Следующие сведения предназначены исключительно для медицинских работников. Препарат Газива® должен вводиться квалифицированным медицинским специалистом только внутривенно капельно. Вводить препарат внутривенно струйно или болюсно нельзя.
Инструкция по приготовлению раствора для инфузий
Подготовка препарата к введению должна проводиться в асептических условиях, так как препарат Газива® не содержит антимикробных консервантов.
Следует использовать стерильную иглу и шприц для приготовления раствора для инфузий препарата Газива®.
Для введения препарата Газива® следует использовать только 0.9% раствор натрия хлорида.
Не следует использовать другие растворители, в частности раствор декстрозы (5%).
Для введения первой дозы (1000 мг) препарата Газива® в первом цикле терапии хронического лимфолейкоза (ХЛЛ) рекомендуется использовать 2 инфузионных пакета из ПВХ или полиолефина (не-ПВХ) разного размера, что позволит различать дозу 100 мг, предназначенную для введения в цикле 1 в день 1, и дозу 900 мг для введения в цикле 1 в день 1 или день 2 (см. Таблицу 1).
Из флакона отобрать 40 мл концентрата препарата Газива ®.
Ввести 4 мл концентрата в инфузионный пакет объемом 100 мл, а оставшиеся 36 мл концентрата - в инфузионный пакет объемом 250 мл, содержащие стерильный апирогенный 0,9% раствор натрия хлорида. Промаркировать каждый инфузионный пакет.
Таблица 1.
| Доза препарата Газива®, предназначенная для введения | Необходимое количество концентрата препарата Газива® | Объем инфузионного пакета |
| 100 мг | 4 мл | 100 мл |
| 900 мг | 36 мл | 250 мл |
| 1000 мг | 40 мл | 250 мл |
Введение препарата Газива® в день 8 и день 15 цикла 1 и в день 1 циклов 2-6 терапии ХЛЛ и во все циклы терапии фолликулярной лимфомы (ФЛ)
Из флакона отобрать 40 мл концентрата препарата Газива® и ввести в инфузионный пакет из ПВХ или полиолефина (не-ПВХ), содержащий стерильный апирогенный 0.9% раствор натрия хлорида.
Пакет следует осторожно перевернуть для перемешивания раствора, избегая избыточного образования пены.
Следует визуально проверить приготовленный раствор для инфузии на предмет механических включений и изменения окраски.
Премедикация и профилактика синдрома лизиса опухоли (СЛО)
Пациентам с высокой опухолевой нагрузкой и/или высоким содержанием циркулирующих лимфоцитов (>25x109/л) и/или нарушением функции почек (клиренс креатинина (КК) <70 мл/мин) требуется профилактика СЛО, поскольку они находятся в группе риска развития СЛО. Профилактика включает адекватную гидратацию и назначение гипоурикемических препаратов (например, аллопуринола или других альтернативных препаратов, таких как препараты урат-оксидазного фермента, например, расбуриказа) перед инфузией препарата Газива® в соответствии со стандартной практикой. В случае, если состояние пациента по-прежнему соответствует критериям СЛО, перед каждой последующей инфузией также необходимо проводить профилактику СЛО.
Премедикация и профилактика инфузионных реакций (ИР)
Информация о проведении премедикации для снижения риска развития ИР приведена в Таблице 2. Премедикация глюкокортикостероидами рекомендована для пациентов с ФЛ и обязательна для пациентов с ХЛЛ при первой инфузии. Премедикацию при последующих инфузиях и другие виды премедикации следует проводить как описано ниже.
Учитывая то, что одним из проявлений ИР может быть артериальная гипотензия, следует рассмотреть возможность приостановки лечения антигипертензивными средствами в течение 12 часов перед каждой инфузией, на протяжении инфузии и в течение 1 часа после ее окончания.
Таблица 2. Премедикация перед введением препарата Газива®, необходимая для снижения риска развития ИР.
| День цикла приема препарата | Пациенты, требующие премедикации | Лекарственное средство | Применение |
| Цикл 1 ХЛЛ День 1, 2 ФЛ День 1 | Все пациенты | Глюкокортикостероид, внутривенно (в/в)1,2 | Введение необходимо завершить не менее чем за 1 час до начала инфузии препарата Газива® |
| Анальгетик/ антипиретик, перорально (п/о)3 | Не менее чем за 30 минут до начала инфузии препарата Газива® |
| Антигистаминный препарат4 |
| Все последующие инфузии ХЛЛ и ФЛ | Пациенты без ИР при предшествующей инфузии | Анальгетик/ антипиретик, перорально (п/о)3 | Не менее чем за 30 минут до начала инфузии препарата Газива® | |
| Пациенты с ИР (1 или 2 степени) при предшествующей инфузии | Анальгетик/ антипиретик, перорально (п/о)3 | Не менее чем за 30 минут до начала инфузии препарата Газива® | |
| Антигистаминный препарат4 | |
| Пациенты с ИР 3 степени при предшествующей инфузии ИЛИ пациенты с числом лимфоцитов >25х109/л перед проведением инфузии | Глюкокортикостероид, внутривенно (в/в)1 | Введение необходимо завершить не менее чем за 1 час до начала инфузии препарата Газива® | |
| Анальгетик/ антипиретик, перорально (п/о)3 | Не менее чем за 30 минут до начала инфузии препарата Газива® | |
| Антигистаминный препарат4 | |
1 100 мг преднизона/преднизолона или 20 мг дексаметазона или 80 мг метилпреднизолона. Не следует применять гидрокортизон, так как он не является эффективным для предотвращения ИР.
2 Профилактическое внутривенное введение глюкокортикостероида не требуется в том случае, если препарат Газива® вводится в один день с комплексной химиотерапией, уже содержащей глюкокортикостероид. В таком случае необходимо принять глюкокортикостероид перорально как минимум за 60 минут до введения препарата Газива®
3 например, 1000 мг ацетаминофена/парацетамола.
4 например, 50 мг дифенгидрамина.
Режим дозирования
Хронический лимфолейкоз (в комбинации с хлорамбуцилом1)
Цикл 1
Рекомендуемая доза препарата Газива® составляет 1000 мг в/в в течение дня 1 и 2, далее в день 8 и день 15 1-го 28-дневного цикла, как указано в Таблице 3.
Для введения первой дозы препарата Газива® необходимо подготовить два инфузионных пакета, содержащих 100 мг препарата для первой инфузии и 900 мг для второй инфузии.
В том случае, если при введении 100 мг препарата Газива® не потребуется снизить скорость или прервать введение препарата, то 900 мг препарата Газива® можно вводить в тот же день (без приостановки лечения) при условии, что в течение всей инфузии имеются соответствующие условия, необходимое время для проведения инфузии и медицинское наблюдение. Если введение 100 мг препарата пришлось прервать или изменить скорость, вводить 900 мг в тот же день нельзя (см. Таблицу 3).
Циклы 2-6
Рекомендуемая доза препарата Газива® составляет 1000 мг с введением в день 1 каждого 28-дневного цикла лечения, как указано в Таблице 3.
Таблица 3. Введение препарата Газива® при ХЛЛ.
| День цикла терапии | Доза препарата Газива® | Скорость инфузии (рекомендации по купированию инфузионных реакций, возникающих во время введения, указаны в Таблице 4) |
| Цикл 1 | День 1 | 100 мг | 25 мг/ч в течение 4 часов. Не увеличивать скорость инфузии. |
| День 2 или День 1 (продолжение) | 900 мг | Если во время предыдущей инфузии инфузионных реакций не возникло, скорость инфузии составляет 50 мг/ч. Скорость инфузии можно постепенно увеличивать с шагом 50 мг/ч каждые 30 минут до максимальной скорости 400 мг/ч. Если во время предыдущей инфузии развилась ИР, начальная скорость инфузии должна составлять 25 мг/ч. Скорость инфузии можно постепенно увеличивать с шагом не более 50 мг/ч каждые 30 минут до максимальной скорости 400 мг/ч. |
| День 8 | 1000 мг | Если во время предыдущей инфузии (конечная скорость инфузии ≥100 мг/ч) инфузионных реакций не возникло, начальная скорость инфузии может быть 100 мг/ч и затем постепенно увеличиваться с шагом 100 мг/ч каждые 30 минут до максимальной скорости 400 мг/ч. Если во время предыдущей инфузии развилась ИР, скорость инфузии должна составлять 50 мг/ч. Скорость инфузии можно постепенно увеличивать с шагом 50 мг/ч каждые 30 минут до максимальной скорости 400 мг/ч. |
| День 15 | 1000 мг |
| Циклы 2-6 | День 1 | 1000 мг |
1 Информацию по режиму дозирования хлорамбуцила см. в разделе 5.1.
Пропуск дозы (ХЛЛ)
При пропуске запланированной дозы препарата Газива® необходимо ввести препарат как можно раньше; не следует ждать следующего запланированного введения. Между введениями следует выдерживать рекомендуемый интервал.
ФЛ
Рекомендуемая доза препарата Газива® составляет 1000 мг в/в как указано в Таблице 4.
Ранее нелеченная ФЛ
- 6 28-дневных циклов в комбинации с бендамустином2 или
- 6 21-дневных циклов в комбинации с CHOP (циклофосфамид, доксорубицин, винкристин и преднизолон), затем 2 дополнительных цикла препарата Газива® в монотерапии
или
- 8 21-дневных циклов в комбинации с CVP (циклофосфамид, винкристин, преднизолон). Пациенты с ранее нелеченной ФЛ, ответившие на терапию препаратом Газива® в комбинации с химиотерапией с достижением полного или частичного ответа, должны продолжать поддерживающую терапию препаратом Газива® в виде монотерапии в дозе 1000 мг один раз в 2 месяца не более 2 лет. При прогрессировании заболевания терапию препаратом Газива® следует прекратить.
Рефрактерная/рецидивирующая ФЛ
Пациентам с ФЛ, не ответившим на ритуксимаб-содержащую терапию или имевшим прогрессирование заболевания во время/после такой терапии, следует вводить препарат Газива® в комбинации с бендамустином2 в течение 6 28-дневных циклов.
Пациенты с рефрактерной/рецидивирующей ФЛ, которые достигли полного или частичного ответа, или пациенты со стабильным заболеванием должны продолжать поддерживающую терапию препаратом Газива8 в виде монотерапии в дозе 1000 мг один раз в 2 месяца не более 2 лет. При прогрессировании заболевания терапию препаратом Газива® следует прекратить.
Препарат Газива® следует вводить со стандартной скоростью инфузии в цикле 1 (см. Таблицу 4). Пациентам, у которых не возникает ИР ≥3 степени тяжести во время цикла 1, препарат Газива® может вводиться в виде короткой (приблизительно 90 минут) инфузии, начиная с цикла 2 и далее (см. Таблицу 5).
Таблица 4. Введение препарата Газива® при ФЛ.
| День цикла терапии | Доза препарата Газива® | Скорость инфузии (рекомендации по купированию инфузионных реакций, возникающих во время введения, указаны в Таблице 5) |
| Цикл 1 | День 1 | 1000 мг | 50 мг/ч. Скорость инфузии может быть постепенно увеличена с шагом 50 мг/ч каждые 30 минут до максимальной скорости 400 мг/ч. |
| День 8 | 1000 мг | Если во время предыдущей инфузии (конечная скорость инфузии ≥100 мг/ч) инфузионных реакций не возникло или развилась ИР 1-ой степени тяжести, начальная скорость инфузии может быть 100 мг/ч и затем постепенно увеличиваться с шагом 100 мг/ч каждые 30 минут до максимальной скорости 400 мг/ч. Если во время предыдущей инфузии развилась ИР ≥2 степени тяжести, скорость инфузии должна составлять 50 мг/ч. Скорость инфузии может быть постепенно увеличена с шагом 50 мг/ч каждые 30 минут до максимальной скорости 400 мг/ч. |
| День 15 | 1000 мг |
| Циклы 2-6 или 2-8 | День 1 | 1000 мг |
| Поддерживающая терапия | 1 раз в 2 мес, не более 2 лет или до прогрессирования заболевания | 1000 мг |
2 Информацию по режиму дозирования бендамустина см. в разделе 5.1.
Режим дозирования циклофосфамида, винкристина, доксорубицина и преднизолона при ранее нелеченной ФЛ
Необходимо следовать рекомендациям по дозированию циклофосфамида, винкристина, доксорубицина и преднизолона (стандартные схемы CHOP и CVP), представленным в одобренных инструкциях по медицинскому применению данных препаратов и в специальной литературе.
Таблица 5. Введение препарата Газива® короткими инфузиями при ФЛ.
| День цикла терапии | Доза препарата Газива® | Скорость инфузии (рекомендации по купированию инфузионных реакций, возникающих во время введения, указаны в Таблице 5) |
| Циклы 2-6 или 2-8 | День 1 | 1000 мг | Если во время цикла 1 не возникло ИР ≥3 степени тяжести: 100 мг/час в течение 30 минут, затем 900 мг/час в течение приблизительно 60 минут. Если во время предыдущей короткой инфузии развилась ИР 1-2 степени тяжести с продолжающимися симптомами или ИР 3 степени тяжести, то необходимо вводить препарат Газива® со стандартной скоростью (см. Таблицу 3). | |
| Поддерживающая терапия | 1 раз в 2 мес., не более 2 лет или до прогрессирования заболевания | 1000 мг | |
Пропуск дозы (ФЛ)
При пропуске запланированной дозы препарата Газива® необходимо ввести препарат как можно раньше; не следует ждать следующего запланированного введения или исключать пропущенную дозу.
Если проявления токсичности развиваются перед днем 8 или днем 15 цикла 1, и возникает необходимость отложить введение, необходимо дождаться разрешения симптомов и после этого ввести соответствующую дозу. В таких случаях все последующие визиты и начало цикла 2 должны быть перенесены с учетом возникшей задержки.
Во время поддерживающей терапии для введения последующих доз следует придерживаться изначального графика введения препарата.
Коррекция дозы (все показания)
Изменение дозы препарата Газива® не рекомендуется.
Рекомендации по изменению режима дозирования при возникновении симптоматических нежелательных явлений (включая ИР) представлены в Таблице бив разделе 4.4.
Таблица 6. Рекомендации по коррекции скорости инфузии при развитии ИР.
| 4 степень (жизнеугрожающие ИР) | Остановить инфузию и полностью прекратить терапию. |
| 3 степень (тяжелые ИР) | - Временно прекратить инфузию и провести симптоматическую терапию. - После разрешения симптомов возобновить инфузию со скоростью в два раза ниже, чем скорость, при которой развились инфузионные реакции. - В дальнейшем при отсутствии каких-либо симптомов ИР скорость инфузии можно повышать с шагом и интервалом, рекомендованными в Таблицах 2, 3 и 4. - В первом цикле терапии для пациентов с ХЛЛ, получающих первую дозу препарата Газива® разделенную на два дня, в день 1 скорость инфузии может быть повышена через час после разрешения симптомов ИР, но не более чем до 25 мг/час.
- При повторном развитии ИР 3 степени тяжести инфузию следует остановить и полностью прекратить терапию. |
| 1-2 степень (ИР легкой и средней степени тяжести) | - Снизить скорость инфузии и провести симптоматическую терапию. - После разрешения симптомов продолжить инфузию. - Если у пациента отсутствуют симптомы ИР, скорость инфузии можно повышать с шагом и интервалом, рекомендованными в Таблицах 2 и 3. - В первом цикле терапии для пациентов с ХЛЛ, получающих первую дозу препарата Газива® разделенную на два дня, в день 1 скорость инфузии может быть повышена через час после разрешения симптомов ИР, но не более чем до 25 мг/час.
| |
С точки зрения микробиологической чистоты приготовленный раствор для инфузии следует использовать немедленно. В исключительных случаях приготовленный раствор может храниться не более 24 часов при температуре 2-8 °С, если приготовление раствора для инфузий происходило в контролируемых и валидированных асептических условиях. При этом за условия хранения (правила хранения и продолжительность) отвечает специалист, готовивший раствор.
Приготовленный раствор препарата Газива® физически и химически стабилен в течение 24 часов при температуре 2-8 °С, затем в течение 24 часов при комнатной температуре (≤30 °С) и затем в течение не более 24 часов, во время которых должна быть завершена инфузия. Следует утилизировать любое неиспользованное количество.