Эволокумаб: инновационные возможности снижения холестерина липопротеидов низкой плотности, липопротеида (а) и управления сердечно-сосудистым риском

Г. А. Коновалов1, С. С. Бажан2

1Центр диагностики и инновационных медицинских технологий МЕДСИ, Москва

2ФГБНУ "Научно-исследовательский институт терапии и профилактической медицины", Новосибирск

Действующие вещества:
Эволокумаб
Торговые названия:
МКБ-10:

IV.E70-E90.E78     Нарушения обмена липопротеидов и другие липидемии

IV.E70-E90.E78.0     Чистая гиперхолестеринемия

IV.E70-E90.E78.2     Смешанная гиперлипидемия

IV.E70-E90.E78.5     Гиперлипидемия неуточненная

Несмотря на доказанную эффективность статинов, на фоне терапии ими часто невозможно достичь целевых зна­чений концентрации холестерина липопротеидов низкой плотности (ХС ЛПНП), особенно у пациентов групп очень высокого и высокого риска. Как правило, с данной проблемой сталкиваются пациенты с непереносимостью статинов или пациенты с семейной гиперхолестеринемией. Таким образом, сохраняется потребность в дополнительных эффективных средствах, обеспечивающих снижение концентрации ХС ЛПНП. Эволокумаб - первый зарегистриро­ванный в мире и в Российской Федерации (под торговым названием Репата) представитель нового класса ингибито­ров PCSK9. Данный препарат представляет собой моноклональное антитело, ингибирующее пропротеинконвертазу субтилизин/кексин 9-го типа (PCSK9), которая связывается с рецепторами ЛПНП печени и нарушает их нормальную рециркуляцию за счет их разрушения. В исследованиях III фазы было показано, что эволокумаб, вводимый подкож­но, при использовании в монотерапии или при добавлении к статинам, обеспечивает значительное дополнительное снижение уровней холестерина ЛПНП (до -75%), ЛП (а) (до -36%) и триглицеридов (до -30%). Более того, профиль безопасности препарата в ходе исследований был сопоставим с контрольной группой.

Тем не менее клиницистов интересовали данные о влиянии эволокумаба на атеросклеротический процесс в сосудах и, главное, на тяжелые сердечно-сосудистые события. Ответы на эти, а также на ряд других вопросов были получены в увидевших свет в ноябре 2016 г. и в марте 2017 г. результатах исследований GLAGOV и FOURIER соответственно.

В статье резюмированы данные основных клинических исследований эволокумаба, а также приведен опыт его применения в повседневной клинической практике авторов.
гиперхолестеринемия, гипер-ЛП (а), гиполипидемическое средство, пропротеинконвертаза субтилизин / кексин 9-го типа, PCSK9, эволокумаб

Кардиология: новости, мнения, обучение. 2017. № 2. С. 45-56.

Статины являются препаратами первой линии в ле­чении заболеваний, обусловленных атероскле­розом [1]. Это связано с тем, что они показали свою эффективность не только в снижении уровня атерогенных липидов плазмы и регрессе коронарного атеросклероза, но и, что самое важное, в снижении ри­ска развития основных сердечно-сосудистых событий как при первичной, так и при вторичной профилакти­ке [2]. Тем не менее существуют вопросы, которые об­условливают необходимость поиска новых гиполипидемических средств:

сохраняющийся остаточный сердечно-сосудистый риск (ССР) на фоне терапии статинами [3];

недостаточный гиполипидемический эффект статинов.

Как было показано в клинических иссле­дованиях, на фоне приема высоких доз статинов только 70% пациентов достигают целевого уровня холестерина (ХС) липопротеидов низкой плотно­сти (ЛПНП) <1,8 ммоль/л [4]. В реальной клиниче­ской практике доля пациентов, достигших целевого уровня ХС ЛПНП, еще ниже -21% [5].

Наиболее остро эти вопросы стоят при лечении па­циентов с очень высоким ССР, у которых на фоне при­ема статинов не достигаются целевые уровни ХС ЛПНП или продолжается прогрессирование атерослероза. Кро­ме того, поиск новых гиполипидеических средств актуа­лен для пациентов с исходно очень высоким уровнем ХС, например, при семейной гиперхолестеринемии (СГХС), а также для лиц с непереносимостью статинов.

Кроме того, в последние годы были получены новые доказательства того, что концентрация ХС ЛПНП является единственным модифицируемым фактором риска сер­дечно-сосудистой патологии, снижение которого за счет использования лекарственной терапии не ассоциируется с достижением порога, ниже которого отмечается по­вышение риска неблагоприятных исходов - концепция "чем ниже, тем лучше" [6].

Таким образом, новые гиполипидемические средства должны обеспечивать максимальное снижение уровня ХС ЛПНП для максимального уменьшения ССР. В этой связи появление принципиально нового как по своей структуре, так и по механизму действия класса препаратов из груп­пы ингибиторов пропротеинконвертазы субтилизин/кексин 9-го типа (proprotein convertase subtilisin/kexin type 9 - PCSK9) открыло уникальные возможности в лечении пациентов с высоким и очень высоким ССР.

ИНГИБИТОРЫ PCSK9 КАК ПРИМЕР ТРАНСЛЯЦИОННОЙ МЕДИЦИНЫ

В 2003 г. в работе Abifadel и соавт. впервые было по­казано, что наличие мутаций, обусловливающих повыше­ние активности неизвестного ранее белка PCSK9, приводит к развитию СГХС [7]. Позже, в 2005-2006 гг. при анализе эпидемиологических данных были выявлены мутации PCSK9, напротив, приводящие к снижению уровня ХС ЛПНП и риска развития ишемической болезни сердца (ИБС) [8]. Стало понятно, что PCSK9 играет важную роль в метаболизме ХС у человека. В 2007 г. была опубликована кристаллическая структура PCSK9 [9], в 2009 г. получены данные первых доклинических исследований, показыва­ющих возможность снижения уровня ХС ЛПНП у приматов при ингибировании PCSK9 при помощи моноклональных антител [10], а уже в 2010 г. стартовала масштабная про­грамма клинических исследований с первым полностью человеческим моноклональным антителом эволокумабом. В 2015 г. эволокумаб стал первым препаратом из класса ингибиторов PCSK9, который получил одобрение для кли­нического применения. Таким образом, всего за 12 лет был пройден путь от идентификации неизвестной ранее моле­кулы PCSK9 до внедрения в клиническую практику прин­ципиально нового класса гиполипидемических средств -ингибиторов PCSK9, первым представителем которого стал эволокумаб.

МЕХАНИЗМ ДЕЙСТВИЯ ЭВОЛОКУМАБА

В норме циркулирующий в плазме крови ХС ЛПНП за­хватывается гепатоцитами посредством их связывания со специфическим рецептором (Р-ЛПНП). Образовав­шийся комплекс ХС ЛПНП - Р-ЛПНП интернализуется в гепатоцит в составе клатриновых пузырьков, которые затем сливаются с эндосомами, где и происходит дис­социация данного комплекса. После диссоциации сво­бодные Р-ЛПНП повторно возвращаются на поверхность гепатоцита, где они связывают и выводят из кровотока новые частицы ХС ЛПНП. Было показано, что PCSK9 регу­лирует этот циклический процесс, связываясь с Р-ЛПНП на поверхности гепатоцита и маркируя данный рецептор для его последующего разрушения в лизосомах клетки. Число активных Р-ЛПНП и поглощение ХС ЛПНП из крово­тока уменьшается, что ведет к росту концентрации холе­стерина ЛПНП в плазме крови [11]. Ингибирование PCSK9 с помощью полностью человеческого моноклонального антитела эволокумаба не позволяет PCSK9 связываться с Р-ЛПНП и обусловливать его дальнейшее разрушение [10]. Таким образом, эволокумаб увеличивает число ак­тивных Р-ЛПНП на гепатоцитах, что ведет к усилению за­хвата ХС ЛПНП из кровотока и снижению его содержания в плазме крови (рис. 1).

ЭВОЛОКУМАБ: ОТ СНИЖЕНИЯ ХОЛЕСТЕРИНА ЛИПОПРОТЕИДОВ НИЗКОЙ ПЛОТНОСТИ ДО УПРАВЛЕНИЯ СЕРДЕЧНО­СОСУДИСТЫМ РИСКОМ (КРАТКИЙ ОБЗОР КЛИНИЧЕСКИХ ИССЛЕДОВАНИЙ)

Эволокумаб был изучен в обширной программе клини­ческих исследований PROFICIO, которая включала более 35 тыс. пациентов (рис. 2). Стоит отметить, что россий­ские центры принимали активное участие в целом ряде важнейших исследований данной программы.

Условно исследования III фазы программы PROFICIO можно разделить на 3 группы, в которых изучалось влия­ние эволокумаба на:

ХС ЛПНП и другие липидные параметры крови;

атеросклероз коронарных сосудов;

риск сердечно-сосудистых осложнений при вто­ричной профилактике.

Кроме того, в программу PROFICIO вошли исследова­ния по длительному наблюдению с целью оценки без­опасности препарата.

Рассмотрим результаты основных исследований.

Гиполипидемическая эффективность эволокумаба

В исследовании LAPLACE-2 изучалась эффективность эволокумаба (140 мг, подкожно, каждые 2 нед) при его добавлении к терапии аторвастатином, розувастатином или симвастатином, которые применялись в разных по интенсивности режимах дозирования. Было показано, что в комбинации со статинами эволокумаб дополнитель­но снижает ХС ЛПНП до 75% по сравнению с терапией только статинами. При этом до 94% пациентов, получав­ших эволокумаб, достигали уровня ХС ЛПНП <1,8 ммоль/л [12]. В исследовании GAUSS-2 эволокумаб (140 мг, под­кожно, каждые 2 нед) назначали пациентам с непере­носимостью статинов и в качестве активного контроля применяли эзетимиб. Было показано, что назначение эволокумаба приводит к снижению уровня ХС ЛПНП на 56%, тогда как эзетимиба - только на 19% [13]. Эффективность эволокумаба в терапии пациентов с гетерозиготной СГХС изучалась в исследовании RUTHERFORD-2, в котором па­циентам с подобранной гиполипидемической терапией (статины ± эзетимиб) дополнительно назначали эволокумаб (140 мг, подкожно, каждые 2 нед) или плацебо. Было показано, что добавление эволокумаба к проводимой гиполипидемической терапии снижает уровень ХС ЛПНП дополнительно на 60% по сравнению с плацебо. В резуль­тате 67% участников из группы эволокумаба достигли це­левого уровня ХС ЛПНП <1,8 ммоль/л по сравнению лишь с 2% пациентов, получавших плацебо в добавление к ба­зисной гиполипидемической терапии [14].

Кроме влияния на ХС ЛПНП, эволокумаб умеренно повышал уровень ХС липопротеидов высокой плотности (ЛПВП) (до +10%) и снижал уровни ХС неЛВП (до -65%), ароВ (до -59%), триглицеридов (до -30%) и, что очень важно, ЛП (а) (до -36%) [12].

Стабильность и предсказуемость гиполипидемического эффекта эволокумба были подтверждены в открытом исследовании OSLER-1, в нем же были получены данные по самому длительному на настоящий момент наблюде­нию (более 4 лет) за пациентами, принимающими ингиби­торы PCSK9. Во-первых, в данном исследовании показано отсутствие эффекта рикошета, т.е. в случае прекращения терапии эволокумабом уровень ХС ЛПНП постепенно в те­чение 12 нед возвращался к первоначальному уровню, не превышая его [15]. Во-вторых, было продемонстри­ровано, что у лиц, продолжавших прием эволокумаба в течение 4 лет, уровень ХС ЛПНП поддерживался на ста­бильно низком уровне: через 1 год снижение ХС ЛПНП составило 61%, через 4 года - 57% от исходного уровня (58% у пациентов, которым не меняли базисную гиполипидемическую терапию) [16]. Иначе говоря, показано от­сутствие эффекта затухания на фоне длительного приема эволокумаба. В-третьих, не отмечено увеличения частоты нежелательных явлений (НЯ) или появления ранее неиз­вестных НЯ на протяжении 4 лет терапии эволокумабом.

Таким образом, высокая гиполипидемическая актив­ность эволокумаба продемонстрирована у широкого круга пациентов с умеренным, высоким и очень высоким ССР, с не­переносимостью статинов, а также у больных с СГХС. Эффек­тивность препарата сохраняется в течение всего периода лечения и не зависит от индивидуальных характеристик па­циентов, начального уровня ХС ЛПНП и типа/дозы статина в стандартной терапии. Особо хочется подчеркнуть возмож­ность эффективного снижения уровня ЛП (а) при примене­нии эволокумаба.

Влияние эволокумаба на коронарный атеросклероз

Исследование GLAGOV было посвящено изучению вли­яния эволокумаба на объемные параметры атеросклеротической бляшки. В него было включено 970 пациентов с ИБС, рандомизированных в группу эволокумаба (420 мг, подкожно, 1 раз в месяц) или плацебо. Все участники по­лучали базисную терапию статинами, причем почти в 60% случаев в высокоинтенсивном режиме. На этом фоне ис­ходный уровень ХС ЛПНП составлял 2,4 и 2,39 ммоль/л в группе эволокумаба и плацебо соответственно. В начале исследования всем пациентам выполняли внутрисосудистое ультразвуковое исследование (ВСУЗИ) коронарных артерий для визуализации параметров атеросклеротической бляшки. Длительность наблюдения составила 78 нед (1,5 года), после чего выполняли контрольное ВСУЗИ. От­носительное снижение ХС ЛПНП в группе эволокумаба составило 59,8%, абсолютное - 1,41 ммоль/л. В резуль­тате средний уровень ХС ЛПНП у пациентов, получавших эволокумаб, к 78-й неделе составил 0,95 ммоль/л, тог­да как в группе плацебо он практически не изменился. На этом фоне зарегистрировано достоверное снижение как относительного объема атеросклеротической бляш­ки (PAV) на 1%, так и ее общего объема (TAV) на 4,9 мм3 [17], в отличие от группы пациентов, получавших только терапию статинами, у которых не отмечено статистически значимого изменения обоих параметров. Таким образом, впервые было показано, что добавление ингибитора PCSK9 (эволокумаба) к статинам приводит не только к эффектив­ному снижению ХС ЛПНП, но и к регрессу атеросклеротического поражения коронарных артерий.

Эффективность применения эволокумаба с целью снижения уровня атерогенных липидов во вторичной профилактике сердечно-сосудистых осложнений

Исследование FOURIER (Further cardiovascular OUtcomes Research with PCSK9 Inhibition in subjects with Elevated Risk - дальнейшее изучение сердечно-со­судистых исходов при ингибировании PCSK9 у лиц с по­вышенным риском) было разработано для изучения клинической эффективности и безопасности эволокумаба при его добавлении к терапии статином у пациентов с клинически выраженным атеросклерозом. Это плацебо-контролируемое двойное слепое международное ис­следование в параллельных группах (n=27 564; 49 стран; 1272 исследовательских центра). Основная гипотеза ис­следования - показать, что добавление эволокумаба к те­рапии статином снизит частоту основных нежелательных сердечно-сосудистых явлений у пациентов в возрасте 40-85 лет с клиническими проявлениями заболевания, обусловленного атеросклерозом. К таким заболеваниям относились перенесенный инфаркт миокарда (ИМ), негемморагический инсульт или симптоматический пери­ферический атеросклероз в анамнезе. Помимо этого, для включения в исследование пациент должен был иметь дополнительно один и более факторов риска сер­дечно-сосудистых заболеваний, а также уровень ХС ЛПНП ≥1,8 ммоль/л (или ХС неЛПВП ≥2,6 ммоль/л) на фоне те­рапии аторвастатином (в дозе ≥20 мг или эквивалентной дозы другого статина) ± эзетимиб. На рис. 3 представлен дизайн исследования FOURIER.

Была определена следующая комбинированная пер­вичная конечная точка: сердечно-сосудистая смерть, ИМ, инсульт, госпитализация по поводу нестабиль­ной стенокардии или коронарная реваскуляризация мио­карда, а также ключевая вторичная конечная точка: сер­дечно-сосудистая смерть, ИМ или инсульт.

Средний возраст включенных пациентов составил 62,5 года, большинство (75%) были мужчины. Артери­альная гипертензия, сахарный диабет и курение выявля­лись у 80, 36 и 28% участников соответственно. Важно, что в исследование вошли пациенты с атеросклеротическим поражением различных сосудистых бассейнов.

Так, у 81% участников исследования в анамнезе был ИМ, у 19% - негеморрагический инсульт и у 13% - перифери­ческий атеросклероз. Пациенты находились на адекват­ной гиполипидемической терапии: около 69% пациентов получали терапию статинами высокой и около 30% уме­ренной интенсивности. Кроме того, приблизительно 5% участников дополнительно получали эзетимиб.

Участники, радомизированные в группу активного лечения, получали эволокумаб подкожно в дозе 140 мг 1 раз в 2 нед или 420 мг/мес (на выбор пациента), в груп­пу контроля - плацебо 1 раз в 2 нед или 1 раз в месяц (на выбор пациента).

Медиана наблюдения в исследовании составила 2,2 года. Была подтверждена высокая гиполипидемическая эффективность эволокумаба: уровень ХС ЛПНП снизил­ся на 59% от исходных значений - с 2,4 до 0,78 ммоль/л. Впервые было продемонстрировано положительное влия­ние терапии эволокумабом на сердечно-сосудистые исхо­ды. Так, относительный риск развития первичной конечной точки в группе эволокумаба оказался на 15% ниже, а клю­чевой вторичной - на 20% ниже, чем в группе плацебо (рис. 4). Наибольший эффект был достигнут в снижении риска фатальных и нефатальных ИМ и инсультов. Так, уже через 1 год наблюдения этот риск снизился на 19%. В дальней­шем эффективность препарата нарастала, и к концу пери­ода наблюдения было показано снижение данного риска на 33% у пациентов, получавших терапию эволокумабом более года (рис. 5).

Важно подчеркнуть, что эффективность эволокумаба по предотвращению сердечно-сосудистых событий не за­висела от исходных клинико-демографических характе­ристик пациентов, включая тех, которые на момент на­чала терапии относились к нижнему квартилю по уровню ХС ЛПНП с медианой 1,9 ммоль/л [18].

Безопасность эволокумаба

В проведенных исследованиях продемонстрирован хо­роший профиль безопасности эволокумаба, сопоставимый с плацебо. Так, согласно объединенному анализу 12 иссле­дований II и III фазы, включавшем 6026 пациентов, часто­та любых НЯ была 49,6% в группе плацебо и 51,1% в группе эволокоумаба. Серьезные НЯ регистрировались у 2,1% па­циентов на плацебо и у 2,8% - на эволокумабе. При этом НЯ, приведшие к отмене препарата, были зафиксированы у 2,3 и 1,9% лиц, получавших плацебо и эволокумаб, соот­ветственно. Необходимо подчеркнуть, что лечение эволокумабом не ассоциировалось с гепатотоксичностью, НЯ, связанными с мышцами, нейрокогнитивными нарушения­ми или изменениями углеводного обмена [19]. Кроме того, эволокумаб не оказывал клинически значимого действия на концентрации витамина E и стероидных гормонов [20].

Очень важная информация по длительной безопасности эволокумба была получена в ходе упоминавшегося выше ис­следования FOURIER, в котором участвовали 27 500 пациен­тов с медианой наблюдения 2,2 года. В ходе исследования было показано отсутствие значимых различий как по сум­марной частоте любых НЯ, так и серьезных НЯ между груп­пами эвлокумаба и плацебо. Хорошая переносимость препа­рата подтверждается тем фактом, что частота НЯ, ведущих к прекращению терапии, была очень низкой: в пересчете на год лечения составила 0,76% на эволокумабе и 0,67% на плацебо [18]. К примеру, в исследовании с эзетимибом аналогичный показатель был равен 1,1% в год [6]. В табл. 1 приведены данные по основным представляющим интерес НЯ. Стоит отметить, хотя номинально реакции в месте инъ­екции встречались достоверно чаще в группе эволокумаба, а не в группе плацебо, их частота была низкой и составила 2,1 и 1,6% соответственно.

При применении статинов редко сообщалось о нару­шении когнитивных функций. В организованных иссле­дованиях, посвященных этому вопросу, были получены противоречивые результаты [21]. Поэтому для оценки влияния эволокумаба на нейрокогнитивную функцию в рамках исследования FOURIER было проведено специ­ально запланированное подисследование EBBINGHAUS (Evaluating PCSK9 Binding antiBody Influence oN coGnitive HeAlth in high cardiovascUlar risk Subjects), куда вошли 1972 человека из участников FOURIER. У них проведен анализ нейрокогнитивной функции с помощью валидированного планшетного метода CANTAB. Срок наблюдения составил 20 мес. Было показано, что терапия эволокумабом не приводила к ухудшению показателей нейрокогнитивной функции во всем диапазоне достигнутых уровней ХС ЛПНП, включая <0,65 ммоль/л [22].

Необходимо подчеркнуть, что высокая безопасность эволокумаба была подтверждена в исследовании OSLER-1, в котором наблюдение за пациентами составило более 4 лет. В частности в очередной раз, теперь уже при длитель­ном наблюдении, было доказано отсутствие иммуногенности у препарата, поскольку не выявлено ни одного случая образования нейтрализующих антител к нему [16]. Это яв­ляется важной характеристикой эволокумаба, поскольку де­лает его фармакокинетику предсказуемой, что в частности обусловливает стабильный гиполипидемический эффект, наблюдаемый при его длительном применении.

Таким образом, имеющиеся на настоящий момент дан­ные свидетельствуют о том, что длительное применение эволокумаба безопасно. Выраженный гиполипидемический эффект эволокумаба не ассоциируется с нарушения­ми в нейрокогнитивной сфере, поражением мышечной тка­ни, изменениями углеводного обмена и стероидогенеза.

Эволокумабв лечении рефрактерной гиперхолестеринемии: клинические примеры

Недавнее появление в российской клинической прак­тике эволокумаба (под торговым названием Репата) уже позволило накопить некоторый интересный опыт его применения. Ниже приведены данные, которые были по­лучены в ходе применения эволокумаба в клинике МЕДСИ у пациентов с гиперхолестеринемией, а также у ряда па­циентов с гипер-ЛП (а).

Инъекции эволокумаба выполняли подкожно в дозе 140 мг каждые 2 нед, они не вызывали неприятных ощу­щений у пациентов (рис. 6).

ЗАКЛЮЧЕНИЕ

Сегодня в арсенале врачей появился высокоэффек­тивный и безопасный в применении гиполипидемический препарат, способный не только снижать ХС ЛПНП и ЛП (а), но и вызвать регресс коронарного атеросклероза, и, что самое важно, предотвращать развитие сердеч­но-сосудистых осложнений. Важно, что результаты кли­нических исследований уже находят свое подтверждение в реальной клинической практике, и примеры этого при­ведены в данной статье.

Сведения об авторах

Коновалов Геннадий Александрович

Cтепень/зв.: доктор медицинских наук, профессор

Должность: руководитель

Место работы: Центр диагностики и инновационных медицинских технологий МЕДСИ, Москва

Бажан Степан Сергеевич

Cтепень/зв.: кандидат медицинских наук

Должность: старший научный сотрудник научно-инновационного отдела

Место работы: ФГБНУ "Научно-исследовательский институт терапии и профилактической медицины", Новосибирск

e-mail: stepan_bazhan@yahoo.com

МНН:  
Эволокумаб
ТН:  

IV.E70-E90.E78     Нарушения обмена липопротеидов и другие липидемии

IV.E70-E90.E78.0     Чистая гиперхолестеринемия

IV.E70-E90.E78.2     Смешанная гиперлипидемия

IV.E70-E90.E78.5     Гиперлипидемия неуточненная

ЛИТЕРАТУРА

1. Catapano A.L., Graham I., De Backer G. et al. 2016 ESC/EAS Guidelines for the Management of Dyslipidaemias // Eur. Heart J. 2016. Vol. 37, N 39. P. 2999-3058.

2. Cholesterol Treatment Trialists' (CTT) Collaboration et al. Efficacy and safety of more intensive lowering of LDL cholesterol: a meta-analysis of data from 170,000 participants in 26 randomised trials // Lancet. 2010. Vol. 376. P. 1670-1681.

3. Vanuzzo D. The epidemiological concept of residual risk // Intern. Emerg. Med. 2011. Vol. 6, suppl. 1. P. 45-51.

4. Ballantyne C.M., Abate N., Yuan Z. et al. Dose-comparison study of the combination of ezetimibe and simvastatin (Vytorin) versus atorvastatin in patients with hypercholesterolemia: The Vytorin Versus Atorvastatin (VYVA) Study // Am. Heart J. 2005. Vol. 149, N 3. P. 464-473.

5. Kotseva K., Wood D., De Bacquer D. et al. EUROASPIRE IV: A European Society of Cardiology survey on the lifestyle, risk factor and therapeutic management of coronary patients from 24 European countries // Eur. J. Prev. Cardiol. 2016. Vol. 23, N 6. P. 636-648.

6. Cannon C.P., Blazing M.A., Giugliano R.P. et al. Ezetimibe added to statin therapy after acute coronary syndromes // N. Engl. J. Med. 2015. Vol. 372. P. 2387-2397.

7. Abifadel M., Varret M., Rabes J.P. et al. Mutations in PCSK9 cause autosomal dominant hypercholesterolemia // Nat. Genet. 2003. Vol. 34. P. 154-156.

8. Benn M., Nordestgaard B.G., Grande P. et al. PCSK9 R46L, low-density lipoprotein cholesterol levels, and risk of ischemic heart disease: 3 independent studies and meta-analyses // J. Am. Coll. Cardiol. 2010. Vol. 55. P. 2833-2842.

9. Piper D.E., Jackson S., Liu Q. et al. The crystal structure of PCSK9: a regulator of plasma LDL-cholesterol // Structure. 2007. Vol. 15. P. 545-552.

10. Chan J.C., Piper D.E., Cao Q. et al. A proprotein convertase subtilisin/kexin type 9 neutralizing antibody reduces serum cholesterol in mice and nonhuman primates // Proc. Natl Acad. Sci. USA. 2009. Vol. 106. P. 9820-9825.

11. Brown M.S., Goldstein J.L. Cholesterol feedback: from Schoenheimer's bottle to Scap's MELADL // J. Lipid Res. 2009. Vol. 50, suppl. P. S15-S27.

12. Robinson J.G., Nedergaard B.S., Rogers W.J. et al. Effect of evolocumab or ezetimibe added to moderate- or high-intensity statin therapy on LDL-C lowering in patients with hypercholesterolemia: the LAPLACE-2 randomized clinical trial // JAMA. 2014. Vol. 311, N 18. P. 1870-1882.

17. Nicholls S.J., Puri R., Anderson T. et al. Effect of Evolocumab on Progression of Coronary Disease in Statin-Treated Patients: The GLAGOV Randomized Clinical Trial // JAMA. 2016. Vol. 316, N 22. P. 2373-2384.

18. Sabatine M.S., Giugliano R.P., Keech A.C. et al. Evolocumab and Clinical Outcomes in Patients with Cardiovascular Disease // N. Engl. J. Med. 2017. doi: 10.1056/NEJMoa1615664. [Epub ahead of print].

19. Toth et al. Presented at the American College of Cardiology. San Diego, 2015.

20. Blom D.J., Djedjos C.S., Monsalvo M.L. et al. Effects ofEvolocumab on Vitamin E and Steroid Hormone Levels: Results From the 52-Week, Phase 3, Double-Blind, Randomized, Placebo-Controlled DESCARTES Study // Circ. Res. 2015. Vol. 117. P. 731-741.

21. Ott B.R., Daiello L.A., Dahabreh I.J. et al. Do statins impair cognition? A systematic review and meta-analysis of randomized controlled trials // J. Gen. Intern. Med. 2015. Vol. 30. P. 348-358.

22. Giugliano R.P., Mach F., Zavitz K. et al. EBBINGHAUS:-A Cognitive Study of Patients Enrolled in the FOURIER Trial. Presented at the American College of Cardiology. Washington, 2017.

13. Stroes E., Colquhoun D., Sullivan D. et al. Anti-PCSK9 antibody effectively lowers cholesterol in patients with statin intolerance: the GAUSS-2 randomized, placebo-controlled phase 3 clinical trial of evolocumab // J. Am. Coll. Cardiol. 2014. Vol. 63, N 23. P. 2541-2548.

14. Raal F.J., Stein E.A., Dufour R. et al. PCSK9 inhibition with evolocumab (AMG 145) in heterozygous familial hypercholesterolaemia (RUTHERFORD-2): a randomised, double-blind, placebo-controlled trial // Lancet. 2015. Vol. 385, N 9965. P. 331-340.

15. Koren M.J., Giugliano R.P., Raal F.J. et al. Efficacy and safety of longer-term administration of evolocumab (AMG 145) in patients with hypercholesterolemia: 52-week results from the Open-Label Study of Long-Term Evaluation Against LDL-C (OSLER) randomized trial // Circulation. 2014. Vol. 129, N 2. P. 234-243.

16. Koren M.J., Sabatine M.S., Giugliano R.P. et al. Long-term Low-Density Lipoprotein Cholesterol-Lowering Efficacy, Persistence, and Safety of Evolocumab in Treatment of Hypercholesterolemia: Results Up to 4 Years from the Open-Label OSLER-1 Extension Study // JAMA Cardiol. 2017. doi: 10.1001/jamacardio.2017.0747. [Epub ahead of print].