Флуконазол (Fluconazole)

Действующее вещество:ФлуконазолФлуконазол
Аналогичные препараты:Раскрыть
  • Веро-Флуконазол
    капсулы внутрь
  • Дисорел-Сановель
    капсулы внутрь
  • Дифлазон®
    капсулы внутрь
  • Дифлазон®
    раствор д/инфузий
  • Дифлазон®
    капсулы внутрь
  • Дифлюзол
    капсулы
  • Дифлюкан®
    порошок внутрь
  • Дифлюкан®
    капсулы внутрь
  • Дифлюкан®
    раствор д/инфузий
  • Дифлюкан®
    капсулы внутрь
  • Дифлюкан®
    капсулы внутрь
  • Майконил
    раствор д/инфузий
  • Медофлюкон®
    капсулы внутрь
  • Медофлюкон
    раствор д/инфузий
  • Микомакс®
    капсулы внутрь
  • Микомакс®
    сироп внутрь
  • Микосист®
    капсулы внутрь
  • Микосист®
    раствор д/инфузий
  • Микофлюкан®
    таблетки внутрь
  • Микофлюкан®
    раствор д/инфузий
  • Нофунг®
    капсулы внутрь
  • Проканазол
    капсулы внутрь
  • Проканазол
    раствор
  • Тифлуксан
    раствор д/инфузий
  • Фангифлю
    капсулы внутрь
  • Флукозан
    раствор д/инфузий
  • Флукозид
    капсулы внутрь
  • Флукомабол®
    раствор д/инфузий
  • Флуконазол
    капсулы внутрь
  • Флуконазол
    капсулы внутрь
  • Флуконазол
    раствор д/инфузий
  • Флуконазол
    капсулы внутрь
  • Флуконазол
    раствор д/инфузий
  • Флуконазол
    капсулы внутрь
  • Флуконазол
    капсулы внутрь
  • Флуконазол
    раствор д/инфузий
  • Флуконазол
    капсулы внутрь
  • Флуконазол
    раствор д/инфузий
  • Флуконазол
    капсулы внутрь
  • Флуконазол
    капсулы внутрь
  • Флуконазол
    капсулы внутрь
  • Флуконазол
    таблетки внутрь
  • Флуконазол
    капсулы внутрь
  • Флуконазол
    капсулы внутрь
  • Флуконазол
    раствор д/инфузий
  • Флуконазол
    раствор
  • Флуконазол
    раствор д/инфузий
  • ФЛУКОНАЗОЛ
    раствор д/инфузий
  • Флуконазол
    раствор д/инфузий
  • ФЛУКОНАЗОЛ
    раствор д/инфузий
  • Флуконазол
    капсулы внутрь
  • Флуконазол
    капсулы внутрь
  • ФЛУКОНАЗОЛ
    раствор д/инфузий
  • Флуконазол
    капсулы внутрь
  • Флуконазол Зентива
    раствор д/инфузий
  • Флуконазол Каби
    раствор д/инфузий
  • Флуконазол Канон
    капсулы внутрь
  • Флуконазол Медисорб
    капсулы внутрь
  • Флуконазол Медисорб
    капсулы внутрь
  • Флуконазол Реневал
    капсулы внутрь
  • Флуконазол Реневал
    капсулы внутрь
  • Флуконазол Сандоз®
    капсулы внутрь
  • Флуконазол Сандоз®
    капсулы внутрь
  • Флуконазол Сандоз®
    капсулы внутрь
  • Флуконазол Сандоз®
    капсулы внутрь
  • Флуконазол ШТАДА
    капсулы внутрь
  • Флуконазол Эльфа
    раствор д/инфузий
  • Флуконазол-OBL
    капсулы внутрь
  • Флуконазол-OBL
    капсулы внутрь
  • Флуконазол-Акрихин
    капсулы внутрь
  • Флуконазол-Акрихин
    капсулы внутрь
  • Флуконазол-Акти
    раствор д/инфузий
  • Флуконазол-ВЕРТЕКС
    капсулы внутрь
  • Флуконазол-НИКА
    раствор д/инфузий
  • Флуконазол-Тева
    капсулы внутрь
  • Флуконазол-Тева
    капсулы внутрь
  • Флуконорм
    капсулы внутрь
  • Флукорус®
    раствор д/инфузий
  • Флукорус®
    раствор д/инфузий
  • Флунол
    капсулы внутрь
  • Флюкорем
    гель наружно
  • Флюкостат®
    капсулы внутрь
  • Флюкостат
    капсулы внутрь
  • Форкан®
    раствор д/инфузий
  • Форкан®
    капсулы внутрь
  • Фунзол
    капсулы
  • Цискан®
    капсулы внутрь
  • Входит в перечень:ЖНВЛП
    Лекарственная форма:  капсулы
    Состав:

    Одна капсула содержит:

    Дозировка 50 мг

    Действующее вещество: флуконазол - 50,00 мг

    Вспомогательные вещества: аэросил (кремния диоксид коллоидный) - 0,30 мг, магния сте­арат - 1,20 мг, тальк - 3,30 мг, повидон К-30 - 3,60 мг, крахмал кукурузный - 12,10 мг, лак­тозы моногидрат - 49,50 мг.

    Состав оболочки капсулы № 2:

    Корпус и крышечка: титана диоксид (Е171) - 2,0000 %, желатин до 100,0000 %.

    Дозировка 150 мг

    Действующее вещество: флуконазол - 150,00 мг

    Вспомогательные вещества: аэросил (кремния диоксид коллоидный) - 0,90 мг, магния сте­арат - 3,60 мг, тальк - 9,90 мг, повидон К-30 - 10,80 мг, крахмал кукурузный - 36,30 мг, лак­тозы моногидрат - 148,50 мг.

    Состав оболочки капсулы № 0:

    Корпус и крышечка: титана диоксид (Е171) - 2,0000 %, желатин до 100,0000 %.

    Описание:

    Капсулы 50 мг:

    Твердые желатиновые капсулы № 2. Корпус и крышечка капсулы белого цвета.

    Содержимое капсул - смесь гранул и порошка белого или белого со слегка желтоватым от­тенком цвета.

    Капсулы 150 мг:

    Твердые желатиновые капсулы № 0. Корпус и крышечка капсулы белого цвета.

    Содержимое капсул - смесь гранул и порошка белого или белого со слегка желтоватым от­тенком цвета.

    Фармакотерапевтическая группа:Противогрибковые препараты для системного применения, производные триазола
    АТХ:  

    J02AC01   Флуконазол

    Фармакодинамика:

    Флуконазол, триазольное противогрибковое средство, является мощным селективным ин­гибитором синтеза стеролов в клетке грибов.

    Его основной механизм действия заключается в ингибировании опосредованной грибко­вым цитохромом Р-450 реакции деметилирования 14-альфа-ланостерола, являющейся клю­чевым этапом биосинтеза эргостерола в грибах. Накопление 14-альфа-метилстеролов кор­релирует с последующей потерей эргостерола, входящего в состав клеточной мембраны грибов; этот процесс возможно лежит в основе противогрибкового действия флуконазола. Показано, что флуконазол более селективен по отношению к ферментам семейства цито­хрома Р-450 грибов, чем по отношению к различным ферментам семейства цитохрома Р-450 млекопитающих.

    Флуконазол обладает высокой специфичностью в отношении грибковых ферментов, зави­симых от цитохрома Р-450. Терапия флуконазолом в дозе 50 мг/сут в течение до 28 дней не влияет на концентрацию тестостерона в плазме крови у мужчин или концентрацию стерои­дов у женщин детородного возраста. Флуконазол в дозе 200-400 мг/сут не оказывает кли­нически значимого влияния на уровни эндогенных стероидов и их реакцию на стимуляцию адренокортикотропного гормона (АКТГ) у здоровых мужчин-добровольцев. Исследования взаимодействия с антипирином показали, что ни однократный, ни многократный прием доз флуконазола по 50 мг не влияет на его метаболизм.

    Микробиология

    Флуконазол продемонстрировал противогрибковую активность in vitro в отношении наиболее распространенных в клинической практике видов грибка Candida (включая С. albicans, С. parapsilosis, С. tropicalis). Для грибов С. glabrata и С. guilliermondii мини­мальная ингибирующая концентрация (МИК) флуконазола является более высокой, в то время как С. krusei имеет природную устойчивость к воздействию флуконазола. Недавно появившиеся виды грибка С. auris сравнительно устойчивы к воздействию флуконазола. Установлена также активность флуконазола in vitro в отношении Cryptococcus neoformans и Cryptococcus gattii, а также против эндемических плесневых грибков Blastomyces dermatitides, Coccidioides immitis, Histoplasma capsulatum и Paracoccidioides brasiliensis.

    При приеме внутрь флуконазол проявляет активность на различных моделях грибковых инфекций у животных. Продемонстрирована активность препарата при оппортунистиче­ских микозах, в том числе вызванных Candida spp. (включая генерализованный кандидоз у животных с подавленным иммунитетом), Cryptococcus neoformans (включая внутричереп­ные инфекции), Microsporum spp. и Trychophyton spp.

    Установлена также активность флуконазола на моделях эндемических микозов у живот­ных, включая инфекции, вызванные Blastomyces dermatitides, Coccidioides immitis (включая внутричерепные инфекции) и Histoplasma capsulatum у животных с нормальным и подав­ленным иммунитетом.

    Механизмы развития резистентности к флуконазолу

    У обычно восприимчивых видов Candida наиболее часто встречающийся механизм устой­чивости включает целевые ферменты азолов, которые участвуют в биосинтезе эргостерола. Механизм резистентности связан со сниженной чувствительностью фермента-мишени к ингибирующему воздействию флуконазола. Точечные мутации в гене ERG11, кодирующем фермент-мишень, приводят к видоизменению мишени и снижению аффинности к азолам. Увеличение экспрессии гена ERG11 приводит к продукции высоких концентраций фермен­та-мишени, что создает потребность в увеличении концентрации флуконазола во внутри­клеточной жидкости для подавления всех молекул фермента в клетке.

    Второй значительный механизм резистентности заключается в активном выведении флу­коназола из внутриклеточного пространства посредством активации двух типов транспор­теров, участвующих в активном выведении (эффлюксе) препаратов из грибковой клетки. К таким транспортерам относится главный посредник, кодируемый генами MDR (множе­ственной лекарственной устойчивости), и суперсемейство АТФ-связывающей кассеты транспортеров, кодируемое генами CDR.

    Гиперэкспрессия гена MDR приводит к резистентности к флуконазолу, в то же время гипе­рэкспрессия генов CDR может приводить к резистентности к различным азолам.

    Резистентность к Candida glabrata обычно опосредована гиперэкспрессией гена CDR, что приводит к резистентности ко многим азолам. Для тех штаммов, у которых минимальная ингибирующая концентрация (МИК) определяется как промежуточная (16-32 мг/л) реко­мендуется применять максимальные дозы флуконазола.

    Пограничные значения чувствительности

    Пограничные значения чувствительности (согласно EUCAST)

    Основываясь на анализе фармакокинетических/фармакодинамических (ФК/ФД) данных, чувствительности in vitro и клиническом ответе, EUCAST-AFST (Европейский комитет по определению чувствительности микроорганизмов к антимикробным препаратам - подко­митет по определению чувствительности к противогрибковым препаратам) определил гра­ницы чувствительности к флуконазолу для видов Candida (документ «EUCAST Fluco­nazole rational document (2013 г.)» - редакция 2; Европейский комитет по определению чув­ствительности микроорганизмов к антимикробным препаратам - подкомитет по определе­нию чувствительности к противогрибковым препаратам, (документ «Таблицы пограничных значений чувствительности для интерпретации значений МИК (2018-02-12)» - редакция 9.0). Пограничные значения были разделены на не относящиеся к видам, которые были определены преимущественно на основании данных ФК/ФД и не зависят от распределения МИК для конкретных видов, и связанные с видами, которые наиболее часто вызывают ин­фекции у людей. Эти пограничные значения представлены в таблице ниже.

    Противогрибковые препараты

    Границы чувствительности, которые зависят от вида возбу­дителя (Ч≤/Р>) в мг/л

    Границы чувствительности, которые не зависят от видаА Ч≤/Р> в мг/л

    Candida albicans

    Candida glabrata

    Candida krusei

    Candida parapsilosis

    Candida tropicalis

    Флуконазол

    2/4

    0,002/32*

    -

    2/4

    2/4

    2/4

    Ч - чувствительный; Р - резистентный

    А - границы чувствительности, которые не зависят от вида возбудителя, были определены пре­имущественно на основании данных ФК/ФД и не зависят от распределения МИК конкретных ви­дов. Они предназначены исключительно для применения для организмов, которые не имеют спе­цифического пограничного значения.

    Прочерк - не рекомендуется проводить испытания на чувствительность, поскольку данный вид плохо поддается терапии упомянутым лекарственным препаратом.

    * Значительное число инфекций вызваны С. glabrata, для которого значения МИК флуконазола со­ставляют 2-32 мг/л при отсутствии механизмов резистентности. Поскольку существует мало лекар­ственных средств, подходящих для лечения инфекций мочевыводящих путей и инфекций слизи­стых оболочек, подлежащих лечению в условиях первичной медицинской помощи, флуконазол может быть подходящим выбором. В случаях, когда флуконазол является единственным доступным противогрибковым средством для лечения инфекций, вызванных С. glabrata, может потребоваться применение более высокой дозы препарата.

    Недостаточно доказательств того, что следующие штаммы являются хорошими мишенями для те­рапии флуконазолом: С. dubliniensis, С. guilliermondii.

    Пограничные значения чувствительности согласно критериям ИКЛС

    Пограничные значения чувствительности (Ч), признанные Институтом Клинических и Ла­бораторных Стандартов (ИКЛС), одинаковы, за исключением вида С. glabrata, для которо­го не установлены пограничные значения Ч, только признано пограничное значение чДз (чувствительный дозозависимый) ≤ 32 мг/л. ИКЛС также определяет пограничное значение чДз, равной 4 мг/л, для видов С. albicans, С. parapsilosis и С. glabrata, и > 8 мг/л как значе­ние резистентности (Р) для этих трех видов (Институт Клинических и Лабораторных Стан­дартов (ИКЛС). Нормативные показатели для определения противогрибковой чувствитель­ности плесневых грибков. 1-й выпуск. ИКЛС дополнение М60 (ISBN 1-56238- 828-2 [Print]; ISBN 1-56238-829-0 [Electronic]). Институт Клинических и Лабораторных Стандартов, 950 Вест Вэлли Роуд, Сюит 2500, Вайне, Пенсильвания 19087 США, 2017).

    Пограничные значения чувствительности согласно критериям FDA (Требования FDA США для USPI)

    Food and Drug Administration (FDA) Соединенных Штатов Америки принимает погранич­ные значения Ч и Р ИКЛС; хотя не использует терминологию чДз и рассматривает эти зна­чения как «промежуточные» (I) (https://www.fda.gov/STIC).

    Фармакокинетика:

    Фармакокинетика флуконазола сходна при внутривенном введении и приеме внутрь. После приема внутрь флуконазол хорошо всасывается, его концентрации в плазме крови (и общая биодоступность) превышают 90% от таковых при внутривенном введении.

    Одновременный прием пищи не влияет на всасывание флуконазола. Концентрация в плазме крови пропорциональна дозе и достигает максимума (Сmах) через 0,5-1,5 ч после приема флуконазола натощак, а период полувыведения составляет около 30 ч. 90 % равновесной концентрации достигаются к 4-5-му дню после начала терапии (при многократном приеме препарата один раз в сутки). Максимальная концентрация флуконазола в слюне при приеме капсулы достигается через 4 часа.

    Введение ударной дозы (в 1-й день), в два раза превышающей обычную суточную дозу, делает возможным достижение 90 % равновесной концентрации ко 2-му дню. Объем распределения приближается к общему содержанию воды в организме. Связывание с белками плазмы крови - низкое (11-12 %).

    Флуконазол хорошо проникает во все жидкости организма. Концентрации флуконазола в слюне и мокроте сходны с его концентрациями в плазме крови. У больных грибковым менингитом концентрации флуконазола в спинномозговой жидкости составляют около 80 % от его концентраций в плазме крови.

    В роговом слое, эпидермисе, дерме и потовой жидкости достигаются высокие концентрации, которые превышают плазменные. Флуконазол накапливается в роговом слое. При приеме в дозе 50 мг один раз в сутки концентрация флуконазола через 12 дней составляет 73 мкг/г, а через 7 дней после прекращения лечения - только 5,8 мкг/г. При применении в дозе 150 мг один раз в неделю концентрация флуконазола в роговом слое на 7-й день составляет 23,4 мкг/г, а через 7 дней после приема второй дозы - 7,1 мкг/г.

    Концентрация флуконазола в ногтях после 4-месячного применения в дозе 150 мг один раз в неделю составляет 4,05 мкг/г в здоровых и 1,8 мкг/г в пораженных ногтях; через 6 месяцев после завершения терапии флуконазол по-прежнему определяется в ногтях.

    Препарат выводится, в основном, почками; примерно 80% введенной дозы обнаруживается в моче в неизмененном виде. Клиренс флуконазола пропорционален клиренсу креатинина. Циркулирующие метаболиты не обнаружены.

    Длительный период полувыведения из плазмы крови позволяет принимать флуконазол однократно при вагинальном кандидозе и один раз в сутки или один раз в неделю - при других показаниях.

    В ходе исследования фармакокинетики с участием 10 женщин, временно или полностью прекративших кормление грудью, оценивали концентрацию флуконазола в плазме крови и грудном молоке в течение 48 часов после однократного приема 150 мг препарата. Флукона­зол был обнаружен в грудном молоке в средней концентрации, составляющей приблизи­тельно 98 % от концентрации флуконазола в плазме крови матери. Средняя пиковая кон­центрация составляла 2,61 мг/л по истечении 5,2 часов после приема препарата.

    Фармакокинетика у детей

    У детей были получены следующие значения фармакокинетических параметров:

    Возраст

    Доза (мг/кг)

    Период полувыведения (час)

    Площадь под кривой "концентрация-время" (AUC) (мкг•ч/мл)

    9 мес - 13 лет

    Однократно - внутрь 2 мг/кг

    25,0

    94,7

    9 мес - 13 лет

    Однократно - внутрь 8 мг/кг

    19,5

    362,5

    Средний возраст 7 лет

    Многократно - внутрь 3 мг/кг

    15,5

    41,6

    Фармакокинетика у пожилых пациентов

    Было установлено, что при однократном применении флуконазола в дозе 50 мг внутрь у пожилых пациентов в возрасте 65 лет и старше, некоторые из которых одновременно принимали диуретики, Сmах достигалась через 1,3 ч после приема и составляла 1,54 мкг/мл, средние значения AUC - 76,4 ± 20,3 мкг•ч/мл, а средний период полувыведения - 46,2 ч. Значения этих фармакокинетических параметров выше, чем у молодых пациентов, что, вероятно, связано с пониженной почечной функцией, характерной для пожилого возраста. Одновременный прием диуретиков не вызывал выраженного изменения AUC и Сmах.

    Клиренс креатинина (74 мл/мин), процент флуконазола, выводимого почками в неизменном виде (0 - 24 ч, 22%) и почечный клиренс флуконазола (0,124 мл/мин/кг) у пожилых пациентов ниже по сравнению с молодыми.

    Показания:

    Флуконазол показан для лечения следующих заболеваний у взрослых:

    • криптококковый менингит;
    • кокцидиоидомикоз;
    • инвазивный кандидоз;
    • слизистый кандидоз, в том числе орофарингеальный кандидоз, кандидоз пищевода, кандидурия и хронический кожно-слизистый кандидоз;
    • хронический атрофический кандидоз ротовой полости (связанный с ношением зуб­ных протезов), когда соблюдения гигиены полости рта или местного лечения недо­статочно;
    • вагинальный кандидоз, острый или рецидивирующий, когда местная терапия не применима;
    • кандидозный баланит, когда местная терапия не применима;
    • дерматомикозы, в том числе дерматофития стоп, дерматофития туловища, паховая дерматофития, разноцветный лишай и кожный кандидоз, когда показано системное лечение;
    • дерматофития ногтей (онихомикоз), когда лечение другими препаратами не прием­лемо.

    Флуконазол показан для профилактики следующих заболеваний у взрослых:

    • рецидивы криптококкового менингита у пациентов с высоким риском рецидива;
    • рецидивы орофарингеального кандидоза и кандидоза пищевода у ВИЧ- инфицированных пациентов с высоким риском рецидива;
    • для снижения частоты рецидивов вагинального кандидоза (4 или более эпизодов в год);
    • для профилактики кандидозных инфекций у пациентов с продолжительной нейтропенией (таких как пациенты с гемобластозами, проходящими химиотерапию, или пациенты, проходящие трансплантацию гемопоэтических стволовых клеток).

    Флуконазол показан для лечения детей.

    Флуконазол применяют для лечения слизистого кандидоза (орофарингеального кандидоза и кандидоза пищевода), инвазивного кандидоза, криптококкового менингита и профилак­тики кандидозных инфекций у пациентов с ослабленной иммунной системой.

    Флуконазол можно применять в качестве поддерживающей терапии для предотвращения рецидива криптококкового менингита у детей с высоким риском рецидива.

    Противопоказания:

    - Повышенная чувствительность к флуконазолу, другим компонентам препарата или азольным веществам со сходной флуконазолу структурой;

    - одновременный прием терфенадина во время многократного применения флуконазола в дозе 400 мг/сут и более (см. раздел "Взаимодействие с другими лекарственными препаратами");

    - одновременное применение с препаратами, увеличивающими интервал QT и метаболизирующимися с помощью изофермента CYP3A4, такими как цизаприд, астемизол, эритромицин, пимозид, хинидин и амиодарон (см. раздел "Взаимодействие с другими лекарственными препаратами");

    - дефицит лактазы, непереносимость галактозы, глюкозо-галактозная мальабсорбция;

    - детский возраст до 3 лет (для данной лекарственной формы).

    С осторожностью:
    • Печеночная недостаточность;
    • почечная недостаточность;
    • появление сыпи на фоне применения флуконазола у пациентов с поверхностной грибковой инфекцией и инвазивными/системными грибковыми инфекциями;
    • одновременное применение терфенадина и флуконазола в дозе менее 400 мг/сут;
    • потенциально проаритмические состояния у пациентов с множественными фактора­ми риска (органические заболевания сердца, нарушения электролитного баланса и способствующая развитию подобных нарушений сопутствующая терапия).
    Беременность и лактация:

    Адекватных и контролируемых исследований применения флуконазола у беременных женщин не проводилось.

    Во время беременности применения флуконазола следует избегать, за исключением случа­ев тяжелых и потенциально угрожающих жизни грибковых инфекций, когда ожидаемая польза лечения для матери превышает возможный риск для плода.

    Необходимо рассмотреть эффективные методы контрацепции у женщин детородного воз­раста в течение всего периода лечения и приблизительно в течение недели (5-6 периодов полувыведения) после принятия последней дозы препарата (см. раздел «Фармакокинети­ка»).

    Сообщалось о случаях самопроизвольного аборта и развития врожденных аномалий у мла­денцев, чьи матери получали флуконазол в дозе 150 мг однократно или повторно в первом триместре беременности.

    Описаны случаи множественных врожденных пороков у новорожденных, матери которых на протяжении большей части или всего первого триместра получали терапию флуконазолом в высокой дозе (400-800 мг/сут). Были отмечены следующие нарушения развития: бра­хицефалия, нарушение развития лицевой части черепа, нарушение формирования свода че­репа, волчья пасть, искривление бедренных костей, истончение и удлинение ребер, артрогрипоз и врожденные пороки сердца.

    Флуконазол обнаруживается в грудном молоке в концентрациях, близких к плазменным (см. раздел «Фармакокинетика»). Период полувыведения препарата из грудного молока приблизительно равен периоду полувыведения из плазмы - 30 часов. Предполагаемая доза флуконазола, поглощаемая младенцем (с учетом того, что среднее количество потребляе­мого молока составляет 150 мл/кг ежедневно), и рассчитанная в соответствии со средней пиковой концентрацией препарата в грудном молоке, составляет 0,39 мг/кг в день, что при­близительно равно 40 % рекомендованной неонатальной дозы (для детей младше 2 недель) или 13 % рекомендованной младенческой дозы при лечении кандидоза слизистых. Кормле­ние грудью можно продолжить после приема однократной дозы флуконазола в 150 мг. Не рекомендуется кормить грудью после многократного приема или приема высокой дозы флуконазола. При принятии решения о назначении препарата на фоне грудного вскармли­вания следует принимать во внимание следующие факторы: пользу грудного вскармлива­ния для здоровья и развития младенца совместно с клиническими показаниями для назна­чения препарата и возможность развития любых потенциальных побочных эффектов у младенца или влияние сопутствующей патологии матери на здоровье младенца.

    Способ применения и дозы:

    Внутрь. Капсулы проглатывают целиком.

    Для капсул 150 мг: перед первым применением пациенты должны проконсультироваться со своим врачом.

    Терапию можно начинать до получения результатов посева и других лабораторных иссле­дований. Однако противогрибковую терапию необходимо изменить соответствующим об­разом, когда результаты этих исследований станут известными.

    При переводе пациента с внутривенного на пероральный прием препарата или наоборот, изменения суточной дозы не требуется.

    Суточная доза препарата зависит от характера и тяжести грибковой инфекции. При инфек­циях, требующих повторного приема препарата, лечение следует продолжать до исчезно­вения клинических или лабораторных признаков активной грибковой инфекции. Больным СПИДом и криптококковым менингитом или рецидивирующим орофарингеальным канди- дозом обычно необходима поддерживающая терапия для профилактики рецидивов инфек­ции.

    Применение у взрослых

    1. При криптококковом менингите и криптококковых инфекциях другой локализации в первый день обычно применяют препарат в дозе 400 мг, а затем продолжают лечение в до­зе 200-400 мг один раз в сутки. Длительность лечения криптококковых инфекций зависит от наличия клинического и микологического эффекта; при криптококковом менингите ле­чение обычно продолжают по крайней мере 6-8 недель. В случаях лечения угрожающих жизни инфекций суточную дозу можно увеличить до 800 мг.

    Для профилактики рецидива криптококкового менингита у пациентов с высоким риском рецидива, после завершения полного курса первичного лечения, терапию препаратом в до­зе 200 мг/сут можно продолжать в течение неопределенного периода времени.

    1. При кокцидиоидомикозе может потребоваться применение препарата в дозе 200-400 мг/сут. Для некоторых инфекций, в особенности с поражением мозговых оболочек, может рассматриваться доза 800 мг в сутки. Длительность терапии определяют индивиду­ально, может длиться до 2 лет; она составляет 11-24 мес при кокцидиоидомикозе, 2-17 мес - при паракокцидиоидомикозе, 1-16 мес - при споротрихозе и 3-17 мес - при гистоплазмозе.
    2. При кандидемии, диссеминированном кандидозе и других инвазивных кандидозных ин­фекциях насыщающая доза составляет 800 мг в первый день, последующая доза 400 мг/сут. Длительность терапии зависит от клинической эффективности.

    Общая рекомендация по длительности лечения кандидемии - 2 недели после первого отри­цательного результата посева крови и исчезновения признаков и симптомов кандидемии.

    Лечение слизистого кандидоза

    • При орофарингеальном кандидозе насыщающая доза составляет 200-400 мг в пер­вый день, последующая доза: 100-200 мг один раз в сутки в течение 7-21 дней. При необходимости, пациентам с выраженным подавлением иммунной функции лечение можно продолжать в течение более длительного времени. При атрофическом канди­дозе полости рта, связанном с ношением зубных протезов, препарат обычно приме­няют в дозе 50 мг один раз в сутки в течение 14 дней в сочетании с местными анти­септическими средствами для обработки протеза.
    • При кандидурии эффективная доза обычно составляет 200-400 мг/сут при длитель­ности лечения 7-21 дней. У пациентов с тяжелым нарушением функции иммунной системы можно использовать более длительные периоды терапии.
    • При хроническом кожно-слизистом кандидозе применяют 50-100 мг в сутки до 28 дней лечения. В зависимости от тяжести лечения инфекции или сопутствующего нарушения иммунной системы и инфекции можно использовать более длительные периоды терапии.
    • При кандидозе пищевода насыщающая доза 200-400 мг в первый день, последующая доза: 100-200 мг в сутки. Курс лечения составляет 14-30 дней (до достижения ре­миссии кандидоза пищевода). При необходимости, пациентам с выраженным по­давлением иммунной функции лечение можно продолжать в течение более длитель­ного времени.
    • Для профилактики рецидивов орофарингеального кандидоза у ВИЧ-инфицированных пациентов с высоким риском рецидивов препарат применяют по 100-200 мг в сутки или 200 мг 3 раза в неделю в течение неопределенного периода времени у пациентов с хронически пониженным иммунитетом.
    • Для предотвращения рецидивов кандидоза пищевода у ВИЧ-инфицированных паци­ентов с высоким риском рецидивов препарат применяют по 100-200 мг в сутки или 200 мг 3 раза в неделю в течение неопределенного периода времени у пациентов с хронически пониженным иммунитетом.
    • При хроническом атрофическом кандидозе полости рта, связанном с ношением зуб­ных протезов, препарат обычно применяют в дозе 50 мг один раз в сутки в течение 14 дней в сочетании с местными антисептическими средствами для обработки про­теза.
    • При остром вагинальном кандидозе, кандидозном баланите препарат применяют од­нократно внутрь в дозе 150 мг. Для снижения частоты рецидивов вагинального кандидоза препарат можно применять в дозе 150 мг через каждые три дня - всего 3 до­зы (в 1-й, 4-й и 7-й день), затем поддерживающая доза 150 мг один раз в неделю. Поддерживающую дозу можно применять вплоть до 6 месяцев.

    Лечение дерматомикозов

    • При инфекциях кожи, включая дерматофитию стоп, дерматофитию туловища, пахо­вую дерматофитию и при кандидозных инфекциях, рекомендуемая доза составляет 150 мг один раз в неделю или 50 мг один раз в день. Длительность терапии обычно составляет 2-4 недели, при микозах стоп может потребоваться более длительная те­рапия до 6 недель.
    • При разноцветном лишае рекомендуемая доза составляет 300-400 мг один раз в не­делю в течение 1-3 недель. Альтернативной схемой лечения является применение препарата по 50 мг один раз в день в течение 2-4 недель.
    1. При онихомикозе рекомендуемая доза составляет 150 мг один раз в неделю. Лечение следует продолжать до замещения инфицированного ногтя (вырастания неинфицированного ногтя). Для повторного роста ногтей на пальцах рук и стоп обычно требуется 3-6 мес и 6-12 мес соответственно. Однако скорость роста может варьировать в широких пределах у разных людей, а также в зависимости от возраста. После успешного лечения длительно со­хранявшихся хронических инфекций иногда наблюдается изменение формы ногтей.
    2. Для профилактики кандидоза у пациентов со злокачественными опухолями рекомендуе­мая доза препарата составляет 200-400 мг один раз в сутки в зависимости от степени риска развития грибковой инфекции. Для пациентов с высоким риском генерализованной инфек­ции, например, с выраженной или длительно сохраняющейся нейтропенией, рекомендуе­мая доза составляет 400 мг один раз в сутки. Препарат применяют за несколько дней до ожидаемого развития нейтропении и, после увеличения числа нейтрофилов более 1000 в мм3, лечение продолжают еще 7 дней.

    Применение у детей

    Как и при сходных инфекциях у взрослых, длительность лечения зависит от клинического и микологического эффекта. Для детей суточная доза препарата не должна превышать та­ковую для взрослых. Препарат применяют ежедневно один раз в сутки.

    При кандидозе слизистых оболочек рекомендуемая доза препарата составляет 3 мг/кг один раз в сутки. В первый день с целью более быстрого достижения равновесной концентрации можно применять ударную дозу 6 мг/кг один раз в сутки.

    Для лечения инвазивного кандидоза и криптококкового менингита рекомендуемая доза со­ставляет 6-12 мг/кг один раз в сутки в зависимости от тяжести заболевания.

    Для подавления рецидива криптококкового менингита у детей больных СПИДом рекомен­дованная доза флуконазола составляет 6 мг/кг один раз в сутки.

    Для профилактики грибковых инфекций у детей с подавленным иммунитетом, у которых риск развития инфекции связан с нейтропенией, развивающейся в результате цитотоксиче­ской химиотерапии или лучевой терапии, препарат применяют по 3-12 мг/кг один раз в сутки в зависимости от выраженности и длительности сохранения индуцированной нейтропении (см. дозу для взрослых; для детей с почечной недостаточностью - см. дозу для пациентов с почечной недостаточностью).

    При невозможности правильного использования у детей лекарственной формы флуконазо­ла в виде капсул следует рассмотреть возможность замены на другие лекарственные формы препарата (порошок для приготовления суспензии для приема внутрь или раствор для внутривенного введения) в эквивалентных дозах.

    Применение у пожилых людей

    При отсутствии признаков почечной недостаточности препарат применяют в обычной дозе. Пациентам с почечной недостаточностью (клиренс креатинина <50 мл/мин) дозу препарата корректируют, как описано ниже.

    Применение у пациентов с почечной недостаточностью

    При однократном приеме изменения дозы не требуется. У пациентов (включая детей) с нарушением функции почек при многократном применении препарата следует первона­чально ввести ударную дозу от 50 мг до 400 мг, после чего суточную дозу (в зависимости от показания) устанавливают согласно следующей таблице:

    Клиренс креатинина (мл/мин)

    Процент рекомендуемой дозы

    > 50

    ≤ 50 (без диализа)

    Гемодиализ

    100 %

    50 %

    100 % после каждого гемодиализа

    Пациенты, находящиеся на гемодиализе, должны получать 100 % рекомендуемой дозы по­сле каждого сеанса диализа. В день, когда диализ не проводится, пациенты должны полу­чать уменьшенную (в зависимости от клиренса креатинина) дозу препарата.

    У детей с нарушением функции почек суточную дозу препарата следует уменьшить (в той же пропорциональной зависимости, что и у взрослых), в соответствии со степенью выра­женности почечной недостаточности.

    Побочные эффекты:

    Критерии оценки частоты: очень частые > 10 %; частые > 1 % и < 10 %; нечастые > 0,1 % и < 1 %; редкие > 0,01 % и < 0,1 %; очень редкие < 0,01 %, частота неизвестна - невозмож­но определить на основе имеющихся данных.

    Переносимость препарата обычно очень хорошая.

    В клинических и постмаркетинговых (*) исследованиях препарата отмечали следующие побочные реакции:

    Со стороны нервной системы: частые - головная боль; нечастые - головокружение*, су­дороги*, изменение вкуса*, парестезия, бессонница, сонливость; редкие - тремор.

    Со стороны пищеварительной системы: частые - боль в животе, диарея, тошнота, рвота*; нечастые - метеоризм, диспепсия*, сухость слизистой оболочки полости рта, запор.

    Со стороны гепатобичиарной системы: частые - повышение сывороточной активности аминотрансфераз (аланинаминотрансферазы (АЛТ) и аспартатаминотрансферазы (ACT)), щелочной фосфатазы; нечастые - холестаз, желтуха*, повышение концентрации билиру­бина; редкие - гепатотоксичность, в некоторых случаях с летальным исходом, нарушение функции печени*, гепатит*, гепатоцеллюлярный некроз*, гепатоцеллюлярное поврежде­ние.

    Со стороны кожных покровов: частые - сыпь; нечастые - кожный зуд, крапивница, по­вышенное потоотделение, лекарственная сыпь (включая стойкую лекарственную сыпь); редкие - эксфолиативные поражения кожи*, включая синдром Стивенса-Джонсона и ток­сический эпидермальный некролиз, острый генерализованный экзантематозный пустулез, отек лица, алопеция*; частота неизвестна - лекарственная сыпь с эозинофилией и си­стемной симптоматикой (DRESS-синдром).

    Со стороны органов кроветворения и лимфатической системы*: редкие - лейкопения, включая нейтропению и агранулоцитоз, тромбоцитопения, анемия.

    Со стороны иммунной системы*: анафилаксия (включая ангионевротический отек).

    Со стороны сердечно-сосудистой системы *: редкие - увеличение интервала QT на ЭКГ, аритмия желудочковая тахисистолическая типа «пируэт» (torsade de pointes) (см. раздел «Особые указания»).

    Со стороны обмена веществ*: редкие - повышение концентрации холестерина и тригли­церидов в плазме крови, гипокалиемия.

    Со стороны опорно-двигательного аппарата: нечастые - миалгия.

    Прочие: нечастые - слабость, астения, повышенная утомляемость, лихорадка, вертиго.

    У некоторых пациентов, особенно с серьезными заболеваниями, такими как СПИД или рак, при лечении препаратом и сходными препаратами наблюдались изменения показателей крови, функции почек и печени (см. раздел «Особые указания»), однако клиническое зна­чение этих изменений и их связь с лечением не установлены.

    Передозировка:

    Имеются сообщения о передозировке флуконазола, и в одном случае у 42-летнего больного, инфицированного вирусом иммунодефицита человека, после приема 8200 мг препарата появились галлюцинации и параноидальное поведение. Больной был госпитализирован; его состояние нормализовалось в течение 48 часов.

    В случае передозировки адекватный эффект может дать симптоматическое лечение (в том числе поддерживающие меры и промывание желудка).

    Флуконазол выводится в основном через почки, поэтому форсированный диурез, вероятно, может ускорить выведение препарата. Сеанс гемодиализа длительностью 3 ч снижает уровень флуконазола в плазме крови примерно на 50%.

    Взаимодействие:

    Однократное или многократное применение флуконазола в дозе 50 мг не влияет на метабо­лизм феназона (Антипирина) при их одновременном приеме.

    Одновременное применение флуконазола со следующими препаратами противопоказа­но:

    Цизаприд: при одновременном применении флуконазола и цизаприда возможны нежела­тельные реакции со стороны сердца, в том числе аритмия желудочковая тахисистолическая типа «пируэт» (torsade de pointes). Применение флуконазола в дозе 200 мг 1 раз в сутки и цизаприда в дозе 20 мг 4 раза в сутки приводит к выраженному увеличению плазменных концентраций цизаприда и увеличению интервала QT на ЭКГ. Одновременное применение цизаприда и флуконазола противопоказано.

    Терфенадин: при одновременном применении азольных противогрибковых средств и терфенадина возможно возникновение серьезных аритмий в результате увеличения интерва­ла QT. При приеме флуконазола в дозе 200 мг/сут увеличения интервала QT не установле­но, однако, применение флуконазола в дозах 400 мг/сут и выше вызывает значительное увеличение концентрации терфенадина в плазме крови. Одновременное применение флу­коназола в дозах 400 мг/сут и более с терфенадином противопоказано (см. раздел «Проти­вопоказания»). Лечение флуконазолом в дозах менее 400 мг/сут в сочетании с терфенадином следует проводить под тщательным контролем.

    Астемизол: одновременное применение флуконазола с астемизолом или другими препара­тами, метаболизм которых осуществляется системой цитохрома Р-450, может сопровож­даться повышением сывороточных концентраций этих средств. Повышенные концентра­ции астемизола в плазме крови могут приводить к удлинению интервала QT и в некоторых случаях к развитию аритмии желудочковой тахисистолической типа «пируэт» (torsade de pointes). Одновременное применение астемизола и флуконазола противопоказано.

    Пимозид: несмотря на то, что не проводилось соответствующих исследований in vitro или in vivo, одновременное применение флуконазола и пимозида может приводить к угнетению метаболизма пимозида. В свою очередь повышение плазменных концентраций пимозида может приводить к удлинению интервала QT и в некоторых случаях развитию аритмии же­лудочковой тахисистолической типа «пируэт» (torsade de pointes). Одновременное приме­нение пимозида и флуконазола противопоказано.

    Хинидин: несмотря на то, что не проводилось соответствующих исследований in vitro или in vivo, одновременное применение флуконазола и хинидина может также приводить к угнетению метаболизма хинидина. Применение хинидина связано с удлинением интервала QT и в некоторых случаях с развитием аритмии желудочковой тахисистолической типа «пируэт» (torsade de pointes). Одновременное применение хинидина и флуконазола проти­вопоказано.

    Эритромицин: одновременное применение флуконазола и эритромицина потенциально приводит к повышенному риску развития кардиотоксичности (удлинение интервала QT, torsade de pointes) и, вследствие этого, внезапной сердечной смерти. Одновременное при­менение флуконазола и эритромицина противопоказано.

    Не рекомендуется использовать следующие лекарственные средства:

    Галофантрин: флуконазол может увеличивать концентрацию галофантрина в плазме крови в связи с ингибированием изофермента CYP3A4. Возможно развитие аритмии желудочко­вой тахисистолической типа «пируэт» (torsade de pointes) при одновременном применении с флуконазолом, как и с другими противогрибковыми препаратами азолового ряда, поэто­му совместное применение их не рекомендуется.

    Следует соблюдать осторожность или избегать одновременного применения с флуко­назолом:

    Амиодарон: Применение амиодарона ассоциировалось с удлинением интервала QT. Следу­ет соблюдать осторожность при одновременном применении флуконазола и амиодарона, в особенности при приеме высокой дозы флуконазола (800 мг).

    Лемборексант: одновременное применение с флуконазолом приводит к увеличению Сmах и AUC лемборексанта примерно в 1,6 и 4,2 раза соответственно, что, как ожидается, приве­дет к увеличению риска побочных реакций, таких как сонливость. Следует избегать одно­временного применения флуконазола и лемборексанта.

    Следует соблюдать осторожность и, возможно, корректировать дозы при одновре­менном применении следующих препаратов и флуконазола:

    Препараты, влияющие на Флуконазол:

    Гидрохлоротиазид: многократное применение гидрохлоротиазида одновременно с флуко­назолом приводит к увеличению концентрации флуконазола в плазме крови на 40 %. Эф­фект такой степени выраженности не требует изменения режима дозирования флуконазола у пациентов, получающих одновременно диуретики, однако врачу следует это учитывать.

    Рифампицин: одновременное применение флуконазола и рифампицина приводит к сниже­нию AUC на 25 % и длительности периода полувыведения флуконазола на 20 %. У пациен­тов, одновременно принимающих рифампицин, необходимо учитывать целесообразность увеличения дозы флуконазола.

    Препараты, на которые влияет флуконазол:

    Флуконазол является умеренным ингибитором изоферментов 2С9 и ЗА4 цитохрома Р-450 (CYP). Флуконазол также является ингибитором изофермента CYP2C19. Кроме того, по­мимо перечисленных далее эффектов, существует риск повышения в плазме крови концен­трации и других лекарственных средств, метаболизируемых изоферментами CYP2C9, CYP2C19 и CYP3A4 при одновременном применении с флуконазолом. В связи с этим, сле­дует соблюдать осторожность при одновременном применении перечисленных препаратов, а при необходимости подобных комбинаций пациенты должны находиться под тщатель­ным медицинским наблюдением. Следует учитывать, что ингибирующий эффект флукона­зола сохраняется в течение 4-5 дней после отмены препарата в связи с длительным перио­дом полувыведения.

    Алфентанил: отмечается уменьшение клиренса и объема распределения, увеличение пери­ода полувыведения алфентанила. Возможно, это связано с ингибированием изофермента CYP3A4 флуконазолом. Может потребоваться коррекция дозы алфентанила.

    Амитриптилин, нортриптилин: увеличение эффекта. Концентрацию 5-нортриптилина и/или S-амитриптилина можно измерить в начале комбинированной терапии с флуконазолом и через неделю после начала. При необходимости следует корректировать дозу амитриптилина/нортриптилина.

    Амфотерицин В: в исследованиях на мышах (в том числе, с иммуносупрессией) были от­мечены следующие результаты: небольшой аддитивный противогрибковый эффект при си­стемной инфекции, вызванной С. albicans, отсутствие взаимодействия при внутричерепной инфекции, вызванной Cryptococcus neoformans и антагонизм при системной инфекции, вы­званной A. fumigatus. Клиническое значение данных результатов не ясно.

    Антикоагулянты: как и другие противогрибковые средства (производные азола), флуконазол, при одновременном применении с варфарином, повышает протромбиновое время (на 12 %), в связи с чем, возможно развитие кровотечений (гематомы, кровотечения из носа и желудочно-кишечного тракта, гематурия, мелена). У пациентов, получающих антикоагу­лянты кумаринового и индандионового ряда и флуконазол, необходимо постоянно контро­лировать протромбиновое время в период терапии и в течение 8 дней после одновременно­го применения. Также следует оценить целесообразность коррекции дозы данных антикоа­гулянтов.

    Азитромицин: при одновременном применении внутрь флуконазола в однократной дозе 800 мг с азитромицином в однократной дозе 1200 мг выраженного фармакокинетического взаимодействия между обоими препаратами не установлено.

    Бензодиазепины (короткого действия): после приема внутрь мидазолама, флуконазол су­щественно увеличивает концентрацию мидазолама и психомоторные эффекты, причем это влияние более выражено после приема флуконазола внутрь, чем при его применении внут­ривенно. При необходимости сопутствующей терапии бензодиазепинами пациентов, при­нимающих флуконазол, следует наблюдать с целью оценки целесообразности соответ­ствующего снижения дозы бензодиазепина.

    При одновременном применении однократной дозы триазолама, флуконазол увеличивает AUC триазолама приблизительно на 50 %, Сmах - на 20-32 % и период полувыведения на 25-50 % благодаря угнетению метаболизма триазолама. Может понадобиться коррекция дозы триазолама.

    Карбамазепин: флуконазол угнетает метаболизм карбамазепина и повышает сывороточную концентрацию карбамазепина на 30 %. Необходимо учитывать риск развития токсичности карбамазепина. Следует оценить необходимость коррекции дозы карбамазепина в зависи­мости от концентрации/эффекта.

    Блокаторы кальциевых каналов: некоторые антагонисты кальциевых каналов (нифедипин, исрадипин, амлодипин, верапамил и фелодипин) метаболизируются изоферментом CYP3A4. Флуконазол увеличивает системную экспозицию антагонистов кальциевых кана­лов. Рекомендован контроль развития побочных эффектов.

    Невирапин: совместный прием флуконазола и невирапина увеличивает приблизительно на 100 % экспозицию невирапина по сравнению с контрольными данными по отдельному применению невирапина. Из-за риска повышенного выделения невирапина при сопутству­ющем применении лекарственных препаратов необходимы некоторые предосторожности и тщательное наблюдение за пациентами.

    Циклоспорин: у пациентов с трансплантированной почкой, применение флуконазола в дозе 200 мг/сут приводит к медленному повышению концентрации циклоспорина. Однако при многократном приеме флуконазола в дозе 100 мг/сут изменения концентрации циклоспо­рина у реципиентов костного мозга не наблюдалось. При одновременном применении флу­коназола и циклоспорина рекомендуется контролировать концентрацию циклоспорина в крови.

    Циклофосфамид: при одновременном применении циклофосфамида и флуконазола отмеча­ется увеличение сывороточных концентраций билирубина и креатинина. Данная комбина­ция допустима с учетом риска увеличения концентраций билирубина и креатинина. Фентанил: имеется сообщение об одном летальном исходе, возможно связанном с одно­временным приемом фентанила и флуконазола. Предполагается, что нарушения связаны с интоксикацией фентанилом. Было показано, что флуконазол значительно удлиняет время выведения фентанила. Следует учитывать, что повышение концентрации фентанила может привести к угнетению дыхательной функции.

    Ингибиторы ГМГ-КоА-редуктазы: при одновременном применении флуконазола с ингиби­торами ГМГ-КоА-редуктазы, метаболизируемыми изоферментом CYP3A4 (такими как, аторвастатин и симвастатин) или изоферментом CYP2D6 (такими как, флувастатин), риск развития миопатии и рабдомиолиза увеличивается. В случае необходимости одновремен­ной терапии указанными препаратами, следует наблюдать пациентов с целью выявления симптомов миопатии и рабдомиолиза. Необходимо контролировать концентрацию креатининкиназы. В случае значительного увеличения концентрации креатининкиназы или если диагностируется или имеется подозрение на развитие миопатии или рабдомиолиза, тера­пию ингибиторами ГМГ-КоА-редуктазы следует прекратить.

    Ибрутиниб: умеренные ингибиторы изофермента CYP3A4, такие как флуконазол, увеличи­вают концентрацию ибрутиниба в плазме и могут повышать риск токсичности. Если при­менения препаратов в комбинации не удается избежать, необходимо уменьшить дозу ибру­тиниба, как указано в инструкции по медицинскому применению ибрутиниба, и обеспечить тщательное клиническое наблюдение.

    Лозартан: флуконазол угнетает метаболизм лозартана до его активного метаболита (Е-31 74), который отвечает за большую часть эффектов, связанных с антагонизмом ангио- тензин-П рецепторов. Необходим регулярный контроль артериального давления.

    Метадон: флуконазол может увеличивать плазменную концентрацию метадона. Может по­надобиться коррекция дозы метадона.

    Нестероидные противовоспалительные препараты (НПВП): Сmах и AUC флурбипрофена увеличиваются на 23 % и 81 %, соответственно. Аналогично Сmах и AUC фармакологически активного изомера [S-(+)-ибупрофен] повышались на 15 % и 82 %, соответственно при од­новременном применении флуконазола с рацемическим ибупрофеном (400 мг).

    При одновременном применении флуконазола в дозе 200 мг/сут и целекоксиба в дозе 200 мг Сmах и AUC целекоксиба увеличиваются на 68 % и 134 % соответственно. В данной комбинации возможно снижение дозы целекоксиба вдвое.

    Несмотря на отсутствие целенаправленных исследований флуконазол может увеличивать системную экспозицию других НПВП, метаболизируемых изоферментом CYP2C9 (напри­мер, напроксен, лорноксикам, мелоксикам, диклофенак). Может понадобиться коррекция дозы НПВП.

    При одновременном применении НПВП и флуконазола пациенты должны находиться под тщательным медицинским наблюдением с целью выявления и контроля нежелательных явлений и проявления токсичности, связанных с НПВП.

    Олапариб: умеренные ингибиторы изофермента CYP3A4, такие как флуконазол, повышают концентрацию олапариба в плазме крови. Их одновременное применение не рекомендова­но. Если невозможно избежать одновременного применения, необходимо сократить дозу олапариба до 200 мг два раза в сутки.

    Пероральные контрацептивы: при одновременном применении комбинированного перо­рального контрацептива с флуконазолом в дозе 50 мг существенного влияния на уровень гормонов не установлено, тогда как при ежедневном приеме 200 мг флуконазола AUC этинилэстрадиола и левоноргестрела увеличиваются на 40 % и 24 % соответственно, а при применении 300 мг флуконазола один раз в неделю AUC этинилэстрадиола и норэтин- дрона возрастают на 24 % и 13 % соответственно. Таким образом, многократное примене­ние флуконазола в указанных дозах вряд ли может оказать влияние на эффективность ком­бинированного перорального противозачаточного средства.

    Фенитоин: одновременное применение флуконазола и фенитоина может сопровождаться клинически значимым повышением концентрации фенитоина. В случае необходимости од­новременного применения обоих препаратов следует контролировать концентрацию фенитоина и соответствующим образом скорректировать его дозу с целью обеспечения терапев­тической концентрации в сыворотке крови.

    Ивакафтор: при одновременном применении с ивакафтором, стимулятором муковисцидоз- ного регулятора трансмембранной проводимости (CFTR), наблюдалось увеличение экспо­зиции ивакафтора в 3 раза и экспозиции гидроксиметил-ивакафтора (Ml) в 1,9 раза. Паци­ентам, одновременно принимающим умеренные ингибиторы изофермента CYP3A, такие как флуконазол и эритромицин, рекомендуется снижение дозы ивакафтора до 150 мг один раз в сутки.

    Преднизон: имеется сообщение о развитии острой недостаточности коры надпочечников у пациента после трансплантации печени на фоне отмены флуконазола после трехмесячного курса терапии. Предположительно, прекращение терапии флуконазолом вызвало повыше­ние активности изофермента CYP3A4, что привело к увеличенному метаболизму преднизона.

    Пациенты, получающие комбинированную терапию преднизоном и флуконазолом должны находиться под тщательным медицинским наблюдением при отмене приема флуконазола с целью оценки состояния коры надпочечников.

    Рифабутин: одновременное применение флуконазола и рифабутина может привести к по­вышению сывороточных концентраций последнего до 80 %. При одновременном примене­нии флуконазола и рифабутина описаны случаи увеита. Пациентов, одновременно получа­ющих рифабутин и флуконазол, необходимо тщательно наблюдать.

    Саквинавир: AUC повышается приблизительно на 50 %, Сmах - на 55 %, клиренс саквина- вира уменьшается приблизительно на 50 % в связи с ингибированием печеночного метабо­лизма изофермента CYP3A4 и ингибированием Р-гликопротеина. Может понадобиться коррекция дозы саквинавира.

    Сиролимус: повышение концентрации сиролимуса в плазме крови, предположительно в связи с ингибированием метаболизма сиролимуса через угнетение изофермента CYP3A4 и Р-гликопротеина. Данная комбинация может применяться с соответствующей коррекцией дозы сиролимуса в зависимости от эффекта/концентрации.

    Препараты сульфонилмочевины: флуконазол, при одновременном применении, приводит к увеличению периода полувыведения пероральных препаратов сульфонилмочевины (хлорпропамида, глибенкламида, глипизида и толбутамида). Больным сахарным диабетом мож­но назначать совместное применение флуконазола и пероральных препаратов сульфонил­мочевины, но при этом следует учитывать возможность развития гипогликемии, кроме то­го, необходим регулярный контроль глюкозы крови и, при необходимости, коррекция дозы препаратов сульфонилмочевины.

    Такролимус: одновременное применение флуконазола и такролимуса (внутрь) приводит к повышению сывороточных концентраций последнего в 5 раз за счет ингибирования мета­болизма такролимуса, происходящего в кишечнике посредством изофермента CYP3A4. Значительных изменений фармакокинетики препаратов не отмечено при применении такролимуса внутривенно. Описаны случаи нефротоксичности. Пациентов, одновременно принимающих такролимус внутрь и флуконазол, следует тщательно наблюдать. Дозу такролимуса следует корректировать в зависимости от степени повышения его концентра­ции в крови.

    Теофиллин: при одновременном применении с флуконазолом в дозе 200 мг в течение 14 дней средняя скорость плазменного клиренса теофиллина снижается на 18 %. При назначении флуконазола пациентам, принимающим теофиллин в высоких дозах, или паци­ентам с повышенным риском развития токсического действия теофиллина, следует наблю­дать за появлением симптомов передозировки теофиллина и, при необходимости, скоррек­тировать терапию соответствующим образом.

    Тофацитиниб: экспозиция тофацитиниба увеличивается при его совместном применении с препаратами, которые являются одновременно умеренными ингибиторами изоферментов CYP3A4 и CYP2C19 (например, флуконазол). Возможно, может понадобиться коррекция дозы тофацитиниба.

    Толваптан: экспозиция толваптана значительно увеличивается (AUC на 200 %, Сmах на 80 %) при совместном применении толваптана, субстрата CYP3A4, и флуконазола, умерен­ного ингибитора CYP3A4. При этом существует риск значительного увеличения частоты развития нежелательных явлений, в частности, таких как повышенный диурез, дегидрата­ция и острая почечная недостаточность. При одновременном применении данных препара­тов следует уменьшить дозу толваптана и внимательно наблюдать за состоянием пациента. Алкалоид барвинка: несмотря на отсутствие целенаправленных исследований, предполага­ется, что флуконазол может увеличивать концентрацию алкалоидов барвинка (например, винкристина и винбластина) в плазме крови и, таким образом, приводить к нейротоксично­сти, что, возможно, может быть связано с угнетением изофермента CYP3A4.

    Витамин А: имеется сообщение об одном случае развития нежелательных реакций со сто­роны центральной нервной системы (ЦНС) в виде псевдоопухоли мозга при одновремен­ном применении полностью трансретиноевой кислоты и флуконазола, которые исчезли по­сле отмены флуконазола. Применение данной комбинации возможно, но следует помнить о возможности возникновения нежелательных реакций со стороны ЦНС.

    Зидовудин: при одновременном применении с флуконазолом отмечается повышение Сmах и AUC зидовудина на 84 % и 74 %, соответственно. Данный эффект, вероятно, обусловлен снижением метаболизма последнего до его главного метаболита. До и после терапии с применением флуконазола в дозе 200 мг/сут в течение 15 дней больным СПИДом и ARC (комплекс, связанный со СПИДом) установлено значительное увеличение AUC зидовудина (20 %).

    За пациентами, получающими такую комбинацию, следует наблюдать с целью выявления побочных эффектов зидовудина.

    Вориконазол (ингибитор изоферментов CYP2C9. CYP2C19 и CYP3A4): одновременное применение вориконазола (по 400 мг 2 раза в сутки в первый день, затем по 200 мг два раза в сутки в течение 2,5 дней) и флуконазола (400 мг в первый день, затем по 200 мг в сутки в течение 4 дней) у 8 здоровых испытуемых мужского пола привело к увеличению Стах и AUC вориконазола на 57 % и 79 %, соответственно. Было показано, что данный эффект со­храняется при уменьшении дозы и/или уменьшении кратности приема любого из препара­тов. Одновременное применение вориконазола и флуконазола не рекомендуется. Исследования взаимодействия пероральных форм флуконазола при его одновременном приеме с пищей, циметидином, антацидами, а также после тотального облучения тела для подготовки к пересадке костного мозга показали, что эти факторы не оказывают клиниче­ски значимого влияния на всасывание флуконазола.

    Перечисленные взаимодействия установлены при многократном применении флуконазола; взаимодействия с лекарственными средствами в результате однократного приема флукона­зола не известны.

    Врачам следует учитывать, что взаимодействие с другими лекарственными средствами специально не изучалось, но оно возможно.

    Особые указания:

    Сообщалось о случаях суперинфекции, вызванной отличными от Candida albicans штам­мами Candida, которые часто обладают природной резистентностью к флуконазолу (например, Candida krusei). В подобных случаях может потребоваться альтернативная про­тивогрибковая терапия.

    Во время беременности применения флуконазола следует избегать, за исключением случа­ев тяжелых и потенциально угрожающих жизни грибковых инфекций, когда ожидаемая польза лечения для матери превышает возможный риск для плода.

    Необходимо рассмотреть эффективные методы контрацепции у женщин детородного воз­раста в течение всего периода лечения и приблизительно в течение недели (5-6 периодов полувыведения) после принятия последней дозы препарата (см. раздел «Применение при беременности и в период грудного вскармливания»).

    В редких случаях применение флуконазола сопровождалось токсическими изменениями печени, в том числе с летальным исходом, главным образом, у пациентов с серьезными со­путствующими заболеваниями. В случае гепатотоксических эффектов, связанных с приме­нением флуконазола, не отмечено их явной зависимости от общей суточной дозы препара­та, длительности терапии, пола и возраста пациента. Гепатотоксическое действие препара­та обычно было обратимым; признаки его исчезали после прекращения терапии. Пациен­тов, у которых во время лечения препаратом нарушаются показатели функции печени, необходимо наблюдать с целью выявления признаков более серьезного поражения печени. При появлении клинических признаков или симптомов поражения печени, которые могут быть связаны с применением флуконазола, препарат следует отменить.

    Как и при применении других азолов, флуконазол в редких случаях может вызывать ана­филактические реакции.

    Во время лечения флуконазолом у пациентов в редких случаях развивались эксфолиатив- ные поражения кожи, такие как синдром Стивенса-Джонсона и токсический эпидермаль­ный некролиз. Больные СПИДом более склонны к развитию тяжелых кожных реакций при применении многих препаратов. При появлении у пациента во время лечения поверхност­ной грибковой инфекции сыпи, которую можно связать с применением флуконазола, пре­парат следует отменить. При появлении сыпи у пациентов с инвазивными или системными грибковыми инфекциями их следует тщательно наблюдать и отменить препарат при появ­лении буллезных поражений или многоформной экссудативной эритемы. Одновременное применение флуконазола в дозах менее 400 мг/сут и терфенадина следует проводить под тщательным контролем (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средства­ми»).

    Как и другие азолы, флуконазол может вызывать увеличение интервала QT на ЭКГ. Флу­коназол вызывает увеличение интервала QT посредством ингибирования тока калиевых каналов внутреннего выпрямления. Увеличение интервала QT, вызванное другими лекар­ственными препаратами (такими как амиодарон), может быть усилено ингибиторами изо­фермента ЗА4 цитохрома P-450 (CYP) (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарствен­ными средствами»). При применении флуконазола увеличение интервала QT и мерцание или трепетание желудочков отмечали очень редко у пациентов с тяжелыми заболеваниями с множественными факторами риска, такими как органические заболевания сердца, нару­шения электролитного баланса и способствующая развитию подобных нарушений сопут­ствующая терапия. Повышенный риск развития угрожающей жизни желудочковой арит­мии и полиморфной желудочковой тахикардии может возникнуть у пациентов с гипокалиемией и прогрессирующей сердечной недостаточностью. Поэтому таким пациентам с по­тенциально проаритмическими состояниями применять флуконазол следует с осторожно­стью.

    Пациентам с заболеваниями печени, сердца и почек перед применением препарата реко­мендуется проконсультироваться с врачом. При применении флуконазола 150 мг по поводу вагинального кандидоза пациенты должны быть предупреждены, что улучшение симпто­мов обычно наблюдается через 24 ч, но для их полного исчезновения иногда требуется не­сколько дней. При сохранении симптомов в течение нескольких дней, следует обратиться к врачу.

    Доказательства эффективности флуконазола при лечении других видов эндемичных мико­зов, таких как паракокцидиоидомикоз, споротрихоз и гистоплазмоз ограничены, что не позволяет определить конкретные рекомендации по дозированию. Флуконазол является умеренным ингибитором изофермента CYP2C9 и умеренным ингибитором изофермента CYP3A4. Флуконазол также является ингибитором изофермента CYP2C19. При одновре­менной терапии лекарственными препаратами с узким терапевтическим профилем, метабо- лизирующимися изоферментами CYP2C9, CYP2C19 и CYP3A4, рекомендуется соблюдать осторожность (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами»). Сообщалось о развитии недостаточности коры надпочечников у пациентов, получающих терапию другими азолами (например, кетоконазолом). У пациентов, получающих флукона­зол, наблюдались обратимые случаи недостаточности коры надпочечников.

    Влияние на способность управлять трансп. ср. и мех.:

    При применении препарата необходимо учитывать возможность развития головокружения и судорог.

    Форма выпуска/дозировка:Капсулы, 50 мг и 100 мг.
    Упаковка:

    По 1 (для дозировки 150 мг) или 7 (для дозировки 50 мг) капсул в контурную ячейковую упаковку из пленки поливинилхлоридной и фольги алюминиевой. По 1 контурной ячейковой упаковке помещают в пачку кар тонную вместе с инструкцией по применению.

    Условия хранения:

    В защищенном от света месте, при температуре не выше 25 °С.

    Хранить в недоступном для детей месте.

    Срок годности:

    3 года.

    Не применять препарат после истечения срока годности.

    Условия отпуска из аптек:По рецепту
    Регистрационный номер:ЛП-000771
    Дата регистрации:2011-09-29
    Дата переоформления:2022-05-19
    Владелец Регистрационного удостоверения:
    Производитель:  
    Представительство:  
    Дата обновления информации:  2023-06-15
    Иллюстрированные инструкции
      Инструкции
      Вверх