Фоллитропин альфа+Лутропин альфа

Механизм действия

Препарат содержит два рекомбинантных гонадотропина — фоллитропин альфа (р-ФСГч) и лутропин альфа (р-ЛГч), — которые действуют синергично в процессе развития фолликула и созревания ооцита.

Роль фоллитропина альфа (ФСГ)

Основная роль ФСГ состоит в инициировании фолликулогенеза посредством воздействия на клетки гранулёзы развивающегося фолликула. В процессе развития фолликула ФСГ вместе с эстрадиолом индуцирует рецепторы ЛГ на мембране клеток гранулёзы. При отсутствии ЛГ ФСГ может индуцировать рост фолликула, но при этом синтез эстрадиола снижен. Без достаточного количества эстрадиола нарушаются условия для наступления беременности, секреция цервикальной слизи, рост эндометрия и созревание полноценного жёлтого тела в ответ на введение ХГч.

Роль лутропина альфа (ЛГ)

ЛГ играет важную роль в усилении выработки эстрадиола зрелым фолликулом, индуцирует созревание фолликула и овуляцию на пике своей активности. ЛГ поддерживает функционирование жёлтого тела и тем самым обеспечивает наступление и развитие беременности на ранних сроках. Воздействие ЛГ на клетки теки обеспечивает выработку андрогенов для клеток гранулёзы, где происходит трансформация андрогенов в эстрогены через систему ароматаз.

Клинические данные

В клинических исследованиях эффективность комбинации фоллитропина альфа и лутропина альфа была показана при гипогонадотропном гипогонадизме у женщин. При стимуляции развития фолликулов у женщин с ановуляцией с дефицитом ЛГ и ФСГ основным эффектом лутропина альфа является увеличение секреции эстрадиола фолликулами, рост которых, в свою очередь, стимулируется ФСГ. Показано, что у женщин с гипогонадотропным гипогонадизмом и концентрацией ЛГ в сыворотке крови ниже 1,2 МЕ/л ежедневное применение комбинации лутропина альфа в дозе 75 МЕ и фоллитропина альфа в дозе 150 МЕ приводит к адекватному развитию фолликулов и увеличению синтеза эстрадиола, в то время как комбинация лутропина альфа 25 МЕ и фоллитропина альфа 150 МЕ не обеспечивает такого эффекта. Таким образом, при назначении менее одного флакона препарата в сутки активность ЛГ может оказаться недостаточной для полноценного развития фолликулов. В клинических исследованиях применение комбинации лутропина альфа и фоллитропина альфа приводило к увеличению чувствительности яичников к гонадотропинам. Хотя эффективность монотерапии р-ФСГч при использовании вспомогательных репродуктивных технологий (ВРТ) доказана, опубликованные результаты клинических исследований свидетельствуют о преимуществах дополнительного назначения р-ЛГч у пациенток с недостаточной (субоптимальной) эффективностью монотерапии р-ФСГч. Добавление р-ЛГч предназначено для повышения чувствительности яичников к р-ФСГч, для стимуляции секреции эстрадиола преовуляторным фолликулом, вызывающей рост эндометрия, а также для обеспечения более поздней лютеинизации фолликулов, приводящей к нормализации уровня прогестерона в лютеиновой фазе.

Фоллитропин альфа и лутропин альфа, вводимые в комбинации, сохраняют те же фармакокинетические характеристики, что и по отдельности. При одновременном введении фармакокинетического взаимодействия между компонентами не наблюдалось.

Фоллитропин альфа

Всасывание. При подкожном введении абсолютная биодоступность составляет около 70 %. После повторных инъекций наблюдается трёхкратная кумуляция препарата в крови по сравнению с однократной инъекцией. Стационарная равновесная концентрация в крови достигается в течение 3–4 дней. Было показано также, что у женщин с подавленной секрецией эндогенных гонадотропинов фоллитропин альфа эффективно стимулирует развитие фолликулов и стероидогенез, несмотря на недоступно малый для количественного измерения уровень ЛГ.

Распределение. После внутривенного введения фоллитропин альфа распределяется во внеклеточных жидкостях, начальный период полувыведения составляет около 2 часов. Равновесный объём распределения составляет 10 л.

Биотрансформация. р-ФСГ метаболизируется как и эндогенный ФСГ. Специальных исследований по метаболизму рекомбинантного ФСГ не проводили.

Элиминация. Конечный период полувыведения фоллитропина альфа — около 24 часов. Общий клиренс — 0,6 л/ч. Одна восьмая введённой дозы фоллитропина альфа выводится почками.

Лутропин альфа

Всасывание. После подкожного введения лутропин альфа быстро распределяется в органах и тканях, абсолютная биодоступность составляет около 60 %. Лутропин альфа демонстрирует линейный фармакокинетический профиль, что подтверждается прямой пропорциональной зависимостью AUC от вводимой дозы.

Распределение. После внутривенного введения лутропин альфа быстро распределяется с начальным периодом полувыведения около 1 часа. В равновесном состоянии объём распределения составляет от 10 до 14 л.

Биотрансформация. В источнике данные о метаболизме лутропина альфа отдельно не указаны; предполагается метаболизм по пути эндогенного ЛГ.

Элиминация. Общий клиренс составляет около 2 л/ч. Менее 5 % дозы выводится почками. Конечный период полувыведения — около 10–12 часов после внутривенного введения. После подкожного введения конечный период полувыведения несколько удлиняется. Среднее время нахождения препарата в организме — 6 часов.

Особые группы пациентов. Фармакокинетика лутропина альфа при однократном введении сравнима с таковой при многократном; степень кумуляции минимальна. Специальных исследований у пациенток с нарушением функции почек и печени не проводилось.

• Стимуляция роста и созревания фолликулов у женщин с выраженным дефицитом лютеинизирующего гормона (ЛГ) и фолликулостимулирующего гормона (ФСГ)

• Субоптимальный ответ у пациенток при ранее проведённой контролируемой овариальной стимуляции (КОС), который характеризовался небольшим количеством полученных преовуляторных фолликулов/ооцитов (менее 7), или использованием высоких доз ФСГ (3000 МЕ и более/на 1 цикл), или возрастом пациентки (35 лет и старше) как по отдельности, так и в сочетании, при проведении программы ВРТ: ЭКО, ИКСИ, ГИФТ/ЗИФТ

• Гиперчувствительность к действующим веществам и/или к любому из вспомогательных веществ
• Опухоли гипоталамуса и/или гипофиза
• Объёмные новообразования или кисты яичников, не обусловленные синдромом поликистозных яичников
• Кровотечения из половых путей неясной этиологии
• Рак яичника, рак матки, рак молочной железы
• Беременность и период грудного вскармливания
• Клинически значимые нарушения функции печени и почек
• Первичная овариальная недостаточность
• Аномалии развития женских половых органов, несовместимые с беременностью
• Миома матки, несовместимая с беременностью
• Нелечёные заболевания щитовидной железы или надпочечников

• Порфирия или наличие порфирии в семейном анамнезе (требуется тщательный мониторинг; при ухудшении состояния или появлении первых признаков заболевания — прекращение введения препарата)
• Тромбоэмболические осложнения в анамнезе или повышенный риск их развития (польза от терапии должна быть соотнесена с риском)
• Синдром поликистозных яичников (повышенный риск развития синдрома гиперстимуляции яичников)
• Наличие предрасполагающих факторов к развитию СГЯ (высокий овариальный ответ)
• Заболевания маточных труб в анамнезе (повышенный риск внематочной беременности)

Беременность. Применение препарата противопоказано во время беременности.

Лактация. Применение препарата противопоказано в период грудного вскармливания.

Препарат применяется для стимуляции фертильности у женщин с ановуляцией вследствие дефицита ЛГ и ФСГ, а также в программах ВРТ. Сочетание фоллитропина альфа и лутропина альфа обеспечивает адекватное развитие фолликулов, синтез эстрадиола, рост эндометрия и созревание полноценного жёлтого тела.

Данные о влиянии на фертильность у мужчин отсутствуют; препарат показан исключительно женщинам.

Лиофилизат для приготовления раствора для подкожного введения (взрослые женщины)

Лечение следует начинать и проводить только под контролем врача, имеющего соответствующую специализацию и опыт лечения бесплодия. Первую инъекцию следует проводить под непосредственным наблюдением врача. Самостоятельное введение допустимо только у высокомотивированных и обученных пациенток.

Показание 1: Стимуляция роста и созревания фолликулов у женщин с выраженным дефицитом ЛГ и ФСГ (взрослые)

Рекомендуемая начальная доза — 1 флакон (150 МЕ р-ФСГч + 75 МЕ р-ЛГч) в сутки подкожно. Если у пациентки аменорея и низкая секреция эндогенных эстрогенов, лечение можно начинать в любое время.

Длительность курса подбирается индивидуально в соответствии с ростом/размером фолликула по данным УЗИ-мониторинга и значениями концентрации эстрадиола в плазме крови.

При необходимости увеличения дозы р-ФСГч её рекомендуется повышать через 7–14 дней, предпочтительно на 37,5–75 МЕ фоллитропина альфа. Раствор препарата можно смешивать с фоллитропином альфа и вводить в одной инъекции. Возможно увеличение длительности стимуляции в рамках одного цикла до 5 недель.

По достижении оптимального ответа однократно вводится от 5000 до 10 000 МЕ хорионического гонадотропина человека (ХГч) или 250 мкг рекомбинантного ХГч в интервале 24–48 часов после последней инъекции препарата. Половой контакт рекомендуется в тот же день и на следующий день после введения ХГч; в качестве альтернативы может быть использована внутриматочная инсеминация (ВМИ).

Может потребоваться поддержка лютеиновой фазы, поскольку дефицит лютеотропной активности (ЛГ/ХГч) после овуляции может привести к преждевременной недостаточности жёлтого тела.

При чрезмерном ответе яичников на стимуляцию терапию следует приостановить, а введение ХГч — отложить. Курс терапии можно возобновить в следующем цикле с использованием более низкой дозы р-ФСГч.

Показание 2: Субоптимальный ответ при ранее проведённой КОС в программах ВРТ (взрослые)

Рекомендуемый режим начинается с назначения 300 МЕ р-ФСГч 1 раз в сутки в течение 5–7 дней. Начиная с 6–8 дня КОС р-ФСГч заменяют на 2 флакона препарата (300 МЕ р-ФСГч и 150 МЕ р-ЛГч). Альтернативная схема — 2 флакона (300 МЕ р-ФСГч и 150 МЕ р-ЛГч) в сутки, начиная с первого дня КОС, следующей за десенситизацией гипофиза.

Лечение продолжается до адекватного уровня развития фолликула, определяемого по концентрации эстрогенов в сыворотке крови и данным УЗИ. При увеличении дозы р-ФСГч суточная доза р-ФСГч не должна превышать 450 МЕ.

При достижении адекватного уровня развития фолликула следует ввести ХГч для индукции окончательного созревания фолликулов и подготовки к пункции для извлечения ооцита.

Следует воздержаться от введения ХГч в случае значительного увеличения яичников в последний день лечения с целью уменьшения вероятности развития СГЯ. При получении чрезмерного ответа лечение следует приостановить, введение ХГч — отменить. Лечение может быть возобновлено в следующем цикле с применения более низкой дозы препарата.

Особые группы пациентов

Дети: препарат не имеет показаний в данной возрастной группе.

Пациентки пожилого возраста: препарат не имеет показаний в данной возрастной группе.

Пациентки с нарушением функции печени и почек: рекомендации по применению отсутствуют в связи с недостаточностью данных по эффективности и безопасности.

Способ применения. Лиофилизат растворяют прилагаемым растворителем (вода для инъекций, 1 мл) непосредственно перед введением. Полученный раствор вводят подкожно однократно. Остаток неиспользованного раствора, использованные шприцы и пустые флаконы утилизируют непосредственно после инъекции. Рекомендуемые места инъекций — живот или передняя поверхность бедра; иглу вводят под углом 45–90° после захвата кожи в складку.

Нежелательная реакция — Частота (Лекарственная форма)

Нарушения со стороны иммунной системы

Системные аллергические реакции различной степени выраженности (покраснение кожи, крапивница, сыпь, отёк лица, затруднение дыхания, генерализованный отёк, анафилаксия, лихорадка, артралгия) — Очень редко [1]

Нарушения со стороны нервной системы

Головная боль — Очень часто [1]

Сонливость — Часто [1]

Нарушения со стороны сосудов

Тромбоэмболия (как правило, связанная с тяжёлой формой СГЯ) — Очень редко [1]

Нарушения со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения

Ухудшение течения или обострение астмы у пациенток с бронхиальной астмой — Очень редко [1]

Желудочно-кишечные нарушения

Боль в животе, тошнота, рвота, диарея, боли в животе спастического характера, метеоризм — Часто [1]

Нарушения со стороны репродуктивной системы и молочных желез

Кисты яичников — Очень часто [1]

СГЯ лёгкой степени тяжести (боли внизу живота, тошнота, рвота, увеличение массы тела, увеличение яичников, в том числе за счёт образования кист) — Часто [1]

СГЯ средней степени тяжести (помимо вышеперечисленного — одышка, олигурия, асцит, плевральный выпот, накопление жидкости в перикардиальной полости) — Часто [1]

Боль в области молочных желёз — Часто [1]

Тазовая боль — Часто [1]

Тяжёлая форма СГЯ (выраженные формы асцита, плевральный выпот, накопление жидкости в перикардиальной полости, олигоурия, острый респираторный дистресс-синдром, тромбоэмболия лёгочной артерии) — Нечасто [1]

Перекрут кисты яичника (как осложнение СГЯ) — Редко [1]

Апоплексия яичника — Редко [1]

Внематочная беременность (у женщин с воспалительными заболеваниями маточных труб в анамнезе) — Редко [1]

Многоплодная беременность — Редко [1]

Общие нарушения и реакции в месте введения

Реакции в месте инъекции различной степени выраженности (боль, покраснение, кровоподтёк, припухлость) — Очень часто [1]

Классификация частот: очень часто ≥1/10; часто ≥1/100 и <1/10; нечасто ≥1/1000 и <1/100; редко ≥1/10 000 и <1/1000; очень редко <1/10 000; частота неизвестна — не может быть установлена по имеющимся данным.

Симптомы. Случаи передозировки препарата неизвестны. При чрезмерном ответе яичников на стимуляцию возможно развитие синдрома гиперстимуляции яичников (СГЯ), а также других нежелательных реакций, описанных в разделах 15 и 19.

Лечение. Специфического антидота не существует. При развитии СГЯ — симптоматическая и поддерживающая терапия в соответствии с тяжестью синдрома. При тяжёлом СГЯ — госпитализация и специфическое лечение. При чрезмерном ответе яичников ХГч не назначают.

О несовместимости препарата с другими лекарственными средствами не сообщалось.

Фоллитропин альфа (в виде отдельного препарата)

Раствор препарата может быть смешан с фоллитропином альфа и введён в одной инъекции. Рекомендация: фармацевтическое взаимодействие отсутствует; одновременное введение допустимо.

Другие лекарственные средства

Не допускается смешивание препарата с каким-либо другим лекарственным средством в одном шприце, за исключением фоллитропина альфа. Рекомендация: все иные препараты вводить отдельно.

Назначение только специалистом. Препарат должен назначаться только врачом, имеющим соответствующую специализацию и опыт лечения бесплодия; необходимо соответствующее оборудование для наблюдения за пациенткой.

Предварительное обследование. Началу терапии должно предшествовать обследование бесплодной пары: исключение гипотиреоза, недостаточности коры надпочечников, гиперпролактинемии, опухолей гипофиза и гипоталамуса; непроходимости маточных труб, аномалий развития половых органов или миомы матки.

Мониторинг терапии. Безопасность и эффективность применения требует регулярного мониторинга развития фолликулов с помощью УЗИ и (по возможности) контроля концентрации эстрадиола в сыворотке крови.

Синдром гиперстимуляции яичников (СГЯ). СГЯ необходимо дифференцировать от неосложнённого увеличения яичников. Клинические симптомы могут нарастать: лёгкая степень — тазовая боль и гипертрофия яичников; средняя — тошнота, рвота, асцит; тяжёлая — боль и чувство распирания в животе, выраженное увеличение яичников, гиповолемия, нарушение электролитного баланса, асцит, гемоперитониум, плевральный выпот, острый РДС, тромбоэмболия. В очень редких случаях тяжёлый СГЯ может осложниться перекрутом яичника, ТЭЛА, ишемическим инсультом или инфарктом миокарда. При ановуляции риск СГЯ увеличивается при концентрации эстрадиола >900 пг/мл (3300 пмоль/мл) и наличии более 3 фолликулов диаметром ≥14 мм. При развитии тяжёлого СГЯ терапия должна быть прекращена, пациентка госпитализирована. СГЯ чаще развивается только при применении ХГч.

Многоплодная беременность. Частота многоплодной беременности при индукции овуляции выше, чем при естественном зачатии. Для минимизации риска — тщательный мониторинг овариального ответа.

Невынашивание беременности. Частота невынашивания беременности после индукции овуляции и программ ВРТ выше, чем в популяции.

Внематочная беременность. У пациенток с заболеваниями маточных труб в анамнезе повышен риск внематочной беременности. Вероятность внематочной беременности после ВРТ составляет 2–5 % (по сравнению с 1–1,5 % в общей популяции).

Новообразования репродуктивных органов. Имеются сообщения о доброкачественных и злокачественных новообразованиях яичника и других репродуктивных органов у женщин после курсов лечения бесплодия; связь с гонадотропинами не установлена.

Врождённые аномалии. Частота врождённых аномалий развития плода после применения программ ВРТ может быть несколько выше, чем при естественной беременности; причинно-следственная связь с ВРТ или с факторами бесплодия не установлена.

Тромбоэмболические осложнения. У пациенток с недавними или текущими тромбоэмболическими заболеваниями или при вероятном риске их возникновения применение гонадотропинов может увеличить этот риск; польза от терапии должна быть соотнесена с возможным риском. Беременность сама по себе несёт повышенный риск тромбоэмболии.

Порфирия. У пациенток с порфирией или её наличием в семейном анамнезе требуется тщательный мониторинг; при ухудшении состояния или появлении первых признаков заболевания — прекратить введение.

Вспомогательные вещества. Препарат содержит 30 мг сахарозы в одной дозе — учитывать у пациенток с сахарным диабетом. Содержание натрия — менее 1 ммоль (23 мг) в 1 дозе.

Информирование пациенток. Пациентки должны быть осведомлены о рисках (СГЯ, многоплодная беременность, внематочная беременность) перед началом терапии. Необходимо информировать врача обо всех аллергических реакциях и принимаемых препаратах.

Исследований влияния препарата на способность к управлению транспортными средствами и другими механизмами не проводилось. В источнике специальных предупреждений не содержится.