Доксорубицин (Doxorubicin)

Действующее вещество:ДоксорубицинДоксорубицин
Аналогичные препараты:Раскрыть
  • Адрибластин® быстрорастворимый
    лиофилизат в/пузырно; в/сосуд.
  • Доксорубицин
    лиофилизат в/пузырно; в/сосуд.
  • Доксорубицин
    концентрат в/пузырно; в/сосуд.
  • Доксорубицин
    лиофилизат в/пузырно; в/сосуд.
  • Доксорубицин
    лиофилизат в/пузырно; в/сосуд.
  • Доксорубицин
    концентрат в/в; в/пузырно; в/сосуд.
  • ДОКСОРУБИЦИН
    лиофилизат в/в; в/а; в/пузырно
  • Доксорубицин Лахема
    лиофилизат в/пузырно; в/сосуд.
  • Доксорубицин-ДЕКО
    лиофилизат в/сосуд.; в/пузырно
  • Доксорубицин-ЛЭНС®
    раствор в/пузырно; в/сосуд.
  • Доксорубицин-ЛЭНС®
    лиофилизат в/пузырно; в/сосуд.
  • Доксорубицин-ЛЭНС®
    концентрат в/в; в/а; в/пузырно
  • Доксорубицин-РОНЦ®
    лиофилизат в/пузырно; в/сосуд.
  • Доксорубицин-РОНЦ®
    лиофилизат в/сосуд.; в/пузырно
  • Доксорубицин-Тева
    лиофилизат в/пузырно; в/сосуд.
  • Доксорубицин-Ферейн®
    лиофилизат в/пузырно; в/сосуд.
  • Доксорубицин-Эбеве
    концентрат в/пузырно; в/сосуд.
  • Доксофос®
    лиофилизат в/пузырно; в/сосуд.
  • Келикс®
    концентрат д/инфузий
  • Никорубин
    лиофилизат в/пузырно; в/сосуд.
  • Никорубин
    лиофилизат в/сосуд.; в/пузырно
  • Растоцин
    лиофилизат в/пузырно; в/сосуд.
  • Синдроксоцин
    лиофилизат в/пузырно; в/сосуд.
  • Входит в перечень:ЖНВЛП
    Лекарственная форма:  концентрат для приготовления раствора для внутриартериального, внутривенного и внутрипузырного введения
    Состав:

    Действующее вещество: доксорубицина гидрохлорид 2 мг;

    вспомогательные вещества: натрия хлорид 9 мг, хлористоводородной кислоты раствор 0,1 М до pH от 2,5 до 4,0, вода для инъекций до 1 мл.

    Описание:Прозрачный раствор красного цвета.
    Фармакотерапевтическая группа:Противоопухолевое средство, антибиотик
    АТХ:  

    L01DB01   Доксорубицин

    Фармакодинамика:Доксорубицин - противоопухолевый антибиотик антрациклинового ряда, выделенный из культуры Streptomyces peucetius var. caesius. Оказывает антимитотическое и антипролиферативное действие. Описано три основных механизма действия доксорубицина: взаимодействие с ДНК, ингибирование топоизомеразы I, ДНК и РНК полимераз, образование свободных радикалов и прямое воздействие на мембраны клеток, что приводит к подавлению репликации ДНК и синтеза нуклеиновых кислот, а также прямому цитотоксическому действию. Клетки чувствительны к препарату в S- и G2- фазах митоза.
    Фармакокинетика:

    После внутривенного введения доксорубицин демонстрирует многофазовое распределение: в течение первых пяти минут происходит быстрый захват доксорубицина тканями и снижение его концентрации в плазме крови (период полураспределения составляет около 12 мин); длительный период полувыведения (Т1/2) связан с медленной элиминацией доксорубицина из тканей. Концентрируется в печени, почках, миокарде, селезенке, легких. Проникает через плацентарный барьер; выделяется с грудным молоком. Связь с белками плазмы крови составляет около 75 %. Объем распределения - 500-2900 л/м2.

    Частично метаболизируется в печени с образованием активного метаболита доксорубицинола, в меньшей степени с образованием агликона, связывается с глюкуронидами и сульфатами. Ферментативное восстановление доксорубицина под действием оксидаз, редуктаз и дегидрогеназ приводит к образованию свободных радикалов, что может способствовать проявлению кардиотоксического действия. Т1/2 - 20-48 ч для доксорубицина и доксорубицинола.

    Клиренс препарата из плазмы крови варьирует от 8 до 20 мл/мин/кг. Клиренс доксорубицина осуществляется в основном путем метаболизма и экскреции с желчью.

    Выведение: с желчью - 40 % в неизмененном виде в течение 7 дней, почками - 5-12 % доксорубицина и его метаболитов в течение 5 дней. Остальная часть доксорубицина, по-видимому, остается долгое время связанной с тканями. Системный клиренс доксорубицина значительно снижается у пациентов с ожирением, масса тела которых составляет более 130 % от оптимальной.

    Фармакокинетика в особых группах пациентов

    Дети

    Клиренс доксорубицина у детей старше 2-х лет превышает таковой у взрослых, у детей младше 2-х лет приближается к значениям клиренса у взрослых.

    Пожилые пациенты

    Коррекции дозы с учетом возраста не требуется.

    Пол

    Средний клиренс доксорубицина у мужчин значительно выше, чем у женщин. Однако Т1/2 доксорубицина у мужчин более длительный по сравнению с женщинами (54 и 35 ч соответственно).

    Раса

    Влияние расы на фармакокинетику доксорубицина не изучалось.

    Нарушение функции печени

    У пациентов с нарушением функции печени клиренс доксорубицина и доксорубицинола снижается.

    Нарушение функции почек

    Влияние функции почек на фармакокинетику доксорубицина не изучалось.

    Показания:
    • Рак молочной железы;
    • рак легкого (мелкоклеточный), мезотелиома;
    • рак пищевода, рак желудка, первичный гепатоцеллюлярный рак, инсулинома, карциноид; злокачественные опухоли головы и шеи, рак щитовидной железы, злокачественная тимома;
    • рак яичников, герминогенные опухоли яичка, рак предстательной железы, рак мочевого пузыря (лечение и профилактика рецидивов после оперативного вмешательства), рак эндометрия, рак шейки матки;
    • саркома матки, саркома мягких тканей, саркома Юинга, остеогенная саркома, рабдомиосаркома, нейробластома, опухоль Вильмса, саркома Капоши при СПИДе;
    • стрый лимфобластный лейкоз, острый миелобластный лейкоз, хронический лимфолейкоз, болезнь Ходжкина и неходжкинские лимфомы, множественная миелома.
    Противопоказания:
    • Повышенная чувствительность к доксорубицину или другим компонентам препарата, а также к другим антрациклинам и антрацендионам;
    • беременность и период грудного вскармливания;
    • внутривенное введение противопоказано при: выраженной миелосупрессии (количество лейкоцитов < 2000 клеток/мм3, количество тромбоцитов < 50000 клеток/мм3), печеночной недостаточности тяжелой степени тяжести, тяжелой патологии сердечно-сосудистой системы (нестабильной стенокардии, прогрессирующей сердечной недостаточности, тяжелых нарушениях ритма и проводимости, острых воспалительных заболеваниях сердца, инфаркте миокарда в последние 6 месяцев, кардиомиопатии), предшествующей терапии другими антрациклинами и антрацендионами в предельных суммарных дозах;
    • введение в мочевой пузырь противопоказано при: инфекции мочевых путей, воспалительных заболеваниях мочевого пузыря, гематурии.
    С осторожностью:

    У пациентов, получавших ранее интенсивную химиотерапию; с заболеваниями сердца, с факторами риска развития кардиотоксичности; с ожирением; с опухолевой инфильтрацией костного мозга; уратным нефролитиазом (в т.ч. в анамнезе); в составе комбинированной противоопухолевой терапии, а также в сочетании с лучевой терапией; детского возраста до 18 лет, пожилых пациентов; с язвенной болезнью желудка и двенадцатиперстной кишки (при внутриартериальном введении доксорубицина); подагрой (в т.ч. в анамнезе); при угнетении костномозгового кроветворения; при нарушении функции печени легкой и средней степени тяжести; паразитарных и инфекционных заболеваниях вирусной, грибковой или бактериальной природы.

    Беременность и лактация:

    Контролируемых исследований применения доксорубицина у беременных женщин не проводилось. Исследования на животных показали эмбриотоксический, тератогенный и мутагенный эффекты доксорубицина. Поэтому доксорубицин противопоказан при беременности. Поскольку доксорубицин проникает в грудное молоко, во избежание токсического действия препарата на младенца в период лечения необходимо прекратить грудное вскармливание.

    Способ применения и дозы:

    Внутривенно, внутрипузырно или внутриартериально.

    Доксорубицин может применяться как в качестве монотерапии, так и в комбинации с другими цитостатиками в различных дозах в зависимости от схемы терапии. При индивидуальном подборе дозы следует руководствоваться данными специальной литературы.

    Внутривенное введение:

    Концентрат доксорубицина разбавляется 0,9 % раствором натрия хлорида или 5 % раствором декстрозы. Для уменьшения риска развития тромбозов и экстравазации рекомендуется вводить доксорубицин через трубку системы для внутривенного введения, во время инфузии 0,9 % раствора хлорида натрия или 5 % раствора декстрозы в течение 3-5 мин. Длительность инфузии должна составлять не менее 3 и не более 20 мин. Прямое введение в вену не рекомендуется из-за опасности экстравазации.

    • в качестве монотерапии рекомендованная на цикл доза составляет 60-90 мг/м2 каждые три недели. Обычно препарат вводится однократно в течение цикла; однако цикловую дозу можно разделить на несколько введений (например, вводить в течение первых трех дней подряд или в первый и восьмой день цикла). Циклы повторяются каждые 3-4 недели;
    • для уменьшения токсического действия доксорубицина, особенно на сердце, применяется еженедельный режим введения препарата по 10-20 мг/м2;
    • в комбинации с другими противоопухолевыми препаратами доксорубицин назначается в цикловой дозе 30-60 мг/м2 каждые 3-4 недели.

    Подавление функции костного мозга

    При выраженной миелосупрессии уменьшение дозы рекомендуется осуществлять следующим образом:

    Лейкоциты, в 1 мкл

    Тромбоциты, в 1 мкл

    Доксорубицин, %

    более 5000

    более 150000

    100

    4000 - 5000

    100000 - 150000

    75

    3000 - 4000

    75000 - 100000

    50

    2000 - 3000

    50000 - 75000

    25

    менее 2000

    менее 50000

    0

    Нарушение функции печени

    У пациентов с гипербилирубинемией доза доксорубицина должна быть уменьшена в соответствии с концентрацией общего билирубина в сыворотке крови:

    • снижение на 50 % рекомендованной дозы при концентрации билирубина в сыворотке крови 1,2-3,0 мг/дл;
    • снижение на 75 % рекомендованной дозы при концентрации билирубина в сыворотке крови выше 3,0 мг/дл.

    Другие специальные группы пациентов

    Рекомендуется применение более низких доз или увеличение интервалов между циклами у пациентов, которые ранее получали массивную противоопухолевую терапию, у детей, пациентов пожилого возраста, пациентов с ожирением (если масса тела составляет более 130 % от оптимальной, отмечается снижение системного клиренса доксорубицина), а также у пациентов с опухолевой инфильтрацией костного мозга.

    Суммарная доза доксорубицина не должна превышать 550 мг/м2.

    Пациентам, получавшим ранее лучевую терапию на область средостения/перикардиальную область или принимавшим другие кардиотоксические препараты, при необходимости увеличения суммарной дозы доксорубицина более 450 мг/м2, введение препарата следует проводить под строгим мониторингом функции сердца.

    Внутрипузырное введение:

    Введение в мочевой пузырь применяется для лечения поверхностных опухолей мочевого пузыря, а также профилактики рецидивов после трансуретральной резекции. Введение в мочевой пузырь не применяется для лечения инвазивных опухолей с прорастанием в мышечную стенку мочевого пузыря.

    Рекомендуемая доза для внутрипузырного введения - 30-50 мг на инстилляцию (капельное введение), с интервалами между введениями от 1 недели до 1 месяца, в зависимости от целей терапии - лечение или профилактика. Рекомендуемая концентрация раствора - 1 мг/мл воды для инъекций или 0,9 % раствора натрия хлорида. После завершения инстилляции для обеспечения равномерного воздействия препарата на слизистую мочевого пузыря, пациенты должны переворачиваться с боку на бок каждые 15 мин. Как правило, препарат должен находиться в мочевом пузыре в течение 1-2 ч. В конце инстилляции пациент должен опорожнить мочевой пузырь.

    Чтобы не допустить чрезмерного разбавления препарата мочой, пациенты должны быть предупреждены о том, что им следует воздерживаться от приема жидкости в течение 12 ч перед инстилляцией. Системное всасывание доксорубицина при инстилляции в мочевой пузырь является очень низким.

    При проявлениях местного токсического действия (химический цистит, который может проявляться дизурией, полиурией, никтурией, болезненным мочеиспусканием, гематурией, дискомфортом в области мочевого пузыря, некрозом стенки мочевого пузыря) дозу, предназначенную для инстилляции, следует растворить в 50-100 мл 0,9 % раствора натрия хлорида. Особое внимание следует уделить проблемам, связанным с катетеризацией (например, при обструкции мочеиспускательного канала, обусловленной массивными внутрипузырными опухолями).

    Внутриартериальное введение:

    Пациентам с гепатоцеллюлярным раком для обеспечения интенсивного местного воздействия при одновременном уменьшении общего токсического действия доксорубицин может быть введен внутриартериально в главную печеночную артерию в дозе 30-150 мг/м2 с интервалом от 3 недель до 3 месяцев. Более высокие дозы следует применять только в тех случаях, когда одновременно осуществляется экстракорпоральное выведение препарата. Поскольку этот метод потенциально опасен, и при его применении может произойти воздушная эмболия и/или артериальный тромбоз, приводящий к распространенному некрозу ткани, внутриартериальное введение могут осуществлять только врачи, в совершенстве владеющие данной методикой.

    Побочные эффекты:

    Нежелательные реакции, зарегистрированные в связи с применением доксорубицина, перечислены ниже по категориям классов систем органов по словарю MedDRA и частоте встречаемости. Категории частоты определяются следующим образом: очень часто (> 10%), часто (≥ 1 %, <10%), нечасто (≥0,1%, < 1 %), редко (≥0,01%, <0,1%), очень редко (< 0,01 %) и неизвестно (невозможно определить на основании имеющихся данных).

    Таблица нежелательных реакций

    Инфекционные и паразитарные заболевания

    Очень часто

    Присоединение вторичных инфекций

    Часто

    Сепсис

    Доброкачественные, злокачественные и неуточненные новообразования (включая кисты и полипы)

    Неизвестно

    Острый лимфолейкоз, острый миелолейкоз

    Нарушения со стороны крови и лимфатической системы

    Очень часто

    Лейкопения, нейтропения, анемия, тромбоцитопения

    Нарушения со стороны иммунной системы

    Неизвестно

    Анафилактическая реакция

    Нарушения со стороны обмена веществ и питания

    Очень часто

    Снижение аппетита

    Неизвестно

    Обезвоживание, гиперурикемия

    Нарушения со стороны нервной системы

    Неизвестно

    Периферическая нейропатия (при внутриартериальном введении доксорубицина, обычно в комбинации с цисплатином), судороги, кома (в комбинации с цисплатином и винкристином)

    Нарушения со стороны органа зрения

    Часто

    Конъюнктивит

    Неизвестно

    Кератит, повышенное слезоотделение

    Нарушения со стороны сердца

    Часто

    Хроническая сердечная недостаточность, синусовая тахикардия.

    Неизвестно

    Атриовентрикулярная блокада, тахиаритмия, блокада ножки пучка Гиса.

    Нарушения со стороны сосудов

    Нечасто

    Эмболия

    Неизвестно

    Шок, геморрагия, тромбофлебит, флебит, «приливы» крови к коже лица (при быстром в/в введении)

    Нарушения со стороны желудочно-кишечного тракта

    Очень часто

    Воспаление слизистой оболочки желудочно-кишечного тракта/стоматит, диарея, рвота, тошнота

    Часто

    Эзофагит, боль в области живота

    Неизвестно

    Желудочно-кишечное кровотечение, эрозивный гастрит, колит, изменение цвета слизистой оболочки полости рта

    Нарушения со стороны кожи и подкожных тканей

    Очень часто

    Синдром ладонно-подошвенной эритродизестезии, алопеция

    Часто

    Крапивница, сыпь, гиперпигментация кожи, гиперпигментация ногтей

    Неизвестно

    Реакция фоточувствительности, гиперчувствительность раздраженной кожи (реакция на облучение в анамнезе), зуд, изменения кожи, эритема конечностей, онихолизис.

    Нарушения со стороны почек и мочевыводящих путей

    Неизвестно

    Хроматурия (окрашивание мочи в красный цвет)а

    Нарушения со стороны половых органов и молочной железы

    Неизвестно

    Аменорея, азооспермия, олигоспермия

    Общие расстройства и нарушения в месте введения

    Очень часто

    Лихорадка, общая слабость, озноб

    Часто

    Реакция в месте инфузии

    Неизвестно

    Недомогание, повышенная утомляемость

    Данные лабораторных и инструментальных исследований

    Очень часто

    Уменьшение фракции выброса левого желудочка, отклонение от нормы параметров электрокардиограммы, отклонения от нормы активности «печеночных» трансаминаз, повышение массы телаб

    а В течение одного или двух дней после применения препарата

    6 Зарегистрировано у пациентов с ранним раком молочной железы, получающих адъювантную терапию на основе доксорубицина (исследование NSABP В-15)

    Нежелательные явления со стороны сердца

    При терапии антрациклинами существует риск развития кардиотоксичности - ранней (т.е. острой) или поздней (отсроченной).

    Проявлением ранней кардиотоксичности доксорубицина является, в основном, синусовая тахикардия и/или аномалии на ЭКГ (неспецифические изменения волн ST-T). Также могут отмечаться тахиаритмии (включая желудочковую экстрасистолию и желудочковую тахикардию), брадикардия, атриовентрикулярная блокада и блокада ножек пучка Гиса. Эти эффекты не всегда являются прогностическим фактором развития впоследствии отсроченной кардиотоксичности, редко бывают клинически значимыми и обычно не требуют отмены терапии препаратом.

    Поздняя кардиотоксичность обычно развивается на поздних стадиях курса терапии или в течение 2-3 месяцев после ее прекращения, однако, возможно развитие отсроченных побочных эффектов (через несколько месяцев или даже лет после окончания терапии).

    Поздняя кардиотоксичность проявляется снижением фракции выброса левого желудочка и/или симптомами хронической сердечной недостаточности, такими как одышка, отек легких, отеки, кардиомегалия и гепатомегалия, олигурия, асцит, экссудативный плеврит и ритм галопа. Также могут отмечаться подострые явления, такие как перикардит и миокардит. Наиболее тяжелой формой, вызванной антрациклинами кардиомиопатии, которая ограничивает кумулятивную дозу препарата, является угрожающая жизни хроническая сердечная недостаточность.

    При применении доксорубицина, как и других цитотоксических средств, иногда наблюдалось развитие тромбофлебита и тромбоэмболии, включая тромбоэмболию легочной артерии (в некоторых случаях с летальным исходом).

    Местные реакции

    Экстравазация во время внутривенной инфузии доксорубицина может привести к появлению боли, тяжелому поражению ткани (образование пузырей, тяжелый целлюлит) и некрозу. При введении препарата в небольшую вену или при его повторном введении в одну и ту же вену возможно развитие флебосклероза.

    Введение в мочевой пузырь

    Введение в мочевой пузырь может привести к появлению симптомов химического цистита (дизурия, полиурия, никтурия, болезненное мочеиспускание, гематурия, дискомфорт в области мочевого пузыря, некроз стенки мочевого пузыря) и констрикции мочевого пузыря. Внутриартериальное введение

    Внутриартериальное введение доксорубицина может вызвать в дополнение к системной токсичности изъязвление желудка и двенадцатиперстной кишки (возможно за счет рефлюкса препарата в желудочную артерию) и сужение желчевыводящих путей (лекарственный склерозирующий холангит), а также распространенный некроз перфузируемой ткани.

    Вторичный острый миелоидный лейкоз и миелодиспластический синдром

    Как и в случае других противоопухолевых агентов, повреждающих ДНК, у пациентов, получавших комбинированное лечение с доксорубицином, вторичный острый миелоидный лейкоз и миелодиспластический синдром отмечались редко.

    Передозировка:

    Симптомы: тяжелая миелосупрессия (преимущественно лейкопения, тромбоцитопения), токсические поражения желудочно-кишечного тракта (тошнота, рвота, стоматит, энтерит, диарея), острые поражения сердца (снижение артериального давления, учащенное сердцебиение, нарушение ритма, боли в области сердца, острая сердечная недостаточность), ишемическая болезнь сердца (ИБС) (стенокардия, инфаркт миокарда, сердечная недостаточность).

    Лечение: антидот неизвестен. При развитии ИБС следует отменить препарат. В случае передозировки рекомендуется симптоматическая терапия (гемотрансфузия, антибактериальное лечение). Гемодиализ не эффективен.

    Взаимодействие:

    Доксорубицин является субстратом изофермента CYP3A4 и CYP2D6, а также Р-гликопротеина (P-gp). Клинически значимые взаимодействия были отмечены при применении ингибиторов изоферментов CYP3A4, CYP2D6 и/или P-gp (например, верапамил), приводившие к повышению концентрации и клинического эффекта доксорубицина. Индукторы изофермента CYP3A4 (например, фенобарбитал, фенитоин, препараты зверобоя продырявленного) и индукторы P-gp могут снизить концентрацию доксорубицина.

    Одновременное применение циклоспорина и доксорубицина может приводить к увеличению AUC обоих препаратов. Этот эффект, возможно, связан со снижением клиренса неизмененного препарата и снижением метаболизма доксорубицинола. Имеются предположения, что одновременное применение циклоспорина и доксорубицина может приводить к более тяжелой и длительной гематологической токсичности, чем при применении только доксорубицина. Имеются сообщения о развитии комы и судорог при одновременном применении циклоспорина и доксорубицина.

    При применении доксорубицина в комбинации с другими цитотоксическими средствами возможно проявление аддитивной токсичности, особенно в отношении костного мозга / системы крови и желудочно-кишечного тракта. При применении доксорубицина в комбинации с другими потенциально кардиотоксическими химиотерапевтическими средствами, а также сердечно-сосудистыми препаратами (например, блокаторами «медленных» кальциевых каналов) необходимо контролировать функцию сердца. Были описаны случаи обострения геморрагического цистита, вызванного циклофосфамидом, и усиление гепатотоксичности меркаптопурина. Доксорубицин может усиливать вызванное облучением токсическое действие на миокард, слизистые оболочки, кожу и печень. Изменения функции печени, вызванные сопутствующей терапией, могут отразиться на метаболизме, фармакокинетике, терапевтической эффективности и/или токсичности доксорубицина.

    Введение паклитаксела до доксорубицина может привести к увеличению плазменных концентраций доксорубицина и/или его метаболитов в плазме крови. Этот эффект является минимальным, когда доксорубицин применяют до паклитаксела.

    При одновременном применении доксорубицина и сорафениба в дозе 400 мг два раза в сутки отмечали как увеличение AUC (21 - 47 %), так и отсутствие изменения данного показателя. Клиническое значение данного наблюдения неизвестно.

    При лечении гиперурикемии и подагры может потребоваться коррекция режима дозирования противоподагрических лекарственных средств в результате повышения концентрации мочевой кислоты на фоне лечения препаратом.

    Доксорубицин нельзя смешивать с другими препаратами. Не следует допускать контакта с щелочными растворами, поскольку это может привести к гидролизу доксорубицина. Из-за химической несовместимости доксорубицин нельзя смешивать с гепарином (при смешивании образуется осадок).

    Доксорубицин нельзя смешивать с фторурацилом (например, в одном инфузионном пакете или вводить через один катетер), так как это может привести к выпадению осадка. В случае необходимости одновременного применения этих препаратов, рекомендуется промыть катетер между введениями доксорубицина и фторурацила.

    Одновременное применение с прогестероном усиливает доксорубицин-индуцированную нейтро- и тромбоцитопению.

    Особые указания:

    Препарат ДОКСОРУБИЦИН следует применять только под наблюдением врачей, имеющих опыт применения цитотоксичных препаратов.

    До начала лечения острые токсические эффекты предыдущей цитотоксической терапии (такие как стоматит, нейтропения, тромбоцитопения и системные инфекции) должны быть купированы.

    До начала и во время терапии препаратом необходимо контролировать функцию сердца, чтобы свести к минимуму риск его тяжелого поражения. Для этого следует регулярно определять фракцию выброса левого желудочка и немедленно прекратить лечение при появлении первых признаков нарушения функции сердца. К адекватным методам количественного анализа функции сердца (измерение фракции выброса левого желудочка) относятся радиоизотопная ангиография (MUGA) и эхокардиография. До начала лечения рекомендуется оценить функцию сердца с помощью ЭКГ и одного из следующих методов - радиоизотопного сканирования или эхокардиографии, особенно у пациентов с факторами риска повышенной кардиотоксичности (например, симптоматическое или бессимптомное заболевание сердечно-сосудистой системы, предшествующая или сопутствующая лучевая терапия в области средостения/перикарда, предшествующая терапия с применением других антрациклинов или антрацендионов и сопутствующая терапия препаратами, снижающими сократительную способность миокарда, например, трастузумабом).

    Не следует применять антрациклины, включая доксорубицин, одновременно с другими кардиотоксическими препаратами до тех пор, пока не проведено исследование сердечной функции пациента. При применении антрациклинов у пациентов, которым недавно проводили терапию другими кардиотоксическими препаратами, особенно препаратами с длительным периодом полувыведения (такими как трастузумаб), также может быть повышен риск развития кардиотоксичности. Период полувыведения трастузумаба вариабелен. Трастузумаб может присутствовать в кровотоке в течение 7 месяцев. В связи с этим рекомендуется по возможности избегать терапии антрациклинами в течение 7 месяцев после отмены трастузумаба. В случае необходимости применения антрациклинов до окончания этого срока, следует тщательно контролировать сердечную функцию.

    Фракцию выброса левого желудочка следует измерять в динамике, особенно при увеличении кумулятивных доз антрациклина. При этом целесообразно постоянно использовать один и тот же метод.

    Риск развития хронической сердечной недостаточности, составляющий около 1-2 % при применении кумулятивной дозы 300 мг/м2, увеличивается медленно до достижения суммарной кумулятивной дозы 450-550 мг/м2, после чего отмечается резкое увеличение риска. В связи с этим максимальная кумулятивная доза не должна превышать 550 мг/м2. Мониторинг функции сердца должен быть особенно строгим у пациентов, получающих высокие кумулятивные дозы препарата и у пациентов с факторами риска повышенной кардиотоксичности. Однако кардиотоксичность может развиться и при применении более низких кумулятивных доз доксорубицина независимо от наличия факторов риска.

    У детей и подростков повышен риск развития поздней кардиотоксичности доксорубицина. У женщин этот риск может быть выше, чем у мужчин. Рекомендуется периодический контроль состояния сердечно-сосудистой системы после окончания терапии.

    Токсичность доксорубицина и других антрациклинов или антрацендионов, вероятно, носит аддитивный характер.

    Как и другие цитотоксические средства, доксорубицин может вызвать миелосупрессию. Общий анализ крови, включая лейкоцитарную формулу, следует проводить до и во время каждого цикла терапии доксорубицином. Дозозависимая обратимая лейкопения и/или гранулоцитопения (нейтропения) являются основным проявлением гематологической токсичности доксорубицина и самым частым признаком острой токсичности, лимитирующей дозу препарата. Лейкопения и нейтропения в большинстве случаев достигают максимальной выраженности через 10-14 дней после введения препарата, причем число лейкоцитов/нейтрофилов возвращается к норме к 2 Кому дню. Возможно также развитие тромбоцитопении и анемии. Клинические осложнения тяжелой миелосупрессии включают в себя лихорадку, инфекции, сепсис/септицемию, септический шок, кровотечения, гипоксию тканей или летальный исход.

    У больных, получавших антрациклины, включая доксорубицин, описаны случаи развития вторичного лейкоза с прелейкемической фазой или без нее. Вторичный лейкоз чаще встречается при применении этих препаратов в комбинации с другими противоопухолевыми средствами, вызывающими повреждение ДНК, лучевой терапией, а также у пациентов, получавших ранее интенсивную цитотоксическую терапию или антрациклины в высоких дозах. Вторичные лейкозы могут иметь латентный период длительностью 1 -3 года.

    Мукозит/стоматит обычно развивается вскоре после введения препарата и в тяжелых случаях в течение нескольких дней может привести к изъязвлению слизистой оболочки полости рта. У большинства пациентов эти нежелательные явления купируются к третьей неделе терапии.

    До начала и во время терапии препаратом у пациентов необходимо контролировать показатели функции печени (концентрацию общего билирубина в сыворотке крови). У пациентов с повышенной концентрацией билирубина возможно замедление клиренса препарата и усиление общей токсичности.

    При появлении первых признаков экстравазации доксорубицина (жжение или болезненность в месте инъекции) инфузию следует немедленно прекратить. Точное соблюдение инструкций по применению препарата позволяет свести к минимуму риск развития флебита/тромбофлебита в месте инъекции.

    При внутрипузырном применении препарата особое внимание следует уделять состояниям, создающим препятствия для катетеризации (например, обструкция уретры, обусловленная массивными опухолями мочевого пузыря).

    При применении доксорубицина может наблюдаться гиперурикемия вследствие быстрого лизиса опухолевых клеток, в связи с чем, пациентам во время терапии рекомендуется определять концентрацию мочевой кислоты, калия, кальция и креатинина в крови. Такие мероприятия как гидратация, ощелачивание и профилактика с помощью аллопуринола для предотвращения гиперурикемии позволяют свести к минимуму риск осложнений, связанных с синдромом лизиса опухоли.

    У пациентов с ослабленным на фоне цитотоксической терапии (в том числе доксорубицином) иммунитетом, применение живых или ослабленных вакцин может привести к серьезным инфекциям, в некоторых случаях с летальным исходом. Следует избегать применения живых вакцин у пациентов, получающих доксорубицин. Убитые или инактивированные вакцины применять допустимо, тем не менее, ответ на введение этих вакцин может быть ослаблен.

    У женщин доксорубицин может вызвать бесплодие и аменорею. Овуляция и менструации обычно восстанавливаются после прекращения лечения, хотя возможно наступление ранней менопаузы.

    У мужчин доксорубицин оказывает мутагенное действие и может вызвать повреждение хромосом сперматозоидов. Олигоспермия или азооспермия могут оказаться необратимыми, хотя в некоторых случаях отмечалось восстановление числа сперматозоидов, иногда через несколько лет после прекращения лечения.

    Мужчины и женщины, получающие терапию доксорубицином, должны использовать надежные методы контрацепции.

    При работе с препаратом необходимо соблюдать правила обращения с цитотоксическими веществами. Загрязненную препаратом поверхность рекомендуется обработать разбавленным раствором гипохлорита натрия (содержащим 1 % хлора). При попадании препарата на кожу - немедленно произвести обильное промывание кожи водой с мылом или раствором бикарбоната натрия, не используйте щетку, чтобы не повредить кожу; если препарат попал в глаза - оттянуть веки и производить промывание глаза (глаз) большим количеством воды в течение не менее 15 минут, затем необходимо обратиться к врачу.

    Данное лекарственное средство содержит 9 мг хлорида натрия в 1 мл. Если пациент придерживается диеты с ограничением потребления поваренной соли, это обстоятельство следует учесть.

    При хранении в холодильнике препарат может приобретать гелеобразную консистенцию, которая исчезает при выдерживании препарата при температуре 15-25 °C в течение 2-4 часов.

    Влияние на способность управлять трансп. ср. и мех.:

    Из-за вероятности появления побочных эффектов, таких как тошнота, рвота, сонливость, слезотечение и других симптомов, влияющих на общее состояние, от вождения автомобиля и работы с другими механизмами во время лечения следует воздержаться.

    Форма выпуска/дозировка:

    Концентрат для приготовления раствора для внутриартериального, внутривенного и внутрипузырного введения, 2 мг/мл.

    Упаковка:

    По 5 мл (10 мг действующего вещества) во флаконы коричневого стекла тип I вместимостью 10 мл, 10 мл (20 мг действующего вещества) и 12,5 мл (25 мг действующего вещества) во флаконы коричневого стекла тип I вместимостью 20 мл, 25 мл (50 мг действующего вещества), 37,5 мл (75 мг действующего вещества) и 50 мл (100 мг действующего вещества) во флаконы коричневого стекла тип I вместимостью 50 мл, укупоренные резиновыми пробками с обкаткой алюминиевыми колпачками с пластиковыми крышками.

    1, 5 или 10 флаконов вместе с инструкцией по применению помещают в картонную пачку.

    25, 50, 85 или 100 флаконов вместе с равным количеством инструкций по применению помещают в картонную коробку (для стационаров).

    Условия хранения:

    Хранить в защищенном от света месте при температуре от 2 до 8 °C.

    Хранить в недоступном для детей месте.

    Утилизация:

    Специальные меры предосторожности при уничтожении неиспользованного лекарственного препарата

    Остатки препарата, все инструменты и материалы, которые использовались для приготовления растворов для внутрисосудистого и внутрипузырного введения доксорубицина, должны уничтожаться в соответствии со стандартной больничной процедурой утилизации отходов цитотоксических веществ, с учетом действующих нормативных актов уничтожения опасных отходов.

    Срок годности:

    2 года.

    Не применять по истечении срока годности.

    Условия отпуска из аптек:По рецепту
    Регистрационный номер:ЛП-007368
    Дата регистрации:2021-09-08
    Дата окончания действия:2025-01-31
    Владелец Регистрационного удостоверения:
    Производитель:  
    Представительство:  
    Дата обновления информации:  2023-03-19
    Иллюстрированные инструкции
      Инструкции
      Вверх