Акуш. и гин.: патология сердца в акушерстве и гинекологии. 2014. № 4.
Повышенное артериальное давление (АД) у беременных - распространенная проблема во всех странах мира. Согласно оценкам экспертов, она выявляется у 10-15% женщин. У беременных с артериальной гипертензией (АГ) повышен риск развития таких серьезных осложнений, как отслойка плаценты, нарушение мозгового кровообращения, полиорганная недостаточность (ПОН) и синдром диссеминированного внутрисосудистого свертывания (ДВС-синдром). Повышенная частота преждевременных родов и плацентарной недостаточности у пациенток с АГ - одна из основных причин высокой распространенности задержки внутриутробного развития плода (ЗВРП) и недоношенности. В то же время известно, что низкая масса тела ребенка при рождении способствует не только увеличению неонатальной заболеваемости и смертности, но и ухудшает отдаленный сердечно-сосудистый прогноз в зрелом возрасте.
Как и в других областях фармакотерапии беременных, рациональный выбор лекарственных препаратов осложняется недостатком доказательных данных в вопросах безопасности для плода, в связи с ограничением возможности проведения рандомизированных клинических исследований лекарственных средств у беременных. На период гестации препаратами первой линии остаются "старые", давно применяемые в практике препараты. Многие современные эффективные антигипертензивные средства, наиболее широко применяемые в кардиологии (препараты из групп ингибиторов ангиотензинпревращающего фермента - АПФ, антагонистов рецепторов ангиотензина II, антагонистов ренина, современных антагонистов кальция), противопоказаны во время беременности. Это приводит к тому, что в большинстве международных рекомендаций эталонным для лечения АГ в период беременности назван препарат метилдопа, утративший свое значение у других категорий пациентов. В то же время α- и β-адреноблокатор лабеталол, второй по изученности антигипертензивный препарат при беременности после метилдопы, не зарегистрирован в нашей стране. Отсутствие на отечественном фармацевтическом рынке хорошо зарекомендовавшего себя в многочисленных исследованиях лабеталола привело к необходимости выбора наиболее известных β-адреноблокаторов в качестве препаратов первой (метопролол наряду с метилдопой и нифедипином) и второй (бисопролол) линии у беременных, указанных в Российских рекомендациях 2010 г.
Всероссийского научного общества кардиологов (ВНОК).
Целью настоящей работы было изучение особенностей течения беременности и перинатальных исходов у беременных, получавших β-адреноблокаторы.
Материал и методы
Было проведено ретроспективное когортное исследование эффективности и безопасности назначения β-адреноблокаторов при лечении АГ у беременных при моно- и комбинированной терапии, в сравнении с метилдопой и нифедипином.
Проведен поиск архивных данных пациенток, госпитализированных в ФГБУ "Научный центр акушерства, гинекологии и перинатологии им. акад. В.И. Кулакова" Минздрава России (НЦАГиП) за период 2011-2013 гг. Критерий включения: наличие синдрома АГ. Критерии исключения: многоплодная беременность, клинически значимые сопутствующие заболевания, такие как сахарный диабет, хроническая болезнь почек со скоростью клубочковой фильтрации <30 мл/мин/1,73м2 поверхности тела, заболевания печени с признаками печеночно-клеточной недостаточности, трансплантированные органы, системные и онкологические заболевания.
В исследование были включены данные от 211 пациенток, 156 из них получали антигипертензивную терапию более 2 нед. Средний возраст пациенток 32,9 года (19-48 лет); беременность наступила самопроизвольно у 86,7%, после экстракорпорального оплодотворения - у 13,3% пациенток; первородящие составили 62,1% (25,6% - вторые роды). Индекс массы тела (ИМТ) 18,5-25 кг/м2 зарегистрирован у 39,4% беременных, избыточная масса тела - у 24,9%, у 30% - ожирение (1-й степени - 21,2%, 2-й степени - 8,3%). В табл. 1 приведены сводные данные по формам АГ и проводимой терапии.
В 1-й группе (получали β-адреноблокаторы в монотерапии или в комбинации с другими антигипертензивными препаратами) было 39 пациенток (17 из них с ХАГ; 13 с ПЭ на фоне ХАГ). Во 2-й группе (получали антагонисты кальция и/или метилдопу) 119 женщин (34 из них с ХАГ; 18 с ПЭ, наслоившейся на ХАГ). Структура гипертензивных состояний в группах приведена на рис. 1.
Из группы β-адреноблокаторов пациентки получали, согласно Российским рекомендациям, метопролол, реже бисопролол, из АК - преимущественно нифедипин, при его неэффективности - амлодипин. Группы были сопоставимы по возрасту, ИМТ, паритету родов, среднему уровню АД в III триместре (рис. 2), а также сроку родоразрешения (36 нед в группе приема β-адреноблокаторов; 37,5 нед в группе сравнения). Были отмечены закономерные различия в ЧСС на фоне проводимой терапии (86 в минуну в 1-й группе; 95 в минуту в группе сравнения, р<0,01).
В группе применения β-адреноблокаторов отмечалось статистически значимое снижение антропометрических данных у новорожденных (табл. 2). Средняя масса тела при рождении в 1-й группе (β-адреноблокаторы в монотерапии или в комбинации с другими антигипертензивными препаратами) составила 2707 (700-4440) г, в группе сравнения - 3185 (997-5230) г (р<0,01). Отдельно была оценена частота рождения детей с низкой массой тела для своего гестационного срока. В группе β-адреноблокаторов у 9 женщин родились дети с низкой массой тела для своего гестационного срока (23% новорожденных), в группе контроля - у 12 (10%); отношение шансов (с поправкой Йейтса) составило 3,2 [95% доверительный интервал (ДИ) 1,07-9,56], ОР=2,7 (95% ДИ 1,06-6,7; р=0,034).
Ограничения данного исследования - общие для наблюдательных исследований. Частота назначения β-адреноблокаторов в Центре в целом была не высокой (25%), лидирующую позицию занимал метилдопа (почти 70% пациенток получали этот препарат в монотерапии или в комбинации с другими препаратами). Как видно из структуры гипертензивных состояний (см. рис. 1), в группе применения β-адреноблокаторов доля пациенток с ХАГ была выше (см. рис. 1), соответственно, антигипертензивная терапия носила более длительный характер. Различные режимы назначений, длительность применения, начало антигипертен- зивной терапии в различные сроки беременности, а также ограниченное количество пациенток не позволило провести более детальный анализ. Полученные результаты предварительные и нуждаются в подтверждении в последующих исследованиях.
Обсуждение
Данные по применению различных β-адреноблокаторов во время беременности весьма ограниченны. В исследованиях на животных не было отмечено тератогенного действия ни у одного из представителей группы. Метаанализ, опубликованный в 2013 г., в целом не показал увеличения риска развития тяжелых врожденных аномалий в случаях применения β-адреноблокаторов в I триместре (ОР=0,90; 95% ДИ 0,91-1,10; 5 исследований). Тем не менее при исследовании специфических врожденных пороков развития (ВПР) было выявлено статистически значимое повышение ОР развития сердечно-сосудистых дефектов в 2 раза (ОР=2,01; 95% ДИ 1,18-3,42; 4 исследования), лицевых расщелин - более чем в 3 раза (ОР=3,11; 95% ДИ 1,79-5,43; 2 исследования) и дефектов нервной трубки более чем в 3,5 раза (ОР=3,56; 95% ДИ 1,19-10,67; 2 исследования) [1]. В связи с ограничениями данного метаанализа, необходимо проводить дальнейшие исследования с целью анализа данных по конкретному препарату, дозировке и сроку начала медикаментозной терапии.
Отдельно необходимо остановиться на атенололе.
В исследованиях "ДИАЛОГ I" (2005 г.) и "ДИАЛОГ II" (2008 г.) было выявлено достаточно широкое его назначение в РФ при АГ у беременных [2, 3]. В Рекомендации Всероссийского научного общества кардиологов по управлению АГ у беременных (2010) "Диагностика и лечение артериальной гипертонии у беременных" атенолол отнесен к препаратам противопоказанным при беременности. Учитывая высокий уровень корреляции между применением атенолола и низкой массой тела при рождении, показанный в нескольких исследованиях, его назначение не рекомендовано беременным в Канаде, Германии, Великобритании, Австралии и США, что нашло отражение в рекомендациях профессиональных обществ в этих странах. Экспертами Управления по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов - FDA (США) атенолол отнесен к категории D (Категория рисков для плода при применении лекарств беременными женщинами). В небольшом исследовании (56 беременных) атенолол обладал сопоставимым с лабеталолом гипотензивным эффектом и профилем без- опасности. Единственным существенным различием была более низкая масса тела у новорожденных, матери которых получали атенолол (2750±630 г), по сравнению с детьми, подвергшимися воздействию лабеталола (3280±555 г) [4].
В ряде других исследований антенатальное применение атенолола также ассоциировалось с замедлением внутриутробного роста и более низкой массой тела при рождении [5, 6]. По результатам проведенного метаанализа, атенолол оказался единственным из 18 антигипертензивных препаратов, для которого снижение массы тела новорожденных не могло быть объяснено только гипотензивным эффектом [7].
Отрицательный эффект на массу тела новорожденного был наиболее выражен в случаях, когда лечение препаратом начинали в I или в начале II триместра [8, 9]. В исследовании T.R. Easterling и соавт. (56 беременных) было показано, что атенолол может снижать частоту развития преэклампсии у женщин с высоким сердечным выбросом c 18 до 3,8%, однако в этом исследовании также было отмечено снижение массы тела ребенка при рождении на 440 г по сравнению с группой плацебо [10]. Результаты недавно опубликованного другого исследования позволяют предположить, что этот эффект опосредован через замедление повышения в плазме крови растворимой fms-подобной тирозинкиназы-1 (sFlt-1) - протеина, снижающего уровни циркулирующего фактора роста сосудистого эндотелия (VEGF) и фактора роста плаценты (PIGF) и таким образом способствующего развитию гипертензии и протеинурии [11]. Поскольку снижение темпов роста уровня sFlt-1 коррелировало со снижением сердечного выброса и среднего АД, этот эффект, по всей вероятности, объясняется не специфическими свойствами атенолола, а изменениями гемодинамики под влиянием антигипертензивных препаратов. Однако данные предположения требуют дальнейшего изучения.
Метопролол в сравнительных исследованиях с метилдопой, гидралазином и нифедипином проявлял по крайней мере равную эффективность с данными препаратами сравнения с точки зрения контроля АД и исходов беременности или превосходил их [12-14]. В большинстве исследований при терапии метопрололом не было отмечено симптомов β-блокады у плода или новорожденных [14-16]. Во многих национальных рекомендациях метопролол рассматривается в качестве препарата выбора среди β-адреноблокаторов для беременных, однако необходимо подчеркнуть, что ни один из представителей группы β-адреноблокаторов (за исключением лабеталола) не рассматривается в качестве препарата первой линии за рубежом.
Известно, что одним из ведущих механизмов развития АГ у женщин в период беременности является дефицит синтеза важного эндотелиального вазодилатирующего фактора - оксида азота (NO) [17]. Отсюда можно сделать вывод о получении в перспективе наиболее благоприятных исходов для плода/новорожденного при применении β-адреноблокаторов с вазодилатирующими свойствами.
Эти препараты (карведилол, бисопролол, бетаксолол, небиволол, целипролол) обладают высокой доказанной эффективностью в профилактике сердечно-сосудистых осложнений у матери [18], однако опыт их применения у беременных ограничен и представлен единичными исследованиями. Например, в отечественных исследованиях с применением небиволола была продемонстрирована способность препарата не только эффективно контролировать уровень АД у беременных с гипертензией, но и улучшать периферическую гемодинамику, функцию эндотелия, а также оказывать нефропротективное действие [19, 20].
На сегодняшний день опубликованы данные отечественных исследователей о применении бисопролола, в том числе в составе низкодозовой комбинированной терапии, для лечения АГ и нарушений сердечного ритма у беременных [21-24]. В исследованиях отмечен благоприятный эффект бисопролола в отношении АД, включая все показатели суточного мониторирования, снижение патологических типов суточного профиля АД и функциональной активности симпато-адреналовой системы, улучшение функции эндотелия и повышение кровотока в артериях пуповины. Неблагоприятного влияния на плод отмечено не было.
Высокая эффективность бисопролола и его комбинации с нифедипином (фармацевтическая форма - SR/GITS [SR - slow release, медленное высвобождение; GITS - гастроинтерстициальные терапевтические системы]) была показана еще в одном отечественном исследовании с участием 107 беременных, включая 87 женщин с гипертонической болезнью I-II стадии, 1-2-й степени, у которых оказалась неэффективной предшествующая терапия метилдопой [25]. Применение бисопролола в виде моноили комбинированной терапии, начиная со II триместра беременности, позволило достичь целевого уровня АД у всех участниц. Препарат отличался хорошей переносимостью. У новорожденных, матери которых получали комбинированную терапию, также отмечалось снижение антропометрических показателей.
Нежелательными явлениями, возникающими в случаях применения β-адреноблокаторов, могут быть брадикардия, бронхоспазм, слабость, сонливость, головокружение и, редко, депрессия, тревога. Возможность развития "синдрома отмены" требует тщательной титрации дозы β-адреноблокаторов, а в случаях необходимости - перевода пациентки на другой антигипертензивный препарат. Вероятно, β-адреноблокаторы снижают частоту и длительность госпитализаций у беременных с АГ, повышают риск развития брадикардии у плода и снижают риск респираторного дистресс-синдрома у новорожденного.
Однако эти результаты приводятся только в единичных исследованиях [26].
Продолжаются споры о том, является ли антигипертензивная терапия причиной низкой массы тела ребенка при рождении, и если так, ограничен ли этот эффект данным типом препаратов у беременных с АГ. В 2 метаанализах было показано, что снижение АД у матери ассоциировано с низкой массой тела ребенка при рождении. При этом снижение АД на 10 мм рт. ст. опосредованно приводит к уменьшению массы тела плода на 176 г. Известно, что большинство β-адреноблокаторов проникают через плаценту. Неселективные β-адреноблокаторы могут способствовать снижению плацентарного кровотока, предположительно за счет селективного сужения сосудов плацентарного комплекса. Эти изменения наблюдались как в клинической практике, так и в исследованиях на животных. Такое влияние на плацентарную гемодинамику может объяснить низкая масса тела ребенка при рождении, связанная с приемом β-адреноблокаторов, что и было показано в ряде исследований [6, 26-29]. Однако эти данные противоречивы и не подтверждаются другими исследованиями [30, 31].
В Дании для уточнения связи между применением β-адреноблокаторов и низкой массой тела при рождении было проведено масштабное ретроспективное когортное исследование в период с 1995 по 2008 г., включавшее данные почти 1 млн детей из 3 национальных регистров [32]. Авторы выявляли наличие связи между назначением β-адреноблокаторов (по выписанным рецептам) и перинатальными исходами. Однако ограничения данного исследования не давали возможности четко разделить пациенток по диагнозам, по поводу которых препарат был назначен. И в частности, выделить группу женщин с хронической АГ. Было идентифицировано 2459 беременных, получавших различные β-адреноблокаторы, преимущественно лабеталол (1452 женщины), а также метопролол, атенолол, пропранолол, пиндолол и соталол. Была выявлена связь с повышенным риском низкой массы тела ребенка для его гестационного срока (ОР=1,97%; 95% ДИ 1,75-2,23), преждевременных родов (ОР=2,26; 95% ДИ 2,03-2,52) и перинатальной смертности (ОР=1,89; 95% ДИ 1,25-2,84). Необходимо отметить, что эти риски были сопоставимы между группами приема лабеталола и других β-адреноблокаторов. Кроме того, в этом исследовании была обнаружена связь между применением метилдопы и повышением риска рождения ребенка с низкой массой тела для его гестационного срока и преждевременными родами.
Аналогичные данные для лабеталола, β-адреноблокаторов и метилдопы были показаны и в другом сравнительном исследовании, причем риск рождения маловесного ребенка для неселективных β-адреноблокаторов увеличивался в 6 раз, для лабетолола - более чем в 2 раза, а для метилдопы - в 1,7 раза [29].
Преждевременные роды и рождение маловесных детей ассоциируются с высоким риском перинатальной смертности [33, 34]. Причем в крупном ретроспективном исследовании, включавшем данные от 4525 детей, рожденных на 24-31-й неделе гестации, было выявлено, что низкая масса тела при рождении связана с неблагоприятными перинатальными исходами, независимо от осложнений беременности [33].
Еще один важный факт: низкая масса тела и недоношенность способствуют развитию первичной АГ в зрелом возрасте. Вклад этих 2 показателей в последующее развитие АГ количественно небольшой. Гораздо большее влияние оказывают метаболические нарушения, выявленные на 1-м году жизни. Проблема низкой массы тела при рождении, впервые обозначенная в 1988 г., не зависит от пола новорожденного.
На каждый 1 кг массы тела при рождении отмечается повышение систолического АД на 5,2 мм рт.ст. в старшем возрасте, но только на 1-3 мм рт.ст. в подростковом возрасте.
АД у детей более тесно коррелирует с характером материнского АД, чем отцовского (за счет Х-сцепленных генов и условий внутриутробного развития). В исследовании также было показано, что у детей, рожденных до 37-й недели гестации, в 18 лет АД был на 3,8 мм рт.ст. выше, по сравнению с детьми, рожденными в срок. Обзор 55 исследований показал, что в развитии гипертонической болезни вклад низкой массы тела при рождении в целом небольшой.
В основе развития АГ лежит "врожденная олигонефропатия", формирование компенсаторной гипертрофии и внутриклубочковой гипертонии, которые приводят к гломерулосклерозу и раннему снижению функции почек. Быстрое увеличение массы тела ребенка на 1-м году жизни является высоким фактором риска развития ожирения в будущем, а также резистентности к инсулину и дисфункции эндотелия, что приводит к развитию сахарного диабета, АГ и ишемической болезни сердца. Связь низкой массы тела ребенка при рождении с сердечно-сосудистыми заболеваниями и нарушением углеводного и липидного обмена во взрослой жизни рассматривается как антенатальное метаболическое программирование.
Заключение
В данном исследовании было показано, что антигипертензивная терапия с применением β-адреноблокаторов (метопролола, бисопролола) эффективна при АГ у беременных, но вызывает урежение ритма сердца у матери и ассоциируется с рождением детей с низкой массой тела.
Основываясь на собственном опыте и данных зарубежных и отечественных публикаций, авторы предлагают внести изменения в Рекомендации Всероссийского научного общества кардиологов по управлению АГ у беременных (2010) и пересмотреть тактику назначения антигипертензивной терапии, отведя β-адреноблокаторам роль во второй линии терапии, по возможности уменьшая длительность и дозу их использования. Очевидно, что исходы беременности в случаях применения антигипертензивных препаратов требуют дальнейшего изучения как в ретроспективных, так и в проспективных исследованиях.
Сведения об авторах
Рунихина Надежда Константиновна - доктор медицинских наук, заведующая терапевтическим отделением ФГБУ "Научный центр акушерства, гинекологии и перинатологии имени академика В.И. Кулакова" Министерства здравоохранения и социального развития Российской Федерации
Адрес: 119997, Москва, ул. Академика Опарина, д. 4
Телефон: (916)1199377
E-mail:runishi@rambler.ru
Чухарева Наталья Александровна - м.н.с. терапевтического отделения ФГБУ НЦАГиП Минздрава России
Адрес: 117485, Россия, Москва, ул. Академика Опарина, д. 4
Телефон: 8 (916) 033-03-48
E-mail: natas-ch@yandex.ru
Клименченко Наталья Ивановна - кандидат медицинских наук, руководитель 1-го отделения акушерской патологии беременных ФГБУ НЦАГиП им. академика В.И. Кулакова Минздрава России
Адрес: 117997, Россия, Москва, ул. Академика Опарина, д. 4
Телефон: 8 (495) 438-06-74, 8 (903) 756-45-72
E-mail: natalite@list.ru