Применение моксифлоксацина при обострении хронической обструктивной болезни легких и хронического бронхита

А. Маклин-Доэрти, Уилсон Роберт

Королевская больница Бромптона, Лондон, Великобритания
Лекарственные средства:
Авелокс®
Хайнемокс
Плевилокс
Моксимак
Моксифур
Моксифлоксацин
МКБ-10:

J01     Острый синусит

J42     Хронический бронхит неуточненный

J20.1     Острый бронхит, вызванный Haemophilus influenzae [палочкой Афанасьева-Пфейффера]

J20.2     Острый бронхит, вызванный стрептококком

J44.9     Хроническая обструктивная легочная болезнь неуточненная

Хроническая обструктивная болезнь легких - распространенное состояние, являющееся причиной значительной заболеваемости и смертности. Это группа гетерогогенных состояний, при которых у большинства пациентов выявлены признаки хронического бронхита. Основной причиной обострения являются бактериальные инфекции, оказывающие существенное влияние на ресурсы здравоохранения, качество жизни и прогрессирование заболевания. Антибиотики часто применяются для лечения обострений, сопровождающихся выделением гнойной мокроты в сочетании с усиленной одышкой и/или увеличением объема мокроты. Одним из возможных средств лечения является хинолоновый антибиотик моксифлоксацин. В данной статье описывается патофизиология этих заболеваний, клинические исследования моксифлоксацина и оптимальное применение этого препарата.
антибиотик, бактериальная инфекция, моксифлоксацин, обострение, хинолон, хронический бронхит, хроническая обструктивная болезнь легких

Хроническая обструктивная болезнь легких (ХОБЛ) чаще всего вызывается курением сигарет, хотя в некоторых регионах существенный вклад в его развитие вносит вдыхание вредных выхлопных газов. Распространенность ХОБЛ в разных странах мира варьирует и в целом оценивается в 11,8% среди мужчин и 8,5% среди женщин [1]. К 2010 г. ХОБЛ занял 3-е место среди наиболее распространенных причин смерти во всем мире. 1-е и 2-е место заняли сердечно-сосудистые заболевания и нарушения мозгового кровообращения. Кроме того, ХОБЛ занимает 5-е место по количеству потерянных лет жизни, скорректированному с учетом нетрудоспособности. Согласно оценкам, в США ХОБЛ имеют около 11,8 млн взрослых людей, и это состояние в 2000 г. обусловило 8 млн амбулаторных посещений врача, 1,5 млн посещений отделений неотложной помощи, 726 тыс. случаев госпитализации и 119 тыс. случаев смерти. Распространенность ХОБЛ увеличивается с возрастом и достигает максимума среди пожилых женщин (65-74 года - 10,4%, 75-84 года - 9,7%) и мужчин (75-84 года - 11,2%). В 2007 г. от ХОБЛ умерли 60 тыс. мужчин и почти 65 тыс. женщин; смертность составила 65,3 случая на 100 тыс. мужчин и 46,8 случая на 100 тыс. женщин [1-5].

Частота госпитализации по поводу ХОБЛ (стандартизированная по возрасту и полу) в разных европейских странах существенно различается, но коррелирует с распространенностью ХОБЛ в этих странах [6]. Влияние этого хронического заболевания на качество жизни и на экономические последствия для системы здравоохранения во многом обусловлено его обострениями [7, 8]. В Великобритании обострения ХОБЛ являются самой частой причиной экстренных госпитализаций в зимнее время года [9]. Они вызывают значительную заболеваемость и смертность, заметно ухудшают качество жизни и прогноз [10-12], являясь тяжелым грузом как для пациентов, так и для системы здравоохранения [12, 13].

Одно из наиболее часто используемых определений обострения ХОБЛ было дано Антонисеном и соавт. в 1987 г. [14]. Оно включает триаду респираторных симптомов: усиление одышки, увеличение объема мокроты и появление гнойной мокроты. Часто в определение также включается длительность времени, в течение которого сохраняются эти симптомы. Текущая совместная формулировка Американского общества торакальных заболеваний и Европейского общества респираторных заболеваний гласит, что "обострение ХОБЛ является состоянием естественного течения заболевания, характеризующимся изменением фоновой одышки, кашля и/или отделения мокроты за пределы повседневных колебаний, достаточным для того, чтобы требовать изменения лечения" [9, 15]. Обострение классифицируется по степени тяжести - I степень требует амбулаторного лечения, II степень - госпитализации, а III степень - интенсивной терапии [15].

ХОБЛ - разнородное состояние в отношении тяжести и проявлений (хронический бронхит (ХБ), обструкция дыхательных путей, бронхиолит, эмфизема), которые обычно существуют одновременно. Бактериальные и вирусные инфекции сопровождаются обострением ХОБЛ [16, 17]. Гиперсекреция слизи, которая является отличительным признаком ХБ, позволяет выделить среди людей юношеского возраста подгруппу, имеющую повышенный риск развития ХОБЛ, независимо от их отношения к курению [18]. Бактерии имеют выраженное сродство к слизи, и поскольку при ХОБЛ мукоцилиарный клиренс нарушен, это повышает вероятность развития бактериальной инфекции [19]. Бактерии, вдыхаемые или заглатываемые из носоглотки, используют избыток плохо выводимой слизи как первый шаг для инфицирования слизистой оболочки. Это, вероятно, является причиной того, что гиперсекреция слизи сопровождается повышенной смертностью больных ХОБЛ от инфекций [20]. Бактериальная инфекция привлекает нейтрофилы и стимулирует воспалительную реакцию, которая приводит к формированию гнойной мокроты при обострении. Показано, что более высокое содержание нейтрофилов связано с большей нагрузкой бактериями, и, соответственно, наличие гноя является хорошим прогностическим фактором наличия бактериальной инфекции [17, 21-23]. Солер и соавт. [24] использовали бронхоскопию для прямого изучения наличия инфекции в дыхательных путях больных, госпитализированных по поводу обострения ХОБЛ. Наличие гнойной мокроты, форсированный объем выдоха за 1 с (ФОВ1) <50% от ожидаемого, наличие более 4 обострений за последний год и предыдущие госпитализации по поводу ХОБЛ были связаны с наличием патогенных бактерий в количестве >102 КОЕ/мл, что считается значительным уровнем.

Существуют несколько причин обострения ХОБЛ - загрязнение воздуха, аллергическая реакция, пропуск приема лекарств пациентами. Однако у 78% больных, госпитализированных по поводу обострения, были обнаружены признаки инфекции, в том числе у 30% - бактериальной, у 23% - вирусной и у 25% - смешанной бактериально-вирусной [16]. В этом исследовании также показано, что больные с обострениями инфекционной природы дольше оставались в стационаре и имели более сильное нарушение функций легких. Эти данные свидетельствуют о том, что инфекция является основной причиной тяжелых обострений ХОБЛ, и лечение должно быть сконцентрировано на профилактике и устранении инфекций и их осложнений.

Самыми распространенными бактериями, участвующими в развитии обострения ХОБЛ, являются нетипируемая Haemophilus influenzae, Streptococcus pneumonia и Moraxella catarrhalis [19]. Бактерии колонизируют дыхательные пути больных ХОБЛ, когда пациент находится в стабильном состоянии, и, хотя количество бактерий в нижних отделах дыхательных путей при обострении ХОБЛ повышается, одно только изменение бактериальной нагрузки вряд ли является самым важным механизмом развития обострения [25]. Нейтрофильное воспаление дыхательных путей и системное воспаление более выражены при обострении четкой бактериальной природы, чем при обострении неясного происхождения [26]. Некоторые больные более предрасположены к обострениям, чем другие; это называется фенотипом частых обострений [27]. В одном исследовании показано, что субъективно-определяемое наличие гнойной мокроты, наличие частых обострений и госпитализаций в прошлом при ФОВ1 <50% являются факторами, связанными с наличием бактериальной инфекции [28].

Повторная колонизация нижних отделов дыхательных путей больных с ремиссией ХОБЛ одним и тем же видом бактерий является важным и часто недооцениваемым фактором, повышающим частоту клинических обострений; это подчеркивает значение взаимоотношения между бактериальной колонизацией и инфекцией. У некоторых больных ХОБЛ наблюдается постоянная колонизация H. influenzae. Молекулярные исследования наличия бактериальной ДНК позволяют предположить, что посев мокроты может показать данные, которые приведут к недооценке возможной частоты такой колонизации [29]. Это динамический процесс, при котором защитные реакции организма могут быть нарушены до такой степени, что становятся не способны устранить определенный микроорганизм и допускают колонизацию им; в результате носительство таких штаммов может сохраняться в течение разных периодов времени. При внедрении в организм нового штамма эти существующие бактерии могут способствовать росту других штаммов, и риск развития обострения увеличивается из-за того, что новый штамм, который не распознается иммунной системой, имеет лучшие шансы избежать защитной реакции организма-хозяина и размножиться в дыхательных путях (рис. 1) [30]. Однако если обострения не происходит, то развитие адаптивной иммунной реакции может ограничить размножение патогена, или регуляторные механизмы могут подавить воспаление, несмотря на сохранение патогена. В 3 исследованиях, в 2 из которых изучалась мокрота, а в 1 - смыв, показано, что колонизация потенциальными бактериальными патогенами в стабильном состоянии пациента сопровождается хроническим воспалением [31-33]. В 1 исследовании колонизация также сопровождалась повышенной концентрацией фибриногена в плазме крови и ухудшением общего состояния здоровья, что позволяет предположить наличие и локальной, и системной воспалительной реакции [33]. В нескольких исследованиях показано, что персистирование бактерий в дыхательных путях имеет неблагоприятные клинические последствия. Уайт и соавт. [34] обнаружили, что разрешение воспаления в бронхах после лечения обострения антибиотиками зависит от устранения бактерий. Против бактерий, колонизирующих дыхательные пути в стабильном состоянии, образуются антитела, что говорит о реакции организма на потенциальный патоген, вызывающий хроническое воспаление [32]. "Пульсовое" применение моксифлоксацина с регулярными интервалами в период стабильной ХОБЛ значительно снижает частоту обострений, особенно у больных, имеющих в стабильном состоянии гнойную мокроту [35].

Лечение обострения антибиотиками почти всегда является эмпирическим, так как посев мокроты и определение чувствительности к антибиотикам занимают 48 ч, и из-за этого в повседневной практике эти анализы часто вообще не проводятся. Целью антибактериальной терапии является освобождение дыхательных путей от микроорганизмов, приводящее к устранению воспалительной реакции. Успех лечения зависит от многих факторов: от бактериальной нагрузки, вирулентности штамма, чувствительности штамма к выбранному антибиотику, активности антибиотика, фармакокинетики антибиотика, наличия других факторов, провоцирующих обострение, наличия вирусной ко-инфекции [17]; от тяжести заболевания легких и эффективности локальных защитных механизмов, количества недавних обострений и сопутствующего применения кортикостероидов [18], от наличия сопутствующих заболеваний, например, сердечной недостаточности или неадекватно контролируемого сахарного диабета [36]. Неспособность устранить бактериальную инфекцию приводит к колонизации, персистирующему воспалению и рецидиву той же инфекции, к повышению риска обострения в будущем. Однако у некоторых больных наблюдается колонизация бактериями, которая не обязательно сопровождается обострением. Факторы, определяющие развитие обострения, плохо изучены, но показано, что на риск колонизации влияют такие факторы, как врожденный иммунитет, молекулярные различия между разными патогенными штаммами [27], тяжесть заболевания дыхательных путей и отношение к курению [30].

В 1 исследовании, в котором сравнивались хинолоновый антибиотик моксифлоксацин и макролидный антибиотик кларитромицин, при применении моксифлоксацина достигнута более высокая частота устранения наиболее распространенных патогенов, имеющихся у больных с обострением ХОБЛ (соответственно 77 и 62%), изза персистирования H. Influenzae у больных, получавших кларитромицин [37]. Однако эти 2 препарата не различались по основному конечному показателю данного исследования - доле больных, у которых в результате лечения достигнуто достаточное выздоровление, не требующее дополнительного применения антибиотиков (соответственно 89 и 88%). Анализ парных образцов мокроты (до и после лечения) показал, что этот результат может объясняться тем, что многие больные, получавшие кларитромицин и имевшие персистирующую H. influenzae, по использованным в данном исследовании критериям считались клинически выздоровевшими. Однако результаты другого исследования применения моксифлоксацина позволяют предположить, что персистирующая бактериальная инфекция после применения антибиотика может приводить к неполному восстановлению после обострения, вероятно, из-за сохраняющейся воспалительной реакции, и это в свою очередь может вести к укорочению срока до следующего обострения [38]. Поэтому данные результаты позволяют предположить, что моксифлоксацин может быть более действенным для снижения частоты обострений благодаря более эффективному устранению бактерий.

Необходимы дальнейшие исследования для уточнения важности устранения бактерий после антибактериальной терапии обострений ХОБЛ и связи этого устранения с ослаблением хронического воспаления дыхательных путей и выздоровлением. Также необходимы дальнейшие исследования для тщательного учета в схемах лечения бактериологических результатов и более чувствительных показателей реакции пациента. Для этого могут быть полезны показатели, регистрируемые самими пациентами [39], а кроме того, необходимы более длительные, чем стандартные, исследования, для выявления последствий персистирования бактерий, если оно случится. Другим аспектом является скорость устранения бактерий под влиянием антибиотика, которая различается для бактерицидных и бактериостатических препаратов. Результаты 1 исследования позволяют предположить, что быстрое устранение бактерий моксифлоксацином ускоряет выздоровление [40], но важными факторами также являются время начала применения антибиотика после развития обострения и, следовательно, время, которое имеется для закрепления инфекции.

Многие национальные и международные профессиональные общества и организации здравоохранения опубликовали свои руководства по антибактериальной терапии обострений ХОБЛ. Они направлены на стимуляцию такого выбора антибиотиков, который сводит к минимуму риск неудачи лечения при одновременном ограничении развития и распространения резистентности к антибиотикам. В связи с этим столь же большое внимание уделяется вопросу о том, у каких больных с обострением ХОБЛ не следует применять антибиотики. Большинство руководств пытаются основываться на научных данных, однако такая возможность для них ограничена, из-за того что лишь немногие антибиотики тестировались в сравнении с плацебо, а большинство клинических исследований с активным контролем имели статистическую мощность, достаточную только для подтверждения эквивалентности, а не превосходства одного антибиотика перед другим [36].

В широком смысле, руководства придерживаются 3 подходов, хотя различия между ними в основном относятся к тому, на чем они концентрируются, а не к различию взглядов. Согласно первому подходу, ХОБЛ рассматривается как воспалительное заболевание, при котором бактерии играют роль главным образом "пассажиров", пользующихся благоприятными условиями, создающимися в дыхательных путях при обострении заболевания. В первой линии терапии предлагается применять системные кортикостероиды, и в большинстве случаев после снижения воспаления защитные механизмы организмахозяина сами устранят бактерии. Тяжесть обострения и категории пациентов, нуждающихся в применении антибиотиков, определяются клиническими проявлениями и результатами обследований. Второй подход, принятый в большинстве руководств, основывается на результатах ранее описанного исследования Антонисена и соавт. [14]. Антибиотики не следует применять при обострении III типа (наличии только 1 основного симптома), но нужно применять при обострениях типов I и II. Некоторые руководства уделяют больше внимания наличию гнойной мокроты из-за данных о том, что это является признаком бактериальной инфекции. Например, пациенты с обострением II типа (имеющие 2 основных симптома), не имеющие гнойной мокроты, не нуждаются в антибиотиках. Третий подход заключается в использовании показателей, определяющих больных с повышенным риском заболеваемости и смертности [41]. Это рациональный подход, так как такие больные имеют более тяжелое заболевание и, соответственно, более частые обострения. Поэтому ранее они получали больше антибиотиков и, следовательно, имеют повышенный риск носительства резистентных штаммов. У них также снижены резервы респираторной функции, что важно в тех случаях, когда неэффективность антибактериальной терапии ведет к ухудшению клинического состояния.

Разделение пациентов на подгруппы по клиническим критериям как основание для выбора антибиотика используется в очень малом количестве существующих руководств. Мартинес и соавт. [42] делили больных по величине ФОВ1, количеству обострений за последний год, наличию сопутствующих заболеваний и наличию мокроты. Эти авторы показали, что, независимо от лечения, больные с более тяжелым заболеванием, которые они назвали "осложненным", имеют меньшую частоту клинического и микробиологического эффекта, чем больные с неосложненным заболеванием, не имеющие этих признаков. В этом исследовании больные с неосложненным заболеванием получали короткий курс левофлоксацина или азитромицина, а больные с осложненным заболеванием - стандартный курс левофлоксацина или амоксициллина/клавуланата. В пределах каждой группы различия эффекта разных антибиотиков не было, поэтому преимущество (или его отсутствие) деления больных на подгруппы как критерий выбора антибактериальной терапии остается недоказанным.

Выбор антибиотика обычно основывается на ряде факторов, включая подозреваемый патоген, клинические проявления, локальный характер резистентности к антибиотикам. В ряде исследований показано, что наиболее часто выделяемые штаммы бактерий зависят от степени обструкции дыхательных путей. В целом у больных с ХОБЛ чаще всего выделяется H. influenzae. Наличие S. pneumoniae и других грамположительных кокков чаще всего связано с легкими формами ХОБЛ (т.е. с небольшой обструкцией дыхательных путей), а Pseudomonas aeruginosa и другие грамотрицательные палочки чаще всего выделяются при тяжелой ХОБЛ и очень редко - при легкой [36]. Руководство GOLD использует критерий необходимости в госпитализации для выбора между старыми препаратами, включая амоксициллин для амбулаторных больных, и амоксициллином/клавуланатом, который защищает амоксициллин от β-лактамаз, продуцируемых H. influenzae и M. catarrhalis [101]. Это руководство также рекомендует при лечении больных с тяжелым заболеванием (степени III или IV по классификации GOLD) рассмотреть возможность воздействия на грамотрицательные микроорганизмы, например, P. aeruginosa. Этот подход также привлекает внимание к двум другим факторам: стоимости и переносимости, так как новые препараты часто бывают дороже имеющихся препаратов-дженериков, а некоторые антибиотики плохо переносятся из-за побочных эффектов, например, желудочно-кишечных.

Французское руководство интересно тем, что оно учитывает фармакокинетику антибиотиков и их способность проникать в ткань бронхов и слизь (хинолоны, макролиды и кетолиды в этом отношении лучше, а β-лактамы - хуже), а также способность антибиотиков вызывать резистентность [43]. Эти факторы потенциально очень важны, но в настоящее время нет данных о том, что они влияют на клинический исход обострения ХОБЛ. Развитие резистентности к антибиотикам среди населения в целом лучше всего предотвращается избеганием назначения антибиотиков больным с вирусными заболеваниями или с обострением легкой ХОБЛ, которые в целом чувствуют себя хорошо; применением антибиотиков короткими курсами, например, для моксифлоксацина рекомендуется 5-дневный курс; выбором правильных доз, а также расширением спектра применяемых антибиотиков. Общий принцип заключается в том, чтобы не применять один и тот же антибиотик во всех случаях, а постараться менять класс антибиотиков при лечении больных с частыми обострениями. Хотя преимущество циклической смены антибиотиков в отношении общего развития резистентности не доказано, у каждого конкретного больного недавнее применение антибиотика повышает вероятность наличия резистентного штамма [36].

ОБЗОР РЫНКА

Большинство руководств содержат альтернативные рекомендации на случай отсутствия эффекта 1-й линии терапии. Обычно для 2-й линии терапии выбираются антибиотики, активные против штаммов, резистентных к более старым препаратам 1-й линии. Для 1-й линии терапии обострения ХБ и ХОБЛ рекомендуются: триметопримсульфаметоксазол, амоксициллин, ампициллин, тетрациклин (включая доксициклин), триметоприм и макролиды. Препараты 2-й линии включают β-лактам/ингибитор β-лактамазы (например, амоксициллин/клавуланат), кетолиды (например, азитромицин и телитромицин), хинолоны (например, моксифлоксацин и левофлоксацин) и цефалоспорины II или III поколения. Ципрофлоксацин и высокие дозы левофлоксацина - единственные пероральные антибиотики, эффективные против P. aeruginosa [36]. В метаанализе рандомизированных контролируемых исследований общая частота эффекта средств 1-й линии терапии (амоксициллин, ампициллин, триметопримсульфаметоксазол и доксициклин) оказалась ниже общей частоты эффекта средств 2-й линии терапии (макролиды/кетолиды, амоксициллин/клавуланат, цефалоспорины II или III поколения, хинолоны) [44]. Учитывая растущую резистентность распространенных патогенов к старым антибиотикам 1-й линии терапии обострения ХОБЛ, а также огромное влияние частого применения антибиотиков на клинический исход и связанную с ним нагрузку на систему здравоохранения, существует все увеличивающаяся потребность в выявлении наиболее эффективных средств антибактериальной терапии для этой категории больных. При тяжелом заболевании, когда, как считается, основную роль в неблагоприятных проявлениях играют грамотрицательные патогены, может быть более подходящим применение в первую очередь средств 2-й линии терапии и еще более активных препаратов (например, хинолонов), и это уже рекомендуется некоторыми авторами [27].

Моксифлоксацин (хинолон) по сравнению с целым рядом средств 1-й линии терапии (амоксициллин, цефуроксим, кларитромицин) обеспечивает более высокую частоту излечения и более длительный срок до следующего обострения [38].

МОКСИФЛОКСАЦИН

Моксифлоксацин - фторхинолоновый антибиотик III поколения, обладающий высокой активностью против основных патогенов дыхательных путей, участвующих в развитии обострения ХОБЛ. Он был исходно разработан как новый антибиотик, обладающий широким спектром активности в отношении как грамотрицательных бактерий (например, P. aeruginosa), против которых вполне активны и старые антибиотики II поколения ципрофлоксацин и офлоксацин, так и грамположительных бактерий (например, S. pneumoniae), против которых эти старые хинолоны менее эффективны [45]. В отношении грамположительных бактерий (например, S. pneumoniae) моксифлоксацин в 10 раз более активен, чем более старый хинолоновый антибиотик ципрофлоксацин, при этом он также активен в отношении грамотрицательных бактерий (кроме P. aeruginosa) [46]. Дозировка составляет 400 мг в день при всех разрешенных показаниях к применению, хотя эти разрешенные показания в разных странах отличаются. Имеются и пероральная, и внутривенная формы. Длительность лечения составляет 5-21 день, в зависимости от показания и тяжести, но при обострении ХОБЛ рекомендуется 5-10-дневный курс. Для лечения обострения ХОБЛ в Европе разрешена только пероральная форма, а внутривенная применяется при внебольничной пневмонии. В Европе моксифлоксацин является наиболее широко применяемым хинолоном нового поколения и зарегистрирован во всех странах - членах ЕС [45, 102].

ХИМИЯ И МЕХАНИЗМ ДЕЙСТВИЯ

Моксифлоксацин является фторхинолоном - производным налидиксовой кислоты [45]. Фторхинолоны напрямую ингибируют синтез бактериальной ДНК путем воздействия на ДНК-гиразу и топоизомеразу IV [47]. В отличие от ципрофлоксацина и левофлоксацина, которые действуют в основном на субъединицу ParC топоизомеразы IV грамположительных бактерий, моксифлоксацин связывается главным образом с субъединицей GyrA ДНК-гиразы; в результате образуется комплекс моксифлоксацин-топоизомераза-ДНК, ведущий к нескольким типам необратимых повреждений клетки. Считается, что это связывание обусловлено наличием свободного заместителя в положении С8 (рис. 2). Благодаря этому моксифлоксацин сохраняет бактерицидную активность в отношении мутантных штаммов S. pneumoniae, обычно имеющих аминокислотные замены в молекуле топоизомеразы IV, связанные с резистентностью к старым фторхинолонам [48]. Хинолоны также интересны потому, что имеют свойство быстро проявлять бактерицидную активность, что происходит путем двухфазного процесса, включающего образование бактериостатических комплексов с разрывом нити ДНК и последующее высвобождение разрывов ДНК с фрагментацией хромосом и гибелью бактериальной клетки [47].

Моксифлоксацин проявляет дозозависимую бактерицидную активность в отношении и грамположительных, и грамотрицательных бактерий, а также активен против анаэробных микроорганизмов [45]. Хинолоновые антибиотики, включая моксифлоксацин, хорошо проникают и в эпителиальные клетки, и в фагоциты, а также в их секреты, поэтому эффективность моксифлоксацина in vivo связана и с внеклеточным, и с внутриклеточным бактерицидным действием.

ФАРМАКОКИНЕТИКА, ФАРМАКОДИНАМИКА И МЕТАБОЛИЗМ

Моксифлоксацин имеет превосходные показатели фармакокинетики/фармакодинамики в отношении основных патогенов дыхательных путей, и это сводит к минимуму риск отбора резистентных штаммов, что особенно важно в случае S. pneumoniae [49].

В исследовании многократного применения моксифлоксацина наблюдалась линейная фармакокинетика в диапазоне доз от 50 до 800 мг [50]. Максимальная концентрация в плазме крови (Смакс) достигается после однократного введения, и, что важно, при дозе 400 мг минимальная концентрация превышает минимальную ингибирующую концентрацию (МИК) в отношении ключевых патогенов дыхательных путей (>90% штаммов S. pneumoniae) в течение более 24 ч [51]. Смакс достигается быстро - в среднем через 1,49 ч [51] (медиана 1,5 ч [50]). При введении в дозе 400 мг 1 раз в день равновесная Смакс достигалась к 10-му дню и составляла 4,5 мг/л при площади под кривой "концентрация-время" (ППК)? 48 мг Ч ч/л [50]. Моксифлоксацин выводится через печень и почки и не накапливается в заметном количестве; его метаболиты не проявляют существенной антибактериальной активности [50, 51].

Моксифлоксацин быстро и почти полностью всасывается, абсолютная биодоступность составляет 91%, а время полувыведения - примерно 12 ч [51]. Величина ППК и время выведения из плазмы крови и слюны сопоставимы, что подтверждает другие данные о хорошем всасывании и распределении и показывает достижение высокого уровня системного воздействия со стабильным временем полужизни в терминальной фазе выведения и поддержание высокого уровня системного воздействия препарата в участке инфекции [50].

Концентрация в жидкости эпителиальной выстилки, бактериях и альвеолярных макрофагах превышает МИК в отношении распространенных патогенов дыхательных путей в течение до 24 ч после введения препарата [52].

Фторхинолоны проявляют дозозависимое бактерицидное действие против многих из этих патогенов, и отношение ППК0-24/МИК лучше всего коррелирует и с клиническим, и с бактериологическим эффектом [46, 53]. Это отношение, превышающее 125, соответствует наилучшей эффективности против распространенных патогенов дыхательных путей, и по этому показателю моксифлоксацин превосходит другие новые фторхинолоны, так как имеет наибольшее отношение ППК0-24/МИК против S. pneumonia [53, 54]. Так, моксифлоксацин устраняет S. pneumoniae in vitro быстрее, чем левофлоксацин в моделях у животных. Метаболического взаимодействия моксифлоксацина с другими препаратами, подвергающимися при первом проходе через печень метаболизму ферментами системы цитохрома Р450, не обнаружено [55].

РЕЗИСТЕНТНОСТЬ

Новые штаммы резистентных к хинолонам бактерий продолжают появляться, и это послужило основой для исследования новых средств предотвращения этого явления. Для ослабления развития резистентности был разработан метод оптимизации дозы антибиотика, основанный на "диапазоне селекции мутантных штаммов" [49]. Отбор мутантных штаммов, резистентных к антибиотику, происходит при диапазоне концентраций антибиотика, превышающих МИК, но ниже концентрации предотвращения отбора мутаций, т.е. концентрации, при которой предотвращается рост наименее чувствительных мутантных штаммов [46, 49].

Было высказано предположение о том, что этот диапазон может определять ключевые целевые концентрации антибиотика, позволяющие достичь минимального отбора и размножения таких мутантных штаммов. Возможно, что в будущем появится возможность уменьшить этот диапазон путем изменения структуры молекул [56].

Это особенно относится к моксифлоксацину, который продемонстрировал низкий потенциал к селекции резистентных штаммов благодаря тому, что его концентрация превышает МИК90 в течение примерно 30 ч [57], а резистентность к моксифлоксацину in vitro развивается медленно, поскольку для этого требуются мутации 2 отдельных мишеней (ДНК-гиразы и топоизомеразы IV), на которые моксифлоксацин действует активно и в несколько этапов. Вероятность одновременного появления таких мутаций невелика, и это (в сочетании с бактерицидной активностью моксифлоксацина и высоким уровнем его постоянного воздействия) обеспечивает низкий уровень резистентности [47, 58, 59].

Несмотря на то что наблюдается перекрестная резистентность грамотрицательных бактерий к моксифлоксацину и другим фторхинолонам, некоторые грамположительные бактерии, резистентные к другим фторхинолонам, могут сохранять чувствительность к моксифлоксацину благодаря тому, что он тормозит активность и топоизомеразы II (ДНК-гиразы) и топоизомеразы IV. Хотя механизмы резистентности к пенициллину, цефалоспоринам, аминогликозидам, макролидам и тетрациклинам не влияют на антибактериальную активность моксифлоксацина, это могут делать другие механизмы, например, барьеры для проникновения и системы выброса препарата из клетки. Однако моксифлоксацин является плохим субстратом для энергозависимых систем активного выброса S. pneumonia, что обусловлено наличием массивного бициклического кольца в положении С7 [47, 48]. Таким образом, химическая структура препарата, по-видимому, придает ему многочисленные благоприятные свойства для предотвращения отбора резистентных штаммов, особенно S. pneumonia (см. рис. 2). Это подчеркивается тем фактом, что при многочисленных исследованиях по всему миру резистентные к моксифлоксацину пневмококки обнаруживались редко [60].

КЛИНИЧЕСКАЯ ЭФФЕКТИВНОСТЬ

Двойные слепые рандомизированные клинические исследования

Большинство ранних сравнительных исследований антибиотиков представляли собой исследования для подтверждения эквивалентности, проведенные в рамках процесса регистрации нового препарата [61-63]. В них участвовали больные с ХБ, а наличие/отсутствие ХОБЛ часто было неясно. Схема исследований обострений ХОБЛ со временем изменилась, особенно в отношении отбора пациентов и конечных клинических показателей. В более поздние исследования включали пациентов, имеющих все 3 симптома (обострение I типа) по Антонисену и соавт. и выраженную ХОБЛ. В этом отношении исследования моксифлоксацина были особенно инновационными. Недавно был проведен Кохрановский обзор, но его значимость снижается небольшим количеством доступных для анализа исследований с плацебо-контролем [64]. Было обнаружено достоверное превосходство антибиотиков перед плацебо по показателю смертности (относительный риск 0,23), но на этот результат значительно влияет одно исследование (сравнение офлоксацина и плацебо у больных с очень тяжелым обострением, требующим искусственной вентиляции легких) [65]. Сейчас доказана необходимость применения антибиотиков у всех таких больных. Антибиотики также влияли на риск неудачи лечения (относительный риск 0,47); применение антибиотиков у 3 больных предотвращало 1 случай неудачи лечения. Антибиотики влияли на устранение гнойной мокроты, но не на восстановление максимальной скорости потока воздуха или на газообмен.

Исследование MOSAIC представляло собой крупномасштабное многоцентровое исследование с двойным слепым контролем, в которое включали сильно курящих пациентов среднего и пожилого возраста, имеющих в анамнезе частые обострения, большое количество сопутствующих заболеваний и, во многих случаях, ХОБЛ [38]. Здоровье пациентов обследовали в стабильном состоянии, чтобы оценить его полное или частичное восстановление после лечения обострения. При развитии обострения I типа по Антонисену и соавт. пациентов случайным образом распределяли в группы, по выбору врача-исследователя получавшие моксифлоксацин (400 мг ежедневно в течение 5 дней) или старые препараты амоксициллин, цефуроксим, кларитромицин (в стандартных дозировках в течение 7 дней). 2 группы больных не различались по показателю симптоматического улучшения (достаточного для отсутствия потребности в дополнительном применении антибиотиков) сразу после завершения лечения, который являлся основным конечным показателем в данном исследовании. однако моксифлоксацин обеспечивал лучшее устранение бактерий и, вероятно, благодаря этому - более высокую частоту клинического излечивания, оцениваемого по возвращению к исходному состоянию здоровья. применение моксифлоксацина реже сопровождалось потребностью в дополнительном применении антибиотиков в течение нескольких недель после завершения лечения (т.е. меньшей частотой раннего рецидива - соответственно 7,6% по сравнению с 14,1% в группе сравнения, р=0,006), а также более длительным сроком до следующего рецидива (в среднем 133 дня по сравнению с 118 днями в группе сравнения). таким образом, следующий рецидив отодвигался на 15 дней (р=0,03), и преимущество моксифлоксацина перед препаратами сравнения сохранялось в течение 5 мес после первоначального обострения.

в отличие от этих результатов, в исследовании лоде и соавт. [66] не выявлено достоверного удлинения срока до следующего обострения хобл при применении хинолона левофлоксацина по сравнению с макролидом кларитромицином (соответственно 101 и 95 дней), хотя левофлоксацин чаще обеспечивал устранение бактерий. причиной этого отличия от результатов исследования mosaic может быть различие характеристик участников этих исследований. примерно 75% участников исследования лоде и соавт. имели лишь умеренную обструкцию дыхательных путей, и поэтому они были менее предрасположены к частым обострениям. кроме того, в отличие от исследования mosaic, лоде и соавт. включали в исследование некурящих людей и больных с обострением ii типа.

был проведен анализ базы данных исследования mosaic для выявления характеристик пациентов, которые влияют на краткосрочный (возвращение к исходному состоянию здоровья) и долгосрочный эффект [67]. факторами риска отсутствия и краткосрочного, и долгосрочного эффектов являются частые обострения (>4 за последний год), низкий офв1 (<50% от ожидаемого), получение препаратов сравнения (цефуроксим, амоксициллин, кларитромицин) и наличие свистящих хрипов при обострении; фактором риска отсутствия клинического эффекта при завершении лечения является наличие сопутствующих сердечно-легочных заболеваний, а фактором риска короткого срока до следующего обострения - пожилой возраст (>65 лет). преимущество моксифлоксацина по показателю раннего рецидива в значительной степени обусловлено более высоким эффектом у больных с частыми обострениями и у пожилых людей (>65 лет). эти результаты post-hoc анализа исследования mosaic сходны с другими опубликованными данными [68] и описывают категорию больных, предрасположенных к обострениям, для которых выбор антибиотика особенно важен. другие описанные факторы риска плохого исхода включают низкий индекс массы тела, курение, потребление алкоголя и длительность хб. не все характеристики могут быть изменены в результате антибактериальной терапии. например, хрипы у пациента не пройдут, даже когда получится уничтожить бактерии, если только лечение не будет затрагивать этот компонент.

в исследовании maestral участвовали больные хобл из группы повышенного риска обострений в возрасте 60 лет, выкуривающие 20 пачек сигарет в год, имеющие офв1 60% от ожидаемого и 2 обострений за предыдущий год [69]. в исследовании проводилось сравнение моксифлоксацина и амоксициллина/клавулановой кислоты - 2 антибиотиков, рекомендованных руководствами для лечения больных с обострением хобл из групп повышенного риска. для выявления раннего рецидива после обострения использовали новый конечный показатель - отсутствие клинического эффекта через 8 нед после завершения лечения. этот выбор был частично основан на результатах исследования mosaic, а частично - на результатах других исследований, в которых был установлен опасный период, в течение которого вероятен рецидив обострения хобл в случае неполного устранения первоначального обострения [27]. в целом, в этом исследовании моксифлоксацин не уступал амоксициллину/клавулановой кислоте и имел преимущество у больных с бактериологически подтвержденным обострением. общая частота устранения бактерий в конце применения моксифлоксацина была выше, чем в конце применения амоксициллина/клавулановой кислоты, что в основном обусловлено более высокой активностью моксифлоксацина против h. influenzae. наблюдалась четкая корреляция между устранением бактерий в конце лечения и сохранением клинического излечения через 8 нед после завершения лечения, что подчеркивает важность полного устранения инфекции для обеспечения подавления воспаления в бронхах (см. рис. 1).

открытые рандомизированные исследования

в дополнение к подтверждению эффективности моксифлоксацина при обострении хобл, эти исследования позволяют предположить, что применение хинолона обеспечивает более быстрое ослабление симптомов и восстановление нормальной активности пациента [70, 71], а также сопровождается меньшей частотой рецидивов, что отражается в экономии затрат [72]. в метаанализе опубликованных исследований сделан вывод о том, что частота клинического эффекта при применении моксифлоксацина обычно бывает выше, чем при применении стандартных антибиотиков 1-й линии терапии [73].

пострегистрационные обсервационные исследования

эти исследования подтвердили эффективность и хорошую переносимость моксифлоксацина при обострении хобл; по оценке врачей, при применении препарата излечение или улучшение состояния достигается у 96,3% больных. почти у 70% больных ослабление симптомов наблюдается уже к 3-му дню. нежелательные реакции отмечены только у 2,3% пациентов. большинство (92,1%) больных расценили моксифлоксацин как приносящий пользу [74]. по сравнению с другими препаратами моксифлоксацин значительно ускорял восстановление после обострения хобл у больных с умеренно выраженным и тяжелым заболеванием [75, 76]. при применении моксифлоксацина симптомы ослаблялись в среднем через 3,4 дня, что позволяло вернуться к нормальной повседневной активности в среднем через 5,4 дня, а полное восстановление занимало в среднем 6,5 дней [77].

безопасность и переносимость

показатели безопасности хинолонов как класса препаратов привлекли некоторое внимание из-за развития редких, но тяжелых побочных эффектов, которые привели к отзыву с рынка или ограничению применения некоторых активных препаратов этого класса (например, тровафлоксацина и темафлоксацина). считается, что эти необычные явления обусловлены скорее структурой конкретных веществ, а не присущи всему классу препаратов [78]. действительно, моксифлоксацин так же часто оказывает нежелательный эффект, как и препараты сравнения [77, 79], и имеющиеся данные показывают, что применение моксифлоксацина по разрешенным показаниям (и в соответствии с руководствами) не сопровождается повышенной частотой нежелательных лекарственных реакций [80]. чаще всего наблюдаются нежелательные явления со стороны желудочно-кишечного тракта (тошнота и диарея); они обычно бывают легкими и не требуют прекращения лечения. моксифлоксацин хорошо переносится даже пожилыми людьми [79, 81]. препарат воспроизводимо вызывает удлинение интервала qtc на 4-7 мс и противопоказан больным с состояниями, повышающими риск аритмии; его также нельзя применять вместе с другими препаратами, удлиняющими интервал qtc [78, 82]. в 2009 г. был опубликован обзор проведенных исследований, метаанализов, исследований в рамках пострегистрационного наблюдения, спонтанных сообщений и описаний клинических случаев [83]. этот обзор показал, что при применении моксифлоксацина разрыв сухожилия наблюдался нечасто (<0,4%) даже у пожилых больных с хобл и больных, получающих кортикостероиды; фототоксичность и нежелательные явления со стороны цнс наблюдались реже, чем при применении других фторхинолонов; тяжелая кардиотоксичность в крупномасштабных когортных исследованиях и в отчетах по фармаконадзору не зарегистрирована; гепатотоксичность была такой же, как у других фторхинолонов, но меньше, чем у амоксициллина/клавулановой кислоты и телитромицина; тяжелые реакции, например, синдром стивенса-джонсона, наблюдались исключительно редко. было высказано предположение о том, что фторхинолоны с более высокой активностью против анаэробных микроорганизмов (например, гатифлоксацин и моксифлоксацин) могут повышать риск инфекции clostridium difficile. однако частота таких инфекций во ii/iii фазах клинических испытаний моксифлоксацина была очень близкой к препаратам сравнения [83]. профилактика инфекции c. difficile лучше всего достигается общими методами контроля распространения инфекций.

в результате большого внимания к безопасности моксифлоксацина сейчас хорошо охарактеризована ограниченная категория больных с повышенным риском развития нежелательных явлений, и эта группа включена в раздел "предупреждения и меры предосторожности" инструкции по применению препарата. это должно снизить и без того низкую текущую частоту нежелательных явлений [79, 102].

нормативно-правовые вопросы

моксифлоксацин - таблетки для перорального применения зарегистрированы в 123 странах мира. моксифлоксацин - раствор для внутривенного введения зарегистрирован в 108 странах. в ес моксифлоксацин разрешен для применения при обострении хронического бронхита, остром бактериальном синусите, внебольничной пневмонии, неосложненных воспалительных заболеваниях органов малого таза, осложненных инфекциях кожи и подкожных структур и осложненных инфекциях органов брюшной полости [102].

заключение

на рис. 3 показан алгоритм лечения, в нем выделяет ся категория больных с обострением хобл, для которых моксифлоксацин является подходящим выбором антибиотика. антибиотики рекомендуется применять у больных с обострениями i и ii типа по антонисену и соавт. или с тяжелым обострением, требующим искусственной вентиляции легких. при отсутствии инфекции p. aeruginosa и при наличии факторов риска плохого исхода рекомендуется применять амоксициллин/клавуланат, а моксифлоксацин и левофлоксацин являются альтернативными средствами. при наличии инфекции p. aeruginosa рекомендуется ципрофлоксацин, а альтернативой является левофлоксацин [84].

комментарий эксперта

в прошлом большинство исследований антибиотиков проводились в рамках процесса регистрации новых препаратов. эти исследования эквивалентности никак не помогли получить научные данные о назначении антибиотиков при обострении хобл. существует неотложная потребность в дополнительных исследованиях, которые позволят получить данные об оптимальной антибактериальной терапии обострений хобл. основные вопросы, требующие ответа, таковы.

последствия (если есть) неназначения антибиотиков больным с хобл, имеющим бактериальную инфекцию и относительно нормальные механизмы защиты организма. у таких больных организм может сам справиться с поверхностной инфекцией слизистой оболочки, особенно если воспаление, вызывающее обострение хобл, пролечить коротким курсом преднизолона. однако персистирование бактерий может привести к неполному восстановлению или раннему рецидиву (см. рис. 1).

роль резистентности к антибиотикам. это подтверждено при внебольничной пневмонии, но данные для обострения хобл не столь ясны. представляется вероятным, что резистентность к антибиотикам повышает риск персистирования бактерий с неполным излечением обострения.

следует ли модифицировать антибактериальную терапию для больных, имеющих факторы риска плохого исхода? имеется серьезное логическое обоснование такого подхода, но мало данных, полученных в клинических исследованиях.

персистирование бактерий после обострения и колонизация бактериями нижних отделов дыхательных путей в стабильном состоянии, вероятно, увеличивают частоту обострений. важным результатом исследования maestral является то, что сохранение клинического эффекта через 8 нед после завершения лечения коррелирует с устранением бактерий к концу курса лечения. помимо выбора антибиотика на исход могут влиять и другие факторы, в том числе время начала, дозировка и длительность лечения. для оценки относительной значимости этих факторов требуются дальнейшие исследования [69].

в будущих исследованиях большое значение будут иметь отбор больных и схема исследования; исследования либо должны иметь достаточную статистическую мощность для демонстрации превосходства одного препарата над другим, либо они должны иметь контрольную группу плацебо. новые конечные показатели должны заменить существующее определение отсутствия эффекта лечения, которое основано на мнении врача о необходимости дополнительного применения антибиотиков. ведь этот показатель не позволяет дифференцировать эффекты разных антибиотиков, несмотря на существенное различие частоты устранения бактерий. самыми перспективными конечными показателями могут быть показатели, регистрируемыми самими пациентами, а также наличие рецидивов при длительном наблюдении после завершения лечения. в исследовании maestral, в котором конечный показатель регистрировали через 8 нед после завершения лечения, показано, что оценка в сроки 4 нед и более является надежным показателем долгосрочной эффективности антибиотика для снижения частоты клинического рецидива.

в исследование mosaic включали однородную популяцию больных, имеющих выраженную хобл; при рандомизации больных стратифицировали в зависимости от получения кортикостероидов, что, как ожидалось, должно было уменьшить различие между группами, получающими исследуемый препарат и препарат сравнения, за счет ослабления воспаления в дыхательных путях независимо от устранения или персистирования бактерий [38]. исходя из этого, в исследовании maestral больных разделяли на подгруппы в зависимости от приема стероидов, и было показано, что частота клинической неудачи любой антибактериальной терапии в группе, получавшей стероиды, была выше, чем в группе, не получавшей стероидов [69]. дальнейший анализ показал, что на различие между группами также влияют неучитываемые факторы медицинского анамнеза (например, наличие сопутствующих сердечно-легочных заболеваний), тяжесть заболевания (например, величина офв1) и сопутствующая терапия (например, прием длительно действующих бронхорасширяющих средств) [67]. этот анализ позволяет предположить, что для повышения чувствительности выявления различия эффектов разных схем терапии будущие клинические исследования антибактериальной терапии обострений хобл должны систематически учитывать эти факторы либо заранее (при рандомизации), либо по факту (при статистическом анализе).

моксифлоксацин обладает несколькими свойствами, которые делают его правильным выбором для больных из групп высокого риска: исключительная активность против наиболее распространенных патогенов - h. influenzae, s. pneumoniae и m. catarrhalis; подходящая фармакокинетика с хорошим проникновением в слизистую оболочку и секрет бронхов, безопасность и хорошая переносимость, применение 1 раз в день и в большинстве случаев короткий 5-дневный курс терапии.

взгляд на 5 лет вперед

авторам не известны какие-либо новые антибиотики, разрабатываемые в настоящее время для применения при обострении хобл. единственной неотложной потребностью в новых антибиотиках для применения по этому показанию является необходимость альтернативы ципрофлоксацину при инфекции p. aeruginosa. этот патоген все чаще выделяется при обострениях хобл, обычно у пациентов с тяжелым заболеванием, и инфекция часто становится хронической. такие больные часто имеют сопутствующую бронхэктазию, выявляемую путем компьютерной томографии высокого разрешения. при повторном назначении ципрофлоксацина к нему развивается резистентность. авторы имеют некоторый опыт длительного применения азитромицина, который может позволить снизить частоту назначения ципрофлоксацина за счет торможения синтеза факторов вирулентности бактерии или за счет противовоспалительного действия. поэтому внимание будет по-прежнему концентрироваться на том, какие больные с обострением хобл не нуждаются в антибиотиках, на выборе наиболее подходящих антибиотиков, дозы и длительности лечения (если антибиотики назначаются). в настоящее время ряд антибиотиков, многие годы применявшихся перорально и/или внутривенно, разрабатываются для ингаляционного применения: к ним относятся ципрофлоксацин, левофлоксацин, тобрамицин, амикацин, азтреонам и коломицин. некоторые из них уже ранее существовали в форме аэрозоля, но сейчас разрабатываются в форме более удобного ручного ингалятора. основной целью применения таких препаратов будет антибактериальная профилактика у больных с муковисцидозом и бронхэктазией, страдающих от хронического нагноения бронхов. однако амикацин планируется применять при пневмонии, связанной с искусственной вентиляцией легких, и, по мнению авторов, обострение хобл неизбежно будет тоже рассматриваться как показание к его применению. существует подгруппа больных с частыми обострениями, у которых лечение, аналогичное лечению бронхэктазии, может дать благоприятный эффект.

ключевые положения

бактерии являются частой причиной обострения хобл; бактериальная инфекция обнаруживается примерно в половине случаев обострений.

обострения хобл происходят часто и сопровождаются прогрессированием болезни, ухудшением качества жизни, госпитализацией, потерей рабочего времени.

в большинстве случаев к обострению хобл приводит инфицирование слизистой оболочки дыхательных путей, которое может быть устранено воспалительной реакций организма; в этих условиях применение антибиотиков сокращает длительность обострения и может уменьшить вероятность рецидива за счет ограничения повреждения, вызываемого воспалительной реакцией. для идентификации больных, нуждающихся в антибиотиках, и для выбора препарата может использоваться алгоритм (рис. 3).

наиболее распространенными патогенами являются нетипируемая haemophilus influenzae, streptococcus pneumoniae, moraxella catarrhalis, а при тяжелой хобл - pseudomonas aeruginosa.

для больных с обострением хобл (в число наиболее значимых факторов риска для которых которых входят: тяжелая обструкция дыхательных путей, пожилой возраст, частые обострения, наличие сопутствующих заболеваний и низкий имт) инфекции дыхательных путей могут привести к развитию таких тяжелых патологий, как бронхопневмония и дыхательная недостаточность, либо к прогрессированию сопутствующих заболеваний.

моксифлоксацин - это хинолоновый антибиотик, обладающий исключительной активностью против основных бактериальных патогенов, кроме p. aeruginosa. он безопасен и хорошо переносится. клинические исследования показали его превосходство перед старыми антибиотиками 1-й линии, а также перед амоксициллином/клавулановой кислотой у больных с наличием бактерий в мокроте.

необходимы дополнительные исследования для подтверждения того что для больных, имеющих факторы риска плохого исхода, выбор антибиотика имеет критическое значение как в отношении восстановления после обострения хобл, так и для снижения риска раннего рецидива.

заявление о финансовых интересах и конфликте интересов

к. уилсон получал гонорары за чтение лекций, участие в работе советов экспертов и предоставление экспертного заключения для компании "байер плс". у а. маклин-доэрти конфликт интересов отсутствует. авторы не имеют других значимых связей или финансового участия в какой-либо организации, имеющей финансовый интерес или финансовый конфликт с предметом данной работы или обсуждаемыми в ней материалами.

при составлении рукописи помощь в ее написании не оказывалась.

J01     Острый синусит

J42     Хронический бронхит неуточненный

J20.1     Острый бронхит, вызванный Haemophilus influenzae [палочкой Афанасьева-Пфейффера]

J20.2     Острый бронхит, вызванный стрептококком

J44.9     Хроническая обструктивная легочная болезнь неуточненная

ЛИТЕРАТУРА

1. Buist A.S., McBurnie M.A., Vollmer W.M. et al. BOLD Collaborative Research Group. International variation in the prevalence of COPD (the BOLD Study): a population-based prevalence study // Lancet. - 2007. - Vol. 370, N 9589. - P. 741-750.

2. Gulsvik A. The global burden and impact of chronic obstructive pulmonary disease worldwide // Monaldi Arch. Chest Dis. - 2001. - Vol. 56, N 3. - P. 261-264.

3. Murray C.J., Lopez A.D. Alternative projections of mortality and disability by cause 1990-2020: Global Burden of Disease Study // Lancet. - 1997. - Vol. 349, N 9064. - P. 1498-1504.

4. Mannino D.M., Homa D.M., Akinbami L.J. et al. Chronic obstructive pulmonary disease surveillance - United States 1971-2000 // MMWR Surveill. Summ. - 2002. - Vol. 51. - P. 1-16.

5. Akinbami L.J., Liu X. Chronic obstructive pulmonary disease among adults aged 18 and over in the United States, 1998-2009 // NCHS Data Brief. - 2011. - Vol. 63. - P. 1-8.

6. Organisation for Economic Co-operation and Development. Health at a Glance 2009: OECD Indicators. - Paris: OECD Publishing, 2009.

7. Miravitlles M., Murio C., Guerrero T., Gisbert R. DAFNE Study Group. Decisiones sobre antibioticoterapia y farmacoeconomнa en la EPOC. Pharmacoeconomic evaluation of acute exacerbations of chronic bronchitis and COPD // Chest. - 2002. - Vol. 121,N 5. - P. 1449-1455.

8. Miravitlles M., Murio C., Guerrero T., Gisbert R. Costs of chronic bronchitis and COPD: a 1-year follow-up study // Chest. - 2003. - Vol. 123, N 3. - P. 784-791.

9. Pawels R., Calverty P., Buist A.S. et al. COPD exacerbations: the importance of a standard definition // Respir. Med. - 2004. - Vol. 98. - P. 99-107.

10. Nicholson P., Anderson P. The patients’ burden; physiological and psychological effects of acute exacerbations of chronic bronchitis // J. Antimicrob. Chemother. - 2002. - Vol. 45. - P. 25-32.

11. Llor C., Molina J., Naberan K. et al. EVOCA Study Group. Exacerbations worsen the quality of life of chronic obstructive pulmonary disease patients in primary healthcare // Int. J. Clin. Pract. - 2008. - Vol. 62, N 4. - P. 585-592.

12. Miravitlles M. Prevention of exacerbation of COPD with pharmacotherapy // Eur. Respir. Rev. - 2010. - Vol. 19. - P. 119-126.

13. Miravitlles M. Health economic consequences of COPD exacerbations // Chronic Obstructive Pulmonary Disease Exacerbations / Eds J.A. Wedzicha, F.J. Martinez. - N.Y.: Informa Healthcare, 2009. - P. 225-232.

14. Anthonisen N.R., Manfreda J., Warren C.P. et al. Antibiotic therapy in exacerbations of chronic obstructive pulmonary disease // Ann. Intern. Med. - 1987. - Vol. 106, N 2. - P. 196-204.

15. Celli B.R., MacNee W. ATS/ERS Task Force. Standards for the diagnosis and treatment of patients with COPD: a summary of the ATS/ERS position paper // Eur. Respir. J. - 2004. - Vol. 23, N 6. - P. 932-946.

16. Papi A., Bellettato C.M., Braccioni F. et al. Infections and airway inflammation in chronic obstructive pulmonary disease severe exacerbations // Am. J. Respir. Crit. Care. Med. - 2006. - Vol. 173. - P. 1114-1121.

17. De Serres G., Lampron N., La Forge J. et al. Importance of viral and bacterial infections in chronic obstructive pulmonary disease exacerbations // J. Clin. Virol. - 2009. - Vol. 46, N 2. - P. 129-133.

18. de Marco R., Accordini S., Cerveri I. et al. Incidence of chronic obstructive pulmonary disease in a cohort of young adults according to the presence of chronic cough and phlegm // Am. J. Respir. Crit. Care Med. - 2007. - Vol. 175, N 1. - P. 32-39.

19. Wilson R. Bacteria, antibiotics and COPD // Eur. Respir. J. - 2001. - Vol. 17, N 5. - P. 995-1007.

20. Prescott E., Lange P., Vestbo J. Chronic mucus hypersecretion in COPD and death from pulmonary infection // Eur. Respir. J. - 1995. - Vol. 8, N 8. - P. 1333-1338.

21. Hill A.T., Campbell E.J., Hill S.L. et al. Association between airway bacterial load and markers of airways inflammation in patients with stable chronic bronchitis // Am. J. Med. - 2000. - Vol. 108. - P. 288-295.

22. Stockley R.A., O’Brien C., Pye A., Hill S.L. Relationship of sputum color to nature and outpatient management of acute exacerbations of COPD // Chest. - 2000. - Vol. 117, N 6. - P. 1638-1645.

23. Allegra L., Blasi F., Diano P. et al. Sputum color as a marker of acute bacterial exacerbations of chronic obstructive pulmonary disease // Respir. Med. - 2005. - Vol. 99, N 6. - P. 742-747.

24. Soler N., Agustн C., Angrill J. et al. Bronchoscopic validation of the significance of sputum purulence in severe exacerbations of chronic obstructive pulmonary disease // Thorax. - 2007. - Vol. 62, N 1. - P. 29-35.

25. Sethi S. Infectious etiology of acute exacerbations of chronic bronchitis // Chest. - 2000. - Vol. 117, N 5. - Suppl. 2. - P. 380S-385S.

26. Sethi S., Murphy T.F. Infection in the pathogenesis and course of chronic obstructive pulmonary disease // N. Engl. J. Med. - 2008. - Vol. 359, N 22. - P. 2355-2365.

27. Hurst J.R., Vestbo J., Anzueto A. et al. Evaluation of COPD Longitudinally to Identify Predictive Surrogate Endpoints (ECLIPSE) Investigators. Susceptibility to exacerbation inchronic obstructive pulmonary disease // N. Engl. J. Med. - 2010. - Vol. 363, N 12. - P. 1128-1138.

28. Soler N., Agustн C., Angrill J. et al. Bronchoscopic validation of the significance of sputum purulence in severe exacerbations of chronic obstructive pulmonary disease // Thorax. - 2007. - Vol. 62. - P. 29-35.Murphy T.F., Brauer A.L., Schiffmacher A.T., Sethi S. Persistent colonization by Haemophilus influenzae in chronic obstructive pulmonary disease // Am. J. Respir. Crit. Care Med. - 2004. - Vol. 170, N 3. - P. 266-272.

29. Sethi S., Evans N., Grant B.J., Murphy T.F. New strains of bacteria and exacerbations of chronic obstructive pulmonary disease // N. Engl. J. Med. - 2002. - Vol. 347, N 7. - P. 465-471.

30. Soler N., Ewig S., Torres A. et al. Airway inflammation and bronchial microbial patterns in patients with stable chronic obstructive disease // Eur. Respir. J. - 1999. - Vol. 14. - P. 1015-1022.

31. Sethi S., Maloney J., Grove L. et al. Airway inflammation and bronchial bacterial colonization in chronic obstructive pulmonary disease // Am. J. Respir. Crit. Care Med. - 2006. - Vol. 173, N 9. - P. 991-998.

32. Banerjee D., Khair O.A., Honeybourne D. Impact of sputum bacteria on airway inflammation and health status in clinical stable COPD // Eur. Respir. J. - 2004. - Vol. 23, N 5. - P. 685-691.

33. White A.J., Gompertz S., Bayley D.L. et al. Resolution of bronchial inflammation is related to bacterial eradication following treatment of exacerbations of chronic bronchitis // Thorax. - 2003. - Vol. 58, N 8. - P. 680-685.

34. Sethi S., Jones P.W., Theron M.S. et al. PULSE Study Group. Pulsed moxifloxacin for the prevention of exacerbations of chronic obstructive pulmonary disease: a randomized controlled trial // Respir. Res. - 2010. - Vol. 11. - P .10.

35. Wilson R., Nisbet M. Antibiotic therapy at COPD exacerbations // Chronic Obstructive Pulmonary Disease Exacerbations / Eds J.A. Wedzicha, F.J. Martinez. Lung Biology Health and Disease. - N.Y.: Informa Healthcare, 2009. - P. 251-265.

36. Wilson R., Kubin R., Ballin I. et al. Five day moxifloxacin therapy compared with 7 day clarithromycin therapy for the treatment of acute exacerbations of chronic bronchitis // J. Antimicrob. Chemother. - 1999. - Vol. 44, N 4. - P. 501-513.

37. Wilson R., Allegra L., Huchon G. et al. MOSAIC Study Group. Shortterm and long-term outcomes of moxifloxacin compared to standard antibiotic treatment in acute exacerbations of chronic bronchitis // Chest. - 2004. - Vol. 125, N 3. - P. 953-964.

38. Van Parys B.A., Sethi S., Lode H. et al. L-1156. Patient reported outcome (PRO) measure in AECOPD. Preliminary findings: observational clinical study. Presented at: The 47th Annual Interscience Conference on Antimicrobial Agents and Chemotherapy. - Chicago, IL, 17-20 September 2007.

39. Miravitlles M., Ferrer M., Pont A. et al. Characteristics of a population of COPD patients identified from a populationbased study. Focus on previous diagnosis and never smokers // Respir. Med. - 2005. - Vol. 99, N 8. - P. 985-995.

40. Balter M.S., La Forge J., Low D.E. et al. Canadian Thoracic Society; Canadian Infectious Disease Society. Canadian guidelines for the management of acute exacerbations of chronic bronchitis // Can. Respir. J. - 2003. - Vol. 10. - P. 3B-32B.

41. Martinez F.J., Grossman R.F., Zadeikis N. et al. Patient stratification in the management of acute bacterial exacerbations of chronic bronchitis: the role of levofloxacin 750 mg // Eur. Respir. J. - 2005. - Vol. 25. - P. 1001-1010.

42. Societe de Pneumologie de Langue Francaise. Guidelines for the clinical management of COPD. Exacerbations/ acute respiratory failure: antibiotherapy // Rev. Mal. Respir. - 2003. - Vol. 20. - P. 565-568.

43. Dimopoulos G., Siempos I.I., Korbila I.P. et al. Comparison of first-line with second-line antibiotics for acute exacerbations of chronic bronchitis: a metaanalysis of randomized controlled trials // Chest. - 2007. - Vol. 132, N 2. - P. 447-455.

44. Van Bambeke F., Michot J.M., Van Eldere J., Tulkens P.M. Quinolones in 2005: an update // Clin. Microbiol. Infect. - 2005. - Vol. 11, N 4. - P. 256-280.

45. Dalhoff A., Petersen U., Endermann R. In vitro activity of BAY 12-8039, a new 8-methoxyquinolone // Chemotherapy. - 1996. - Vol. 42, N 6. - P. 410-425.

46. Drlica K., Malik M., Kerns R.J., Zhao X. Quinolone mediated bacterial death // Antimicrob. Agents Chemother. - 2008. - Vol. 52. - P. 385-392.

47. Pestova E., Millichap J.J., Noskin G.A., Peterson L.R. Intracellular targets of moxifloxacin: a comparison with other fluoroquinolones // J. Antimicrob. Chemother. - 2000. - Vol. 45, N 5. - P. 583-590.

48. Drlica K., Zhao X. Mutant selection window hypothesis updated // Clin. Infect. Dis. - 2007. - Vol. 44, N 5. - P. 681-688.

49. Stass H., Dalhoff A., Kubitza D., Schuhly U. Pharmacokinetics, safety and tolerability of ascending single does of moxifloxacin, a new 8-methoxyqinolone, administered to healthy subjects // Antimicrob. Agents Chemother. - 1998. - Vol. 42. - P. 2060-2065.

50. Sullivan J.Y., Woodruff M., Lettieri J. et al. Pharmacokinetics of a once daily dose of moxifloxacin (bay12-8039), a new enantiomerically pure 8-methoxy quinolone // Antimicrob. Agents Chermother. - 1999. - Vol. 43. - P. 2793-2797.

51. Scheld W.M. Maintaining fluoroquinolone class efficacy: review of influencing factors // Emerging Infect. Dis. - 2003. - Vol. 9, N 1. - P. 1-9.

52. Soman A., Honeybourne D., Andrews J. et al. Concentrations of moxifloxacin in serum and pulmonary compartments following a single 400 mg oral dose in patients undergoing fibre-optic bronchoscopy // J. Antimicrob. Chemother. - 1999. - Vol. 44, N 6. - P. 835-838.

53. Lister P.D., Sanders C.C. Pharmacodynamics of moxifloxacin, levofloxacin and sparfloxacin against Streptococcus pneumoniae // J. Antimicrob. Chemother. - 2001. - Vol. 47, N 6. - P. 811-818.

54. Stass H., Kubitza D. Profile of moxifloxacin drug interactions // Clin. Infect. Dis. - 2001. - Vol. 32. - Suppl. 1. - P. S47-S50.

55. Drlica K., Hiasa H., Kerns R. et al. Quinolones: action and resistance updated // Curr. Top. Med. Chem. - 2009. - Vol. 9, N 11. - P. 981-998.

56. Krasemann C., Meyer J., Tillotson G. Evaluation of the clinical microbiology profile of moxifloxacin // Clin. Infect. Dis. - 2001. - Vol. 32. - Suppl. 1. - P. S51-S63.

57. Zhao X., Xu C., Domagala J., Drlica K. DNA topoisomerase targets of the fluoroquinolones: a strategy for avoiding bacterial

resistance // Proc. Natl Acad. Sci. USA. - 1997. - Vol. 94, N 25. - P. 13991-13996.

58. Drlica K., Zhao X. DNA gyrase, topoisomerase IV, and the 4-quinolones // Microbiol. Mol. Biol. Rev. - 1997. - Vol. 61, N 3. - P. 377-392.

59. Morrissey I., Colclough A., Northwood J. TARGETed surveillance: susceptibility of Streptococcus pneumoniae isolated from community acquired respiratory tract infections in 2003 to fluoroquinolones and other agents // Int. J. Antimicrob. Agents. - 2007. - Vol. 30. - P. 345-351.

60. Chodosh S., DeAbate C.A., Haverstock D. et al. Short course moxifloxacin therapy for treatment of acute bacterial exacerbation of chronic bronchitis // Respir. Med. - 2000. - Vol. 94. - P. 18-27.

61. DeAbate C.A., Mathew C.P., Warner J.H. et al. The safety and efficacy of short course (5 day) moxifloxacin vs azithromycin in the treatment of patients with acute exacerbations of chronic bronchitis // Respir. Med. - 2000. - Vol. 94. - P. 2019.

62. Hautamaki D., Bruya T., Kureishi A. et al. Short course (5 day) moxifloxacin versus 7 day levofloxacin therapy for the treatment of acute exacerbations of chronic bronchitis // Today Ther. Trends. - 2001. - Vol. 19. - P. 61-73.

63. Ram F.S.F., Rodriquez-Roisin R., Granados-Navarrete A. Antibiotics for exacerbations of chronic obstructive pulmonary disease // Cochrane Database Syst. Rev. - 2006. - Is. 2: CD004403.

64. Nouira S., Marghli S., Belghith M. et al. Once daily oral ofloxacin in chronic obstructive pulmonary disease exacerbation requiring mechanical ventilation: a randomized placebo-controlled trial // Lancet. - 2001. - Vol. 358, N 9298. - P. 2020-2025.

65. Lode H., Eller J., Linnhoff A. et al. Levofloxacin versus clarithromycin in chronic obstructive pulmonary disease exacerbation: focus on exacerbation-free interval // Eur. Respir. J. - 2004. - Vol. 24. - P. 947-953.

66. Wilson R., Jones P., Schaberg T. et al. MOSAIC Study Group. Antibiotic treatment and factors influencing short and long term outcomes of acute exacerbations of chronic bronchitis // Thorax. - 2006. - Vol. 61, N 4. - P. 337-342.

67. Wilson R. Outcome predictors in bronchitis // Chest. - 1995. - Vol. 108. - Suppl. 2. - P. 53S-57S.

68. Wilson R., Anzueto A., Miravitlles M. et al. Moxifloxacin vs amoxicillin/clavulanic acid in outpatient AECOPD: MAESTRAL results // Eur. Respir. J. - 2012. - Vol. 40, N 1. - P. 17-27.

69. Kreis S.R., Herrera N., Golzar N. et al. The Therapeutic Circles Bronchitis Study Group. A comparison of moxifloxacin and azithromycin for the treatment of acute exacerbations of chronic bronchitis // J. Clin. Outcomes. Manag. - 2000. - Vol. 7. - P. 33-37.

70. Lorenz J., Thate-Waschke I.M., Mast O. et al. Treatment outcomes in exacerbations of chronic bronchitis: comparison of macrolides and moxifloxacin from the patient perspective // J. Int. Med. Res. - 2001. - Vol. 29. - P. 74-86.

71. Grassi C., Casali L., Curti E. et al. Efficacy and safety of short course (5 day) moxifloxacin vs 7 day ceftriaxone in the treatment of acute exacerbations of chronic bronchitis // J. Chemother. - 2002. - Vol. 14. - P. 597-608.

72. Miravitlles M., Molina J., Brosa M. Clinical efficacy of moxifloxacin in the treatment of exacerbations of chronic bronchitis: a systematic review and meta-analysis // Arch. Bronchoneumol. - 2007. - Vol. 43. - P. 22-28.

73. Landen H., Muller M., Tillotson G.S. et al. Clinical experience in Germany of treating community acquired respiratory infections with the new methoxyfluoroquinolone, moxifloxacin // J. Int. Med. Res. - 2001. - Vol. 29. - P. 51-60.

74. Miravitlles M., Zalacain R., Murio C. et al. Speed of recovery from acute exacerbations of chronic obstructive pulmonary disease after treatment with antimicrobials // Clin. Drug Invest. - 2003. - Vol. 23. - P. 439-450.

75. Miravitlles M., Llor C., Naberan K. et al. The effect of various antimicrobial regimens on the clinical course of exacerbations of chronic bronchitis and chronic obstructive pulmonary disease in primary care // Clin. Drug Invest. - 2004. - Vol. 24. - P. 63-72.

76. Miravitlles M., Anzueto A., Ewig S. et al. Characterisation of exacerbations of chronic bronchitis and COPD in Europe: the GIANT study // Ther. Adv. Respir. Dis. - 2009. - Vol. 3, N 6. - P. 267-277.

77. Owens R.C. Jr, Ambrose P.G. Antimicrobial safety: focus on fluoroquinolones // Clin. Infect. Dis. - 2005. - Vol. 41. - Suppl. 2. - P. S144-S157.

78. Ball P., Stahlmann R., Kubin R. et al. Safety profile or oral and intravenous moxifloxacin: cumulative data from clinical trials and post-marketing studies // Clin. Ther. - 2004. - Vol. 26. - P. 940-949.

79. Tulkens P., Arvis P., Kruesmann F. Clinical safety of moxifloxacin (MFX): an analysis of all ‘valid for safety’ data from controlled Phase II to Phase IV studies (double blind and open label) performed between 1996 and 2010. Presented at: The 22nd European Congress of Clinical Microbiology and Infectious Diseases. - London, 31 March-3 April 2012.

80. Andriole V.T., Haverstock D.C., Choudhri S.H. Retrospective analysis of the profile of oral moxifloxacin in elderly patients enrolled in clinical trials // Drug Saf. - 2005. - Vol. 28. - P. 443-452.

81. Falegas M.E., Rafailidis P.I., Rosmarakis E.S. Arrhythmias associated with fluoroquinolones therapy // Int. J. Antimicrob. Agents - 2007. - Vol. 29. - P. 374-379.

82. Van Bambeke F., Tulkens P.M. Safety profile of the respiratory fluoroquinolone moxifloxacin. Comparison with other fluoroquinolones and other antibacterial classes // Drug Saf. - 2009. - Vol. 32, N 5. - P. 359-378.

83. Woodhead M., Blasi F., Ewig S. et al. Guidelines for the management of adult lower respiratory tract infections // Clin. Micro. Infect. - 2011. - Vol. 17. - Suppl. 6. - P. E1-E59.

Веб-сайты

84. Глобальная стратегия диагностики, лечения и профилактики хронической обструктивной болезни легких. Глобальная инициатива по хронической обструктивной болезни легких (2011). www.goldcopd.org

85. Европейское медицинское агентство (EMA). www.ema.europa.eu