Эволюция тестостеронозаместительной терапии. Новые формы - новые возможности

Аметов А. С., Пашкова Е. Ю.
ФГБОУ ДПО "Российская медицинская академия непрерывного профессионального образования" Минздрава России, Москва
Действующие вещества:
Тестостерон
Торговые названия:
МКБ-10:

IV.E20-E35.E23.0     Гипопитуитаризм

IV.E20-E35.E29     Дисфункция яичек

IV.E20-E35.E29.1     Гипофункция яичек

В обзорной статье подробно описаны механизмы регуляции продукции тестостерона, а также возможные причины его снижения на разных этапах жизни мужчины. Помимо этого, приведены основные этапы становления андрологии как науки о мужском здоровье, а также эволюции представлений о возможностях терапии гипогонадизма. Даны современные представления о выделении групп риска по развитию дефицита тестостерона, алгоритм диагностики и лечения этого состояния. Представлена сравнительная оценка эффективности и безопасности существующих на сегодняшний день лекарственных форм препаратов тестостерона, приведены рекомендации ведущих организаций, занимающихся изучением мужского здоровья (Европейское урологическое общество, Международное общество по изучению проблем пожилых мужчин, Российская ассоциация эндокринологов), относительно оптимальных схем начала и продолжения терапии, контроля эффективности и безопасности лечения, а также сроков достижения терапевтического эффекта.
тестостерон, мужской гипогонадизм, старение, метаболический синдром, ожирение, терапия тестостероном, дефицит тестостерона, возрастной андрогенный дефицит, эректильная дисфункция, андрогель

Эндокринология: новости, мнения, обучение. 2017. № 2. С. 55-65.

Демографические процессы, происходящие в обще­стве, говорят об увеличении численности мужского населения пожилого возраста. За последние 100 лет в мире число мужчин в возрасте 65 лет увеличилось в 7 раз, а в возрасте старше 85 лет - в 31 раз.

Несмотря на увеличение численности пожилых мужчин, средняя продолжительность их жизни остается ниже, чем у женщин. В Азии и Африке мужчины живут на 3 года меньше, чем женщины, в Северной Америке - на 7 лет, в Европе - на 8 лет, а в России - на 12 лет.

Наука о мужском здоровье зародилась не сразу. Ее ос­нову заложили врачи древности.

Гиппократ (460-377 гг. до н.э.) в своих "Афоризмах" и Аристотель в трактатах "О молодости и старости" пытались выяснить причины старения и рекомендовали различные варианты здорового образа жизни мужчин.

Еще в Древнем Китае ученые пытались изучить влияние половых гормонов на поведение и образ жизни человека. Чэнь Цанци в своем труде "Бэньцао шии" (725 г.) описывал свойства плаценты, богатой женскими половыми гормонами, и предлагал использовать ее для лечения ряда заболева­ний. В 1378 г. Цзуци объяснял рост волос на лице мужчин (бороду и усы) "проявлением могущества мужского семени". В 1575 г. в книге "Лейюань" Ван Шичжэнь подметил, что "борода имеет отношение к почкам и яичкам". В 1596 г. в труде "Бэньцао ганму" Ли Шичжэнь рассказывал о много­численных препаратах, которые изготавливали из ткани яичек, взятой у кабанов, кобелей или баранов. Эти препа­раты предназначались для излечения таких мужских забо­леваний, как половое бессилие, сперматорея, гипогонадизм.

В 1849 г. немецкий физиолог Адольф Бертольд впервые установил, что пересадка кастрированному петуху в брюш­ную полость семенников другого петуха приводит к восста­новлению исходных свойств и функций у кастрированного петуха. В результате экспериментов было доказано, что гор­моны, продуцируемые пересаженными яичками, оказывали непосредственное влияние на весь организм.

В 1855 г. благодаря исследованиям французского физио­лога и врача Клода Бернара были изложены принципы внутрен­ней секреции, а в 1889 г. стали говорить о выделении в кровь клетками организма особых активных химических веществ, называемых гормонами, к которым относятся и андрогены.

Полагают, что основоположником заместительной тера­пии андрогенами является французский физиолог и невро­лог Чарльз Эдуард Броун-Секар (1817-1894). Он предложил идею о том, что нарастающая слабость стареющего муж­чины вызвана снижением функции яичек. Удаляя у морских свинок и собак половые железы, он сразу же растирал их в небольшом количестве воды, затем фильтровал и впрыскивал себе под кожу бедра. В 1889 г. 71-летний Броун-Секар доложил о проведенном на самом себе опыте Парижской академии наук, он описал существенное улучшение самочув­ствия, повышение работоспособности, увеличение мышеч­ной массы и даже улучшение пищеварения.

В дальнейшем труды Броун-Секара стали фундаментом для более масштабных исследований по введению экстракта тестикул животным и людям. В 1927 г. профессор кафе­дры химии Чикагского университета Фред С. Кох со своими студентами Лемюэлем Мак Ги получил 20 мг тестостерона из 40 фунтов ткани яичек крупного рогатого скота и ввел его кастрированным крысам, петухам и свиньям, у которых наступила ремаскулинизация.

Процесс выделения и синтеза тестостерона проходил достаточно медленно, так как его молекулы имеют весьма сложное строение. Лишь в 1934 г. работа Эрнста Лакера увенчалась успехом. Удалось выделить кристаллический мужской гормон из тестикул быка. Однако промышленное производство тестостерона было невозможно, пока этим не заинтересовались крупнейшие фармацевтические ком­пании - Schering (Германия), Organon (Нидерланды) и Ciba (Швейцария), которые в 1930-х гг. приступили к полномас­штабным исследованиям половых стероидов и программам их медицинского применения.

В 1931 г. немецкий биохимик Адольф Фридрих Иоганн Бутенандт выделил из мочи человека андростерон и дегидроэпиандростерон, изучил их химическое строение, син­тезировал мужской половой гормон тестостерон, а в 1934 г. получил в чистом виде гормон желтого тела - прогесте­рон. Ученый обнаружил одинаковую структуру в молеку­лах всех 3 гормонов. Такая структура позже стала назы­ваться стероидной. Через некоторое время швейцарские химики Л. Ружичка и А. Веттштейн объявили о синтезе тестостерона из холестерина. Тестостерон в кристалли­ческой форме был получен из семенников быка лишь в 1935 г. (тогда из 100 кг ткани было получено всего 10 мг тестостерона). А в 1939 г. Ружичка и Бутенандт стали лау­реатами Нобелевской премии за открытие метода синтеза тестостерона из холестерина. Через год в мировую прак­тику вошел первый андроген - тестостерона пропионат. Началась эпоха препаратов - андрогенов, а период с начала 1930-х до середины 1950-х гг. был назван золотым веком стероидной химии. Исследования золотого века доказали, что соли тестостерона являются не только адекватной заме­стительной терапией дефицита андрогенов, но и мощным стимулятором мышечной силы и качества жизни. Нача­лось повсеместное применение препаратов, содержащих тестостерон. Например, в бывшем СССР ученые установили, что тестостерон влияет не только на появление вторичных половых признаков, но и на синтез белка в организме. В 1940-х гг. советские спортсмены активно использовали инъекции тестостерона (метандростенолона) в качестве анаболика для увеличения своих силовых показателей.

Для изучения мужского здоровья в 1997 г. в Великобри­тании было создано Международное общество по изучению проблем пожилых мужчин [The International Society for The Study of the Aging Male, ISSAM), хотя занимается оно вопро­сами здоровья мужчин 30 лет и старше. Общество ставит своей целью продвижение концепции здорового старения.

В 1990-х гг. был отмечен очередной всплеск внимания к проблемам стареющих мужчин. В ассоциациях эндокрино­логов, урологов и андрологов началась дискуссия о мужском эквиваленте женской менопаузы. Как известно, в отличие от женщин, у мужчин не наблюдается резкого окончания репро­дуктивной функции. Тем не менее в настоящее время обще­признано, что у мужчин происходит постепенное снижение уровня половых гормонов, его начало приходится на возраст 30-40 лет, и оно неуклонно прогрессирует с возрастом [1].

Тестостерон является основным мужским половым гормо­ном, синтезируется в клетках Лейдига яичка, суточная продук­ция у взрослого мужчины в норме составляет 5-7 мг (рис. 1).

Синтез тестостерона контролируется гипоталамическими и гипофизарными гормонами. Гонадотропин-рилизинг-гормон (ГнРг) гипоталамуса стимулирует секрецию гипофизом гонадотропинов - лютеинизирующего гормона (ЛГ) и фолликулостимулирующего гормона (ФСГ). Пульсирующий ритм секреции необходим для стимуляции продукции гонадотропинов. ЛГ связывается со специфическим рецептором на поверхности клеток Лейдига, что приводит к повышению концентрации холестерина внутри клетки и запускает экс­прессию генов ферментов стероидогенеза. Отрицательная обратная связь осуществляется не только тестостероном, но и его метаболитом эстрадиолом. Тестостерон подавляет про­дукцию ГнРг и практически не влияет на секрецию ЛГ, в то время как эстрадиол оказывает ингибиторное действие как на гипоталамус, так и на гипофиз. ФСГ связывается с рецеп­тором на клетках Сертоли и запускает процесс сперматоге­неза. Помимо этого, от ФСГ зависит активность фермента ароматазы в клетках Сертоли [2, 3] (рис. 2).

Исходным субстратом для производства тестостерона служит холестерин, который синтезируется непосредственно в клетках Лейдига, захват холестерина из циркулирующей крови минимален [4].

Будучи липофильным гормоном, тестостерон легко про­ходит сквозь клеточные мембраны и покидает клетки Лейдига путем диффузии. В кровотоке 98% тестостерона нахо­дится в связанном с транспортными белками состоянии, только 2% находятся в свободной форме и являются биоло­гически активными. Около 60% связано глобулином, связы­вающим половые гормоны (ГСПГ), 38% - с альбумином [5].

Свободный тестостерон путем пассивной диффузии попадает в клетки-мишени, где частично подвергается энзиматическому превращению в 5а-дигидротестостерон (ДГТ) при помощи фермента 5а-редуктазы или в 17β-эстрадиол при воздействии ароматазы. Около 80% ДГТ образуется за счет периферической конверсии тестостерона, 20% секретируется непосредственно яичками. ДГТ и тестостерон свя­зываются с одним и тем же андрогеновым рецептором, хотя аффинность ДГТ к рецептору примерно в 10 раз выше и дис­социация происходит медленнее. Таким образом, ДГТ обла­дает большей андрогенной активностью. В физиологических концентрациях тестостерон и ДГТ дополняют друг друга.

Кроме того, ежедневно за счет внетестикулярной арома­тизации тестостерона и андростендиона образуется около 30 мкг эстрадиола. Фермент ароматаза обнаруживается в жировой и костной ткани, предстательной железе. Около 10 мкг эстрадиола в день вырабатывается клетками Лейдига.

Несмотря на связь с транспортными белками плазмы, элиминация тестостерона из сыворотки происходит быстро, период полужизни свободного тестостерона не превышает 10 мин.

Этиология мужского гипогонадизма

Мужской гипогонадизм - клинический синдром дефи­цита андрогенов, развивающийся при повреждении одного или нескольких звеньев гипоталамо-гипофизарно-гонадной оси.

В зависимости от уровня поражения выделяют:

первичный гипогонадизм - гипергонадотропный (на­рушение продукции андрогенов яичками);

вторичный гипогонадизм - гипогонадотропный (нару­шение выработки ГнРг гипоталамусом или гонадотропинов гипофизом);

резистентность к действию андрогенов на уровне ор­ганов-мишеней;

сочетание гипогонадотропного гипогонадизма и не­достаточности яичка (андрогенный дефицит при ме­таболическом синдроме, сопутствующих хронических заболеваниях).

Первичный (гипергонадотропный) гипогонадизм

У пациента с первичным гипогонадизмом при обследова­нию выявляются снижение уровня тестостерона, повышение гонадотропинов, нарушение сперматогенеза. Наиболее часто (1 случай на 500 мужчин) встречаются синдром Клайнфельтера (47,ХХУ) и опухоли яичка (12 на 10 тыс. мужчин) [6].

Вторичный гипогонадизм

К наиболее частым причинам вторичного гипогонадизма можно отнести гиперпролактинемию (идиопатическую, микро- и макропролактиномы вследствие приема ряда лекарственных препаратов, хронической почечной недо­статочности или гипотиреоза), изолированный гипогонадотропный гипогонадизм и синдром Каллмана (гипогонадотропный гипогонадизм с гипоосмией, распространенность 1:10 000 мужчин). Все эти нарушения обусловлены нару­шением секреции или действия ГнРг, что приводит к сниже­нию секреции ЛГ и ФСГ. При синдроме Каллмана в период внутриутробного развития происходит нарушение миграции ГнРг-секретирующих нейронов.

Дифференциальный диагноз необходимо проводить с конституциональной задержкой пубертата, которая встре­чается у одного из 40 мужчин и связана с генетически обу­словленным более поздним запуском пульсирующего ритма секреции ГнРг [6].

Гипогонадизм, обусловленный нарушениями на уровне органов-мишеней

Это редко встречающиеся формы гипогонадизма. Обу­словлены дефектами андрогеновых рецепторов с минималь­ной, частичной (синдром Рейфенштейна, синдром Кеннеди) или полной (синдром тестикулярной феминизации) рези­стентностью к действию андрогенов, а также дефицитом 5а-редуктазы [7].

Возрастной андрогенный дефицит

Продукция тестостерона снижается с возрастом. Много­численными исследованиями продемонстрирована обратная взаимосвязь между возрастом и уровнем тестостерона сыво­ротки крови. Между 40 и 70 годами количество биологиче­ски активного свободного тестостерона снижается примерно на 1,2% в год. В то же время отмечается рост ГСПГ (рис. 3). В Балтиморском исследовании старения (Baltomore Aging Study) у 20% мужчин старше 60 лет, 30% - старше 70 лет и 50% - старше 80 лет определяется низкий уровень общего тестостерона. Если оценивать свободный тестостерон, доля мужчин с гипогонадизмом будет еще выше [8-10].

Многие изменения, происходящие с возрастом, такие как уменьшение костной и мышечной массы, уменьшение роста волос на теле, снижение гемоглобина, ухудшение физиче­ской, умственной и половой активности, очень похожи на симптомы дефицита андрогенов при классических формах гипогонадизма у молодых мужчин. Именно поэтому можно предполагать, что существует прямая связь между возраст­ным снижением уровня андрогенов и симптомами старения.

Изменения, приводящие к развитию возрастного андрогенного дефицита (ВАД), возникают как на уровне гипотала­муса и гипофиза, так и в яичках. С возрастом секреция ГнРг снижается [11]. Помимо этого, исчезает суточный ритм секре­ции тестостерона. Снижение продукции ЛГ происходит не только из-за снижения секреции ГнРг, но и из-за повышения чувствительности гонадотрофов к подавляющему действию тестостерона, т.е. для стимуляции продукции ЛГ необходимо более существенное снижение уровня тестостерона, чем в молодом возрасте. Помимо этого, снижаются количество клеток Лейдига и их ответ на стимуляцию ЛГ. По этим при­чинам типичным лабораторным признаком ВАД является сни­женный уровень тестостерона при нормальном уровне ЛГ.

Многие хронические заболевания сопровождаются раз­витием дефицита андрогенов, поэтому существует одно­значная взаимосвязь между уровнем тестостерона и общим состоянием здоровья [12].

Так, согласно проведенному в терапевтической клинике скринингу андрогенного статуса у пациентов с заболеваниями внутренних органов, гипогонадизм является распростра­ненным состоянием, прежде всего у больных с сосудистой патологией. Снижение уровня общего тестостерона, сопро­вождающееся клиническими симптомами дефицита андрогенов, отмечено у 45% пациентов с изолированной артери­альной гипертензией, у 66,6% - при сочетании ишемической болезни сердца (ИБС) и артериальной гипертензии, у больных с сочетанием ИБС и сахарного диабета типа 2 в 70% случаев, а в группе пациентов с сочетанием диабета, ожирения и ИБС -в 100% (рис. 4). Курение и алкоголь также вносят негативный вклад в сроки развития андрогенного дефицита [13].

Для большинства мужчин снижение либидо и половой активности является основным субъективным симптомом ВАД [14]. По данным Массачусетского исследования старе­ния мужчин (Massachusetts Male Aging Study), 35% мужчин старше 40 лет предъявляют жалобы на снижение эректильной функции и либидо, что сопровождается серьезным пси­хологическим дискомфортом [15]. Для оценки эректильной функции в клинической практике удобно использовать опросник МИЭФ-5. Для ВАД типична триада симптомов: уменьшение частоты утренних эрекций, снижение либидо, эректильная дисфункция (ЭД).

Сегодня мы рассматриваем ЭД как многофакторное забо­левание. Такие сопутствующие заболевания, как сахарный диабет, атеросклероз сосудов, хроническая почечная недо­статочность, артериальная гипертензия, неврологические заболевания, прием ряда лекарственных препаратов, могут влиять на формирование ЭД [14]. Дефицит андрогенов редко является основной причиной ЭД. Наибольшую эффек­тивность в лечении ЭД имеют ингибиторы фосфодиэстеразы 5-го типа (иФДЭ-5). Тем не менее треть пациентов не отве­чают на терапию иФДЭ-5. Это именно те пациенты, которым для получения эффекта стоит дополнительно назначать пре­параты тестостерона. Применение трансдермальных форм тестостерона не только нормализует его уровень в крови, но и повышает скорость кровотока в пенильной артерии. Наблюдение, что добавление тестостерона у пациентов с неэффективностью монотерапии иФДЭ-5 способствует эффективному лечению ЭД, нашло подтверждение во многих исследованиях [16, 17].

Наилучший эффект отмечен при назначении тестосте­рона мужчинам с сахарным диабетом типа 2 при отсутствии эффекта от иФДЭ-5.

Андрогенный дефицит и эректильная дисфункция как компоненты метаболического синдрома

У мужчин с метаболическим синдромом, ожирением и сахарным диабетом типа 2 при обследовании выявляются снижение общего и свободного тестостерона и низкий уро­вень ГСПГ. В свою очередь, низкий уровень тестостерона является предиктором развития метаболического синдрома, независимо от возраста и наличия ожирения.

По данным ряда авторов, снижение уровня общего тесто­стерона является предиктором развития центрального ожи­рения [18-20].

В ряде продольных исследований низкий уровень общего и свободного тестостерона сыворотки и ГСПГ являлся незави­симым предиктором развития сахарного диабета типа 2 [21].

Еще одной проблемой пациентов с ожирением, метабо­лическим синдромом и низким тестостероном можно считать нарушения в половой сфере, в частности ЭД [22-25].

Фермент ароматаза, конвертирующий тестостерон в эстрадиол, широко экспрессирован в жировой ткани. У мужчин с ожирением часто определяется повышение уровня эстро­генов, которые, активируя гипоталамические эстрогеновые рецепторы, подавляют гипоталамо-гипофизарно-гонадную ось.

Острый дефицит тестостерона (ДТ) уже через 2 нед приво­дит к снижению чувствительности к инсулину без существен­ного влияния на состав тела. Эти данные свидетельствуют о прямом влиянии тестостерона на чувствительность к ин­сулину [26].

В исследовании Look Ahead 49,8% мужчин с сахарным диабетом выявлена ЭД от легкой до умеренной степени. ЭД в этом исследовании ассоциирована с возрастом [отноше­ние шансов (ОШ) = 1,05, 95% доверительный интервал (ДИ) 1,01-1,10], уровнем гликированного гемоглобина (ОШ = 1,31, ДИ 1,05-1,63), артериальной гипертензией (ОШ = 2,41, ДИ = 1,34-4,36) и метаболическим синдромом (ОШ = 3,05, ДИ 1,31-7,11) [27].

Диагностика гипогонадизма

Пациенты с гипогонадизмом обычно обращаются с жало­бами на бесплодие, эректильную дисфункцию, снижение либидо или задержку пубертата. Тщательный сбор анамнеза и физикальное обследование помогают поставить правиль­ный диагноз. Для подтверждения диагноза необходимо лабораторное обследование.

На сегодняшний день показания к применению замести­тельной терапии тестостероном существенно расширились, рекомендовано проводить диагностику пациентам при нали­чии следующих заболеваний:

новообразования гипофиза, состояния после облуче­ния области гипофиза и турецкого седла;

терминальная стадия хронической болезни почек;

лечение глюкокортикоидами;

хроническая обструктивная болезнь легких средней или тяжелой степени;

остеопороз или переломы костей при незначительных травмах;

ВИЧ-инфекция с саркопенией;

сахарный диабет типа 2;

ожирение;

гинекомастия;

хронические сердечно-сосудистые заболевания;

дислипидемии;

метаболический синдром.

Лабораторная диагностика

Минимальное лабораторное обследование включает определение общего тестостерона, ЛГ и пролактина. Боль­шинством международных организаций принята нижняя граница нормы тестостерона на уровне 12 нмоль/л.

Повышенный уровень гонадотропинов указывает на пер­вичный гипогонадизм, низкие уровни ЛГ в сочетании со сни­жением тестостерона свидетельствуют о вторичном гипогонадизме. Повышение уровня ЛГ при нормальном уровне тестостерона, за исключением редких случаев резистентно­сти к андрогенам, характерно для недостаточности функции клеток Лейдига.

При возрастном андрогенном дефиците стоит оценивать не только общий, но и расчетный свободный тестостерон. Для расчета необходимо иметь уровень общего тестостерона и ГСПГ. Калькулятор доступен на сайте ISSAM, http://www.issam.ch/freetesto.htm. В норме уровень свободного тесто­стерона, рассчитанного по данному калькулятору, должен превышать 0,243 нг/дл.

С учетом огромного количества накопившихся данных и не меньшего количества вопросов, возникающих у практи­ческого врача, в октябре 2015 г. группа экспертов разрабо­тала международный экспертный консенсус, позволяющий ответить на большую часть возникающих вопросов. В раз­работке консенсуса принимали участие не только урологи и эндокринологи, но и представители других медицинских специальностей: диабетологи, терапевты, клинические фармакологи. Были обсуждены и единогласно одобрены 9 заявлений.

1. ДТ - хорошо описанное клинически значимое меди­цинское состояние, неблагоприятно влияющее на половую жизнь, репродуктивную функцию, общее состояние здоро­вья и качество жизни мужчины.

2. Симптоматика и объективные проявления ДТ явля­ются следствием низких концентраций тестостерона, и лечение может принести пользу независимо от того, какая именно этиология лежит в основе этих заболеваний.

3. ДТ представляет угрозу общественному здоровью во всем мире.

4. Терапия тестостероном у мужчин с ДТ является эффек­тивным и целесообразным методом лечения, основанным на доказательных данных.

5. Отсутствует пороговый уровень концентрации тесто­стерона, позволяющий достоверно разграничить пациентов, которые ответят на терапию, и пациентов, у которых ответа не будет.

6. Отсутствует научное обоснование рекомендовать какие-либо ограничения по проведению терапии тестостероном в зависимости от возраста мужчины.

7. Существующие доказательные данные не подтверж­дают повышения риска сердечно-сосудистых осложнений при проведении терапии тестостероном.

8. Существующие доказательные данные не подтверж­дают повышения риска рака предстательной железы при проведении терапии тестостероном.

9. Существующие доказательные данные обосновы­вают необходимость в крупной исследовательской инициа­тиве, направленной на изучение возможных благоприятных эффектов терапии тестостероном при кардиометаболических заболеваниях, включая сахарный диабет [28, 29].

Лечение

В экспертном консенсусе рекомендовано опираться на клиническую симптоматику и назначать лечение незави­симо от уровня тестостерона. Именно поэтому мы рекомен­дуем оценивать уровни общего и свободного тестостерона для определения показаний к терапии. Лечение дефицита тестостерона показано всем мужчинам при уровне тесто­стерона <12,1 нмоль/л при наличии симптомов дефицита андрогенов. При наличии симптомов, которые нельзя объяснить какими-либо заболеваниями и состояниями, кроме андрогенного дефицита, возможно пробное лече­ние и при более высоком уровне тестостерона. Пробную терапию короткодействующими формами тестостерона длительностью 3-6 мес можно считать диагностиче­ским методом. Если по окончании указанных сроков не наблюдается уменьшения симптомов дефицита тестосте­рона, следует пересмотреть возможные причины данной симптоматики.

Цели лечения - достижение и поддержание тесто­стерона на уровне нижней границы физиологической нормы (14,1-23 нмоль/л), а также устранение симптомов и предотвращение отдаленных последствий андрогенного дефицита.

На сегодняшний день применяется заместительная тера­пия препаратами тестостерона (см. таблицу). Существует несколько путей введения препаратов тестостерона: пероральный, инъекционный, трансдермальный.

В истории заместительной терапии андрогенами исполь­зовались различные химические модификации молекулы тестостерона. Так, алкилирование по 17а-позиции (метилтестостерон, флуоксиместерон) предотвращало быстрое раз­рушение препарата в печени. Однако эти препараты обла­дали гепатотоксичностью, и сегодня они не используются.

Эстерификация 17β-гидроксильной группы также прод­левает период полужизни препарата, не обладая при этом гепатотоксичностью. Такая модификация повышает липофильность молекулы и позволяет вводить его внутримы­шечно в виде масляного раствора. Чем длиннее боковая алифатическая цепь, тем медленнее скорость всасывания препарата из места введения. Тем не менее после попада­ния в системный кровоток эфиры тестостерона (тестосте­рона пропионат, тестостерона ундеканоат, тестостерона энантат, тестостерона ципионат) имеют такой же короткий период полужизни, как и сам тестостерон [30, 31].

На сегодняшний день большинством организаций, зани­мающихся проблемами андрогенного дефицита [Европей­ская ассоциация урологов (European Association of Urology, EAU), ISSAM, Российская ассоциация эндокринологов, РАЭ)] принято, что на начальном этапе лечения следует отдавать предпочтение препаратам короткого действия перед депо-препаратами длительного действия (это позволит при необ­ходимости прекратить лечение, если возникнут любые неже­лательные явления, которые могут развиться). К таковым относится 1% гель тестостерона (Андрогель), обеспечиваю­щий равновесную концентрацию тестостерона без супрафизиологических колебаний.

Инъекционные формы средней продолжительности действия имеют существенную вариабельность уровня тестостерона, инъекционные формы длительного действия обеспечивают равновесную концентрацию только после 3-5 инъекций, в течение первых 2 нед после инъекции также возможны супрафизиологические пики, к тому же препарат нельзя быстро отменить.

Невозможность быстрой отмены инъекционных пре­паратов становится серьезным фактором риска в случае патологического повышения гематокрита на фоне тестостеронозаместительной терапии (ТЗТ), которое зафиксировано у каждого 2-го пациента, получавшего инъекции эфиров тестостерона [32].

Повышение гематокрита >54% является показанием к прек­ращению ТЗТ до нормализации этого показателя (ISSAM-2016).

Сравнительный анализ безопасности инъекционных и гелевых форм ТЗТ, включающий 544 115 пациентов, из них 37,4% использовали инъекции, 6,9% - пластырь и 55,8% -накожные гели, показал, что инъекционные формы имеют более высокий риск в отношении сердечно-сосудистых осложнений по сравнению с гелевыми формами [33] (рис. 5).

Такой риск может быть связан с более выраженным вли­янием инъекционных форм на гемоглобин, гематокрит и АД. Свою роль могут играть также более высокие (нефизиологич­ные) уровни тестостерона в отсутствие циркадных ритмов.

Таким образом, из всех доступных препаратов для заме­стительной терапии наиболее эффективным и безопасным можно считать трансдермальный - 1% гель тестостерона, который наносят местно на кожу живота и плеч в дозе 5-10 мг/сут. После местного нанесения уже в первый день лечения достигается физиологический уровень тестосте­рона в крови. Поверхность кожи, обработанная гелем, высы­хает в течение 5 мин, и вероятность передачи тестостерона другому человеку при контакте с кожей крайне низка.

После прекращения применения трансдермального геля уровень тестостерона сыворотки возвращается к исходному в течение 72 ч.

Терапия тестостероном в виде геля оказывает несомнен­ное положительное влияние на половую функцию (либидо, эректильную и эякуляторную функции). К тому же эта тера­пия способствует увеличению мышечной массы, уменьшению жировой массы, повышает выносливость. Большое коли­чество накопленных данных свидетельствует, что терапия тестостероном способствует приросту минеральной плотно­сти костной ткани, улучшает память и когнитивную функцию, в том числе у пациентов с деменцией, положительно вли­яет на настроение. В 3-летнем исследовании все эти поло­жительные изменения сохранялись на протяжении всего периода лечения. Прирост минеральной плотности костной ткани через 6 мес лечения составил 1% в шейке бедра и 2% в позвонках. В рандомизированном плацебо-контролируемом исследовании выявлено, что добавление 1% геля тестостерона к проводимой терапии антидепрессантами способствовало существенно большему уменьшению бал­лов по шкале депрессии Гамильтона и шкале Clinical Global Impression, чем добавление плацебо у пациентов с плохо поддающейся терапии депрессией [34].

Помимо этого, доказано положительное влияние на параметры метаболического синдрома: отмечено снижение гликемии, гликированного гемоглобина, уменьшение выра­женности абдоминального ожирения; у мужчин с низконор­мальным уровнем тестостерона терапия приводит к обрат­ному развитию метаболического синдрома. Самое главное, что улучшение гликемического контроля, уменьшение инсулинорезистентности, висцерального ожирения, улучшение показателей липидного спектра крови приводит к уменьше­нию сердечно-сосудистого риска у этих пациентов.

В доступной литературе можно найти много противо­речивых данных относительно сердечно-сосудистой без­опасности терапии тестостероном. Действительно, супрафизиологические дозы инъекционных форм тестостерона, используемые профессиональными спортсменами, несколько повышают сердечно-сосудистый риск, но это не относится к случаям использования физиологических доз у пациентов с гипогонадизмом. Основными побочными эффектами тесто­стерона, негативно влияющими на сердечно-сосудистый риск, можно считать повышение гемоглобина и гематокрита. Стоит учитывать, что влияние на гемопоэз характерно для инъекционных форм, при использовании трансдермальных эти риски минимальны.

Тестостерон в форме 1% геля характеризуется хорошим профилем безопасности. В течение 3 лет лечения не отме­чено повышения общего холестерина, липопротеинов низ­кой плотности, триглицеридов.

Пациенты часто задают нам вопрос: когда следует ожи­дать эффекта от терапии? Увеличение либидо отмечается уже через 3 нед от начала лечения, улучшение эректильной и эякулятоpной функции происходят в течение 6 мес. Несомненное улучшение параметров качества жизни про­исходит в течение первых 3-4 нед с дальнейшим улучше­нием в течение 18-30 нед. Улучшение чувствительности к инсулину можно выявить уже через несколько дней, при этом улучшение гликемического контроля становится очевидным через 3-12 мес. Уменьшение жировой массы, увеличение мышечной массы и силы начинается через 12-16 нед и достигает максимума через 6-12 мес. Умень­шение маркеров системного воспаления происходит через 3-12 нед. Эффект в отношении костной массы заметен уже через полгода и достигает максимума через 3 года терапии [35, 36].

Заключение

Заместительная терапия препаратами тестостерона позволяет эффективно устранять симптомы возрастного дефицита андрогенов, что в сочетании с внедрением удоб­ных форм введения препаратов и хорошим профилем без­опасности способствует все более широкому ее внедрению в клиническую практику.

В соответствии с рекомендациями EAU 2014 г., ТЗТ сле­дует начинать с короткодействующих форм (например, с Андрогеля), переход на формы длительного действия воз­можен только после оценки безопасности проводимой ТЗТ и с учетом пожеланий пациента.

Трансдермальный гель тестостерона совершил серьез­ный прорыв в заместительной терапии андрогенами, изба­вив пациента от необходимости регулярных инъекций или приема таблетированных форм 3 раза в день.

Стабильный уровень тестостерона крови на протяжении лечения снижает риск развития побочных эффектов тера­пии, а возможность быстрого прекращения лечения и высо­кий профиль безопасности делают Андрогель препаратом выбора у пациентов с андрогенным дефицитом.

Сведения об авторах

Аметов Александр Сергеевич

Cтепень/зв.: заслуженный деятель науки РФ, доктор медицинских наук, профессор

Должность: заведующий кафедрой эндокринологии и диабетологии, член Правления Российской ассоциации эндокринологов

Место работы: ФГБОУ ДПО "Российская медицинская академия непрерывного профессионального образования" Минздрава России, Москва

e-mail: endocrine@mtu-net.ru

Пашкова Евгения Юрьевна

Cтепень/зв.: кандидат медицинских наук

Должность: заведующая отделением эндокринологии

Место работы: ГБУЗ "Городская клиническая больница им. С.П. Боткина", Москва

e-mail: parlodel@mail.ru

МНН:  
Тестостерон
ТН:  

IV.E20-E35.E23.0     Гипопитуитаризм

IV.E20-E35.E29     Дисфункция яичек

IV.E20-E35.E29.1     Гипофункция яичек

ЛИТЕРАТУРА

1. Аметов А.С. Избранные лекции по эндокринологии : учебное по­собие. 3-е изд. М. : МИА, 2016. 720 с.

2. De Kester D.M., McLachan R.I., Brown L. Control of spermatogenesis by follicle stimulating hormone and testosterone // Bailieres Clin. Endocrinol. Metab. 1992. Vol. 6. Р. 335-354.

3. Jegou B. The Sertoli cell // Bailieres Clin. Endocrinol. Metab. 1992. Vol. 6. Р. 273-311.

4. Wu F.C.V. Testicular steroidogenesis and androgen use and abuse //Bailieres Clin. Endocrinol. Metab. 1992. Vol. 6. Р. 373-403.

5. Rosner W. Plasma steroid-binding proteins // Endocrinol. Metab. Clin North Am. 1991. Vol. 20. Р. 687-720.

6. Dohle S., Arver C., Bettocchi S. et al. Guidelines on male hypogonadism // Male Hypogonadism 2012 Febr.

7. Wieacker P.F., Knoke I., Jacubiczka S. Clinical and molecular aspects of androgen receptor defects // Exp. Clin. Endocr. Diabetes. 1998. Vol. 106. Р. 446-452.

8. Bhasin S., Buckwater J., Testosterone supplementation in older men: a rational idea whose time has not come yet // J. Androl. 2001. Vol. 22. Р. 718-731.

9. Feldman H.A. Age trend in the levels of serum testosterone and other hormones in the middle-aged men: longitudinal results from Mas­sachusetts Male Aging Study // J. Clin. Endocrinol. Metab. 2002. Vol. 87. Р. 589-598.

10. Harman S.M., Metter E.J., Tobin J. Longitudinal effects of aging on serum total and free testosterone levels in healthy males // J. Clin. Endocrinol. Metab. 2001. Vol. 86. Р. 724-731.

11. Mitchell R., Hollis S., Rothwell C. Age-related changes in the pituitary-testicular axis in normal men; low testosterone results from decreased bioactive LH drive // Clin. Endocrinol (Oxf.). 1995. Vol. 42. Р. 501-507.

12. Gray A., Berlin J., McKinlay J. An examination of research design effect on the association of testosterone and male aging: results of meta­analysis // J. Clin. Epidemiol. 1991. Vol. 44. Р. 671-684.

13. Моргунов Л.Ю. Дефицит андрогенов и ассоциированная с ним патология в общесоматической практике : дис. ... д-ра мед. наук. М., 2008.

14. Jockenhovel F. Male Hypogonadism. Bremen, 2004. Р. 117-134.

15. Morgentaler A. Male impotence // Lancet. 1999. Vol. 354. Р. 1713-1718.

16. Kalinchenko S., Kozlov G., Gontcharov N. Oral testosterone undecanoate reverses erectile dysfunction associated with diabetes mellitus in patients failing on sildenafil citrate alone // Aging Male. 2003. Vol. 6. Р. 94-99.

17. Boyanov M.A., Boneva Z., Christov V. Testosterone Supplementa­tion in men with type 2 diabetes, visceral obesity and partial androgen deficiency // Aging Male. 2003. Vol. 6. Р. 1-7.

18. Allan C.A., McLachlan R.I. Androgens and obesity // Curr. Opin. Endocrinol. Diabetes Obes. 2010. Vol. 17. Р. 224-232.

19. MacDonald A.A., Herbison G.P., Showell M., Farquhar C.M. The im­pact of body mass index on semen parameters and reproductive hormones in human males: a systematic review with meta-analysis // Hum. Reprod. Update. 2010. Vol. 16. Р. 293-311.

20. Brand J.S., van der Tweel I., Grobbee D.E. et al. Testosterone, sex hormone-binding globulin and the metabolic syndrome: a systematic re­view and meta-analysis of observational studies // Int. J. Epidemiol. 2011. Vol. 40. Р. 189-207.

21. Faris J.E., Smith M.R. Metabolic sequelae associated with androgen deprivation therapy for prostate cancer // Curr. Opin. Endocrinol. Diabetes Obes. 2010. Vol. 17. Р. 240-246.

22. Bajos N., Wellings K., Laborde C., Moreau C. CSF Group. Sexuality and obesity, a gender perspective: results from French national random probability survey of sexual behaviours // BMJ. 2010. Vol. 340. Р. 2573.

23. Larsen S.H., Wagner G., Heitmann B.L. Sexual function and obesi­ty // Int. J. Obes. (Lond.). 2007. Vol. 31. Р. 1189-1198.

24. Kupelian V., Shabsigh R., Araujo A.B. et al. Erectile dysfunction as a predictor of the metabolic syndrome in aging men: results from the Massachusetts Male Aging Study // J. Urol. 2006. Vol. 176. Р. 222-226.

25. Bal K., Oder M., Sahin A.S. et al. Prevalence of metabolic syndrome and its association with erectile dysfunction among urologic patients: metabolic backgrounds of erectile dysfunction // Urology. 2007. Vol. 69. Р. 356-360.

26. Yialamas M.A., Dwyer A.A., Hanley E. et al. Acute sex steroid with­drawal reduces insulin sensitivity in healthy men with idiopathic hypogonadotropic hypogonadism // J. Clin. Endocrinol. Metab. 2007. Vol. 92. Р. 4254-4259.

27. Rosen R.C., Wing R.R., Schneider S. et al. Erectile dysfunction in type 2 diabetic men: relationship to exercise fitness and cardiovascular risk factors in the Look AHEAD trial // J. Sex. Med. 2009. Vol. 6. Р. 1414-1422.

28. Morgentaler А., Zitzmann М. et al. Fundamental Concepts Re­garding Testosterone Deficiency and Treatment: International Expert Con­sensus Resolutions // Mayo Clin. Proc. 2016. Р. 1-16.

29. Моргенталер А., Цицман М. и др. Фундаментальные концепции, относящиеся к вопросам дефицита тестостерона и его лечения: консенсусные рекомендации группы международных экспертов // Ожирение и метаболизм. 2016. № 13 (3). С. 15-31.

30. Layton J.B., Meier Ch.R. et al. Comparative safety of testosterone dosage forms // JAMA Intern. Med. 2015. Vol. 175, N 7. Р. 1187-1196.

31. McGill J. et al. Androgen deficiency in older men: indications, ad­vantages, and pitfalls of testosterone replacement therapy // Cleve. Clin. J. Med. 2012. Vol. 79. Р. 11.

32. Dobs A.S. et al. Pharmacokinetics, efficacy, and safety of a permeation-enhanced testosterone transdermal system in comparison with bi-weekly injections of testosterone enanthate for the treatment of hypogonadal men // J. Clin. Endocrinol. Metab. 1999. Vol. 84. Р. 3469-3478.

33. Mafi J.N., McCarthy E.P., Davis R.B., Landon B.E. Worsening trends in the management and treatment of back pain // JAMA Intern Med. 2013. Vol. 173, N 17. P. 1573-1581. doi: 10.1001/jamainternmed.2013.8992.

34. Wang C. et al. Long-Term Testosterone Gel (AndroGel) Treatment Maintains Beneficial Effects on Sexual Function and Mood, Lean and Fat Mass, and Bone Mineral Density in Hypogonadal Men // J. Clin. Endocrinol. Metab. 2004. Vol. 89, N 5. Р. 2085-2098.

35. Pexman-Fieth C., Behre H.M. et al. A 6-month observational study of energy, sexual desire, and body proportions in hypogonadal men treated with a testosterone 1% gel // Aging Male. 2014. Vol. 17, N 1. Р. 1-11.

36. Saad F., Aversa A. et al. Onset of effects of testosterone treatment and time span until maximum effects are achieved // Eur. J. Endocrinol. 2011. Vol. 165, N 5. Р. 675-685.