Дисорел-Сановель (Disorel-Sanovel)

Действующее вещество:ФлуконазолФлуконазол
Аналогичные препараты:Раскрыть
  • Веро-Флуконазол
    капсулы внутрь
  • Дисорел-Сановель
    капсулы внутрь
  • Дифлазон®
    капсулы внутрь
  • Дифлазон®
    раствор д/инфузий
  • Дифлазон®
    капсулы внутрь
  • Дифлюзол
    капсулы
  • Дифлюкан®
    порошок внутрь
  • Дифлюкан®
    капсулы внутрь
  • Дифлюкан®
    раствор д/инфузий
  • Дифлюкан®
    капсулы внутрь
  • Дифлюкан®
    капсулы внутрь
  • Майконил
    раствор д/инфузий
  • Медофлюкон®
    капсулы внутрь
  • Медофлюкон
    раствор д/инфузий
  • Микомакс®
    капсулы внутрь
  • Микомакс®
    сироп внутрь
  • Микосист®
    капсулы внутрь
  • Микосист®
    раствор д/инфузий
  • Микофлюкан®
    таблетки внутрь
  • Микофлюкан®
    раствор д/инфузий
  • Нофунг®
    капсулы внутрь
  • Проканазол
    капсулы внутрь
  • Проканазол
    раствор
  • Тифлуксан
    раствор д/инфузий
  • Фангифлю
    капсулы внутрь
  • Флукозан
    раствор д/инфузий
  • Флукозид
    капсулы внутрь
  • Флукомабол®
    раствор д/инфузий
  • Флуконазол
    капсулы внутрь
  • Флуконазол
    капсулы внутрь
  • Флуконазол
    раствор д/инфузий
  • Флуконазол
    капсулы внутрь
  • Флуконазол
    раствор д/инфузий
  • Флуконазол
    капсулы внутрь
  • Флуконазол
    капсулы внутрь
  • Флуконазол
    раствор д/инфузий
  • Флуконазол
    капсулы внутрь
  • Флуконазол
    раствор д/инфузий
  • Флуконазол
    капсулы внутрь
  • Флуконазол
    капсулы внутрь
  • Флуконазол
    капсулы внутрь
  • Флуконазол
    таблетки внутрь
  • Флуконазол
    капсулы внутрь
  • Флуконазол
    капсулы внутрь
  • Флуконазол
    раствор д/инфузий
  • Флуконазол
    раствор
  • Флуконазол
    раствор д/инфузий
  • ФЛУКОНАЗОЛ
    раствор д/инфузий
  • Флуконазол
    раствор д/инфузий
  • ФЛУКОНАЗОЛ
    раствор д/инфузий
  • Флуконазол
    капсулы внутрь
  • Флуконазол
    капсулы внутрь
  • ФЛУКОНАЗОЛ
    раствор д/инфузий
  • Флуконазол
    капсулы внутрь
  • Флуконазол Зентива
    раствор д/инфузий
  • Флуконазол Каби
    раствор д/инфузий
  • Флуконазол Канон
    капсулы внутрь
  • Флуконазол Медисорб
    капсулы внутрь
  • Флуконазол Медисорб
    капсулы внутрь
  • Флуконазол Реневал
    капсулы внутрь
  • Флуконазол Реневал
    капсулы внутрь
  • Флуконазол Сандоз®
    капсулы внутрь
  • Флуконазол Сандоз®
    капсулы внутрь
  • Флуконазол Сандоз®
    капсулы внутрь
  • Флуконазол Сандоз®
    капсулы внутрь
  • Флуконазол ШТАДА
    капсулы внутрь
  • Флуконазол Эльфа
    раствор д/инфузий
  • Флуконазол-OBL
    капсулы внутрь
  • Флуконазол-OBL
    капсулы внутрь
  • Флуконазол-Акрихин
    капсулы внутрь
  • Флуконазол-Акрихин
    капсулы внутрь
  • Флуконазол-Акти
    раствор д/инфузий
  • Флуконазол-ВЕРТЕКС
    капсулы внутрь
  • Флуконазол-Вертекс
    капсулы внутрь
  • Флуконазол-НИКА
    раствор д/инфузий
  • Флуконазол-Тева
    капсулы внутрь
  • Флуконазол-Тева
    капсулы внутрь
  • Флуконорм
    капсулы внутрь
  • Флукорус®
    раствор д/инфузий
  • Флукорус®
    раствор д/инфузий
  • Флунол
    капсулы внутрь
  • Флюкорем
    гель наружно
  • Флюкостат®
    капсулы внутрь
  • Флюкостат
    капсулы внутрь
  • Форкан®
    раствор д/инфузий
  • Форкан®
    капсулы внутрь
  • Фунзол
    капсулы
  • Цискан®
    капсулы внутрь
  • Входит в перечень:ЖНВЛП
    Лекарственная форма:  капсулы
    Состав:
    Каждая капсула содержит:
    активное вещество: флуконазол 150 мг;
    вспомогательные вещества: лактоза 146,15 мг, крахмал 50 мг, кремния диоксид коллоидный 0,35 мг, магния стеарат 3,15 мг, натрия лаурилсульфат 0,35 мг.
    Состав оболочки капсулы: титана диоксид 2 %, желатин qs 100 %.
    Описание:
    Твердые желатиновые капсулы № 1 белого цвета, содержащие однородный порошок белого цвета.
    Фармакотерапевтическая группа:Противогрибковые препараты для системного применения, производные триазола
    АТХ:  

    J02AC01   Флуконазол

    Фармакодинамика:

    Флуконазол, триазольное противогрибковое средство, является мощным селективным ингибитором синтеза стеролов в клетке грибов.

    Его основной механизм действия заключается в ингибировании опосредованной грибковым цитохромом Р-450 реакции деметилирования 14-альфа-ланостерола, являющейся ключевым этапом биосинтеза эргостерола в грибах. Накопление 14-альфа-метилстеролов коррелирует с последующей потерей эргостерола, входящего в состав клеточной мембраны грибов; этот процесс, возможно, лежит в основе противогрибкового действия флуконазола. Показано, что флуконазол более селективен по отношению к ферментам семейства цитохрома Р-450 грибов, чем по отношению к различным ферментам семейства цитохрома Р-450 млекопитающих.

    Флуконазол обладает высокой специфичностью в отношении грибковых ферментов, зависимых от цитохрома Р450. Терапия флуконазолом в дозе 50 мг/сут в течение до 28 дней не влияет на концентрацию тестостерона в плазме крови у мужчин или концентрацию стероидов у женщин детородного возраста. Флуконазол в дозе 200-400 мг/сут не оказывает клинически значимого влияния на уровни эндогенных стероидов и их реакцию на стимуляцию адренокортикотропного гормона (АКТГ) у здоровых мужчин-добровольцев. Исследования взаимодействия с антипирином показали, что ни однократный, ни многократный прием доз флуконазола по 50 мг не влияет на его метаболизм.

    Микробиология

    Флуконазол продемонстрировал противогрибковую активность in vitro в отношении наиболее распространенных в клинической практике видов грибка Candida (включая С. albicans, С. parapsilosis, С. tropicalis). Для грибов рода С. glabrata и С. guilliermondii минимальная ингибирующая концентрация (МИК) флуконазола является более высокой, в то время как С. krusei имеет природную устойчивость к воздействию флуконазола. Недавно появившиеся виды грибка С. auris сравнительно устойчивы к воздействию флуконазола.

    Установлена также активность флуконазола in vitro в отношении Cryptococcus neoformans и Cryptococcus gattii, а также против эндемических плесневых грибков Blastomyces dermatitides, Coccidioides immitis, Histoplasma capsulatum и Paracoccidioides brasiliensis. При приеме внутрь флуконазол проявляет активность на различных моделях грибковых инфекций у животных. Продемонстрирована активность препарата при оппортунистических микозах, в том числе вызванных Candida spp. (включая генерализованный кандидоз у животных с подавленным иммунитетом), Cryptococcus neoformans (включая внутричерепные инфекции), Microsporum spp. и Trychophyton spp. Установлена также активность флуконазола на моделях эндемических микозов у животных, включая инфекции, вызванные Blastomyces dermatitides, Coccidioides immitis (включая внутричерепные инфекции) и Histoplasma capsulatum у животных с нормальным и подавленным иммунитетом.

    Механизмы развития резистентности к флуконазолу

    У обычно восприимчивых видов Candida наиболее часто встречающийся механизм устойчивости включает целевые ферменты азолов, которые участвуют в биосинтезе эргостерола. Механизм резистентности связан со сниженной чувствительностью фермента-мишени к ингибирующему воздействию флуконазола. Точечные мутации в гене ERG11, кодирующем фермент-мишень, приводят к видоизменению мишени и снижению аффинности к азолам. Увеличение экспрессии гена ERG11 приводит к продукции высоких концентраций фермента-мишени, что создает потребность в увеличении концентрации флуконазола во внутриклеточной жидкости для подавления всех молекул фермента в клетке.

    Второй значительный механизм резистентности заключается в активном выведении флуконазола из внутриклеточного пространства посредством активации двух типов транспортеров, участвующих в активном выведении (эффлюксе) препаратов из грибковой клетки. К таким транспортерам относится главный посредник, кодируемый генами MDR (множественной лекарственной устойчивости), и суперсемейство АТФ-связывающей кассеты транспортеров, кодируемое генами CDR.

    Гиперэкспрессия гена MDR приводит к резистентности к флуконазолу, в то же время гиперэкспрессия генов CDR может приводить к резистентности к различным азолам. Резистентность к Candida glabrata обычно опосредована гиперэкспрессией гена CDR, что приводит к резистентности ко многим азолам. Для тех штаммов, у которых минимальная ингибирующая концентрация (МИК) определяется как промежуточная (16-32 мг/л), рекомендуется применять максимальные дозы флуконазола.

    Пограничные значения чувствительности

    Пограничные значения чувствительности (согласно EUCAST)

    Основываясь на анализе фармакокинетических/фармакодинамических (ФК/ФД) данных, чувствительности in vitro и клиническом ответе, EUCAST-AFST (Европейский комитет по определению чувствительности микроорганизмов к антимикробным препаратам - подкомитет по определению чувствительности к противогрибковым препаратам) определил границы чувствительности к флуконазолу для видов Candida (документ «EUCAST Fluconazole rational document (2013 г.)» - редакция 2; Европейский комитет по определению чувствительности микроорганизмов к антимикробным препаратам - подкомитет по определению чувствительности к противогрибковым препаратам, (документ «Таблицы пограничных значений чувствительности для интерпретации значений МИК (2018-02-12)» - редакция 9.0). Пограничные значения были разделены на не относящиеся к видам, которые были определены преимущественно на основании данных ФК/ФД и не зависят от распределения МИК для конкретных видов, и связанные с видами, которые наиболее часто вызывают инфекции у людей. Эти пограничные значения представлены в таблице ниже.

    Противогрибковые препараты

    Границы чувствительности, которые зависят от вида возбудителя (Ч ≤/Р >) в мг/л

    Границы чувствительности, которые не зависят от видаА Ч ≤/Р> в мг/л

    Candida

    albicans

    Candida

    glabrata

    Candida krusei

    Candida

    parapsilosis

    Candida

    tropicalis

    Флуконазол

    2/4

    0,002/32*

    -

    2/4

    2/4

    2/4

    Ч - чувствительный; Р - резистентный.
    А - границы чувствительности, которые не зависят от вида возбудителя, были определены преимущественно на основании данных ФК/ФД и не зависят от распределения МИК конкретных видов. Они предназначены исключительно для применения для организмов, которые не имеют специфического пограничного значения.

    Прочерк - не рекомендуется проводить испытания на чувствительность, поскольку данный вид плохо поддается терапии упомянутым лекарственным препаратом.

    * Значительное число инфекций вызваны С. glabrata, для которого значения МИК флуконазола составляют 2-32 мг/л при отсутствии механизмов резистентности. Поскольку существует мало лекарственных средств, подходящих для лечения инфекций мочевыводящих путей и инфекций слизистых оболочек, подлежащих лечению в условиях первичной медицинской помощи, флуконазол может быть подходящим выбором. В случаях, когда флуконазол является единственным доступным противогрибковым средством для лечения инфекций, вызванных С. glabrata, может потребоваться применение более высокой дозы препарата. Недостаточно доказательств того, что следующие штаммы являются хорошими мишенями для терапии флуконазолом: С. dubliniensis, С. guilliermondii.

    Пограничные значения чувствительности согласно критериям ИКЛС

    Пограничные значения чувствительности (Ч), признанные Институтом Клинических и Лабораторных Стандартов (ИКЛС), одинаковы, за исключением вида С. glabrata, для которого не установлены пограничные значения Ч, только признано пограничное значение чДз (чувствительный дозозависимый) ≤ 32 мг/л. ИКЛС также определяет пограничное значение чДз, равной 4 мг/л, для видов С. albicans, С. parapsilosis и С. Glabrata, и ≥ 8 мг/л как значение резистентности (Р) для этих трех видов (Институт Клинических и Лабораторных Стандартов (ИКЛС). Нормативные показатели для определения противогрибковой чувствительности плесневых грибков. 1-й выпуск. ИКЛС дополнение М60 (ISBN 1-56238-828-2 [Print]; ISBN 1-56238-829-0 [Electronic]). Институт Клинических и Лабораторных Стандартов, 950 Вест Вэлли Роуд, Сюит 2500, Вайне, Пенсильвания 19087 США, 2017).

    Пограничные значения чувствительности согласно критериям FDA (Требования FDA США для USPI)

    Food and Drug Administration (FDA) Соединенных Штатов Америки принимает пограничные значения Ч и Р ИКЛС; хотя не использует терминологию чДз и рассматривает эти значения как "промежуточные" (I) (https://www.fda.gov/STIC).

    Фармакокинетика:

    После приема внутрь флуконазол хорошо всасывается, прием пищи не влияет на абсорбцию флуконазола, его биодоступность составляет 90 %.

    Время максимальной концентрации (ТСmах) достигается через 0,5-1,5 ч после приема. Максимальная концентрация (Сmах) флуконазола после приема внутрь, натощак 150 мг составляет 90 % от концентрации в плазме при внутривенном введении в дозе 2,5-3,5 мг/кг. Связь с белками плазмы - 11-12 %. Концентрация в плазме находится в прямой зависимости от дозы. Равновесная концентрация достигается к 4-5 дню лечения препаратом (при приеме 1 раз/сут).

    Введение «ударной дозы» (в первый день), в 2 раза превышающей обычную суточную дозу, позволяет достичь уровня концентрации, соответствующей 90 % равновесной концентрации ко второму дню.

    Флуконазол хорошо проникает во все биологические жидкости организма, включая спинномозговую жидкость. Концентрация активного вещества в грудном молоке, суставной жидкости, слюне, мокроте и перитонеальной жидкости аналогичны его концентрации в плазме. Равновесная концентрация в вагинальном секрете достигается через 8 ч после приема внутрь и удерживается в пределах данного значения не менее 24 ч. При грибковом менингите содержание флуконазола в спинномозговой жидкости достигает 80 % от его содержания в плазме. В потовой жидкости, эпидермисе и роговом слое достигаются концентрации, превышающие сывороточные.

    Объем распределения приближается к общему содержанию воды в организме.

    Является ингибитором изофермента CYP2C9 в печени. Выводится преимущественно почками (80 % - в неизменном виде, 11 % - в виде метаболитов). Менее 5 % флуконазола метаболизируется при первом прохождении через печень. Клиренс флуконазола пропорционален клиренсу креатинина. Период полувыведения (Т1/2) флуконазола составляет 30 ч. Метаболитов флуконазола в периферической крови не обнаружено.

    В ходе исследования фармакокинетики с участием 10 женщин, временно или полностью прекративших кормление грудью, оценивали концентрацию флуконазола в плазме крови и грудном молоке в течение 48 часов после однократного приема 150 мг флуконазола.

    Флуконазол был обнаружен в грудном молоке в средней концентрации, составляющей приблизительно 98 % от концентрации флуконазола в плазме крови матери. Средняя пиковая концентрация составляла 2,61 мг/л по истечении 5,2 часов после приема препарата.

    Фармакокинетика у пожилых пациентов

    Было установлено, что при однократном применении флуконазола в дозе 50 мг внутрь у пожилых пациентов в возрасте 65 лет и старше, некоторые из которых одновременно принимали диуретики, Сmах достигалась через 1,3 ч после приема и составляла 1,54 мкг/мл, средние значения AUC - 76,4 ± 20,3 мкг ч/мл, а средний период полувыведения - 46,2 ч. Значения этих фармакокинетических параметров выше, чем у молодых пациентов, что, вероятно, связано с пониженной почечной функцией, характерной для пожилого возраста. Одновременный прием диуретиков не вызывал выраженного изменения AUC и Сmах.

    Клиренс креатинина (74 мл/мин), процент флуконазола, выводимого почками в неизменном виде (0 - 24 ч, 22 %), и почечный клиренс флуконазола (0,124 мл/мин/кг) у пожилых пациентов ниже по сравнению с молодыми.

    Показания:

    Острый или рецидивирующий вагинальный кандидоз, у взрослых, когда местная терапия не применима.

    Противопоказания:
    • Повышенная чувствительность к флуконазолу, другим компонентам препарата или азольным веществам со сходной флуконазолу структурой;
    • одновременный прием терфенадина во время многократного применения флуконазола в дозе 400 мг/сут и более (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными препаратами»);
    • одновременное применение с препаратами, увеличивающими интервал QT и метаболизирующимися с помощью изофермента CYP3A4, такими как цизаприд, астемизол, эритромицин, пимозид, хинидин (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными препаратами»);
    • почечная недостаточность ≤ 50 % (без диализа) - для данной лекарственной формы;
    • непереносимость галактозы, лактазная недостаточность и нарушение всасывания глюкозы/галактозы;
    • детский возраст до 18 лет.
    С осторожностью:
    • Печеночная недостаточность;
    • появление сыпи на фоне применения флуконазола у пациентов с поверхностной грибковой инфекцией и инвазивными/системными грибковыми инфекциями;
    • одновременное применение терфенадина и флуконазола в дозе менее 400 мг/сут;
    • потенциально проаритмические состояния у пациентов с множественными факторами риска (органические заболевания сердца, нарушения электролитного баланса и способствующая развитию подобных нарушений сопутствующая терапия).
    Беременность и лактация:

    Адекватных и контролируемых исследований применения флуконазола у беременных женщин не проводилось.

    Во время беременности применения флуконазола следует избегать, за исключением случаев тяжелых и потенциально угрожающих жизни грибковых инфекций, когда ожидаемая польза лечения для матери превышает возможный риск для плода.

    Сообщалось о случаях самопроизвольного аборта и развития врожденных аномалий у младенцев, чьи матери получали флуконазол в дозе 150 мг однократно или повторно в первом триместре беременности.

    Описаны случаи множественных врожденных пороков у новорожденных, матери которых на протяжении большей части или всего первого триместра получали терапию флуконазолом в высокой дозе (400-800 мг/сут). Были отмечены следующие нарушения развития: брахицефалия, нарушение развития лицевой части черепа, нарушение формирования свода черепа, волчья пасть, искривление бедренных костей, истончение и удлинение ребер, артрогрипоз и врожденные пороки сердца.

    Необходимо рассмотреть эффективные методы контрацепции у женщин детородного возраста в течение всего периода лечения и приблизительно в течение недели (5-6 периодов полувыведения) после принятия последней дозы препарата (см. раздел «Фармакокинетика»).

    Флуконазол обнаруживается в грудном молоке в концентрациях, близких к плазменным (см. раздел «Фармакокинетика»). Период полувыведения препарата из грудного молока приблизительно равен периоду полувыведения из плазмы - 30 часов. Предполагаемая доза флуконазола, поглощаемая младенцем (с учетом того, что среднее количество потребляемого молока составляет 150 мл/кг ежедневно) и рассчитанная в соответствии со средней пиковой концентрацией препарата в грудном молоке, составляет 0,39 мг/кг в день, что приблизительно равно 40 % рекомендованной неонатальной дозы (для детей младше 2 недель) или 13 % рекомендованной младенческой дозы при лечении кандидоза слизистых. Кормление грудью можно продолжить после приема однократной дозы флуконазола в 150 мг. Не рекомендуется кормить грудью после многократного приема или приема высокой дозы флуконазола. При принятии решения о назначении препарата Дисорел-сановель на фоне грудного вскармливания следует принимать во внимание следующие факторы: пользу грудного вскармливания для здоровья и развития младенца совместно с клиническими показаниями для назначения препарата Дисорел-сановель и возможность развития любых потенциальных побочных эффектов у младенца или влияние сопутствующей патологии матери на здоровье младенца.

    Способ применения и дозы:

    Внутрь, капсулы проглатывают целиком.

    Терапию можно начинать до получения результатов посева и других лабораторных исследований. Однако противогрибковую терапию необходимо изменить соответствующим образом, когда результаты этих исследований станут известными.

    При остром вагинальном кандидозе, вызванном Candida spp., флуконазол применяют однократно внутрь в дозе 150 мг. Для снижения частоты рецидивов вагинального кандидоза препарат можно применять в дозе 150 мг через каждые три дня - всего 3 дозы (в 1-й, 4-й и 7-й день), затем поддерживающая доза составляет 150 мг один раз в неделю. Поддерживающую дозу можно применять до 6 месяцев.

    Побочные эффекты:

    Критерии оценки частоты: очень частые ≥ 10 %; частые ≥ 1 % и < 10 %; нечастые ≥ 0,1 % и < 1 %; редкие ≥ 0,01 % и < 0,1 %; очень редкие < 0,01 %; частота неизвестна - невозможно определить на основе имеющихся данных.

    Переносимость препарата обычно очень хорошая.

    В клинических постмаркетинговых (*) исследованиях флуконазола отмечали следующие побочные реакции:

    Со стороны нервной системы: частые - головная боль; нечастые - головокружение*, судороги*, изменение вкуса*, парестезия, бессонница, сонливость; редкие - тремор.

    Со стороны пищеварительной системы: частые - боль в животе, диарея, тошнота, рвота*; нечастые - метеоризм, диспепсия*, сухость слизистой оболочки полости рта, запор.

    Со стороны гепатобилиарной системы: частые - повышение сывороточной активности аминотрансфераз (аланинаминотрансферазы (АЛТ) и аспартатаминотрансферазы (ACT)), щелочной фосфатазы; нечастые - холестаз, желтуха*, повышение концентрации билирубина; редкие - гепатотоксичность, в некоторых случаях с летальным исходом, нарушение функции печени*, гепатит*, гепатоцеллюлярный некроз*, гепатоцеллюлярное повреждение.

    Со стороны кожных покровов: частые - сыпь; нечастые - кожный зуд, крапивница, повышенное потоотделение, лекарственная сыпь (включая стойкую лекарственную сыпь); редкие - эксфолиативные поражения кожи*, включая синдром Стивенса-Джонсона и токсический эпидермальный некролиз, острый генерализованный экзантематозный пустулез, отек лица, алопеция*; частота неизвестна - лекарственная сыпь с эозинофилией и системной симптоматикой (DRESS-синдром).

    Со стороны органов кроветворения и лимфатической системы *: редкие - лейкопения, включая нейтропению и агранулоцитоз, тромбоцитопения, анемия.

    Со стороны иммунной системы *: анафилаксия (включая ангионевротический отек).

    Со стороны сердечно-сосудистой системы *: редкие - увеличение интервала QT на ЭКГ, аритмия желудочковая тахисистолическая типа «пируэт» (torsade de pointes) (см. раздел «Особые указания»).

    Со стороны обмена веществ*: редкие - повышение концентрации холестерина и триглицеридов в плазме крови, гипокалиемия.

    Со стороны опорно-двигательного аппарата: нечастые - миалгия.

    Прочие: нечастые - слабость, астения, повышенная утомляемость, лихорадка, вертиго.

    У некоторых пациентов, особенно с серьезными заболеваниями, такими как СПИД или рак, при лечении флуконазолом и сходными препаратами наблюдались изменения показателей крови, функции почек и печени (см. раздел «Особые указания»), однако клиническое значение этих изменений и их связь с лечением не установлены.

    Если любые из указанных в инструкции побочных эффектов усугубляются или отмечаются любые другие побочные эффекты, не указанные в инструкции, следует немедленно сообщить об этом врачу.

    Передозировка:
    Симптомы: тошнота, рвота, диарея, в тяжелых случаях судороги, галлюцинации, параноидальное поведение.
    Лечение: симптоматическое: промывание желудка, форсированный диурез. Гемодиализ в течение 3 ч снижает концентрацию в плазме на 50%.
    Взаимодействие:

    Однократное или многократное применение флуконазола в дозе 50 мг не влияет на метаболизм феназона (Антипирина) при их одновременном применении.

    Одновременное применение флуконазола со следующими препаратами противопоказано:

    Цизаприд: при одновременном применении флуконазола и цизаприда возможны нежелательные реакции со стороны сердца, в т.ч. аритмия желудочковая тахисистолическая типа «пируэт» (torsade de pointes). Применение флуконазола в дозе 200 мг 1 раз в сутки и цизаприда в дозе 20 мг 4 раза в сутки приводит к выраженному увеличению плазменных концентраций цизаприда и увеличению интервала QT на ЭКГ. Одновременное применение цизаприда и флуконазола противопоказано.

    Терфенадин: при одновременном применении азольных противогрибковых средств и терфенадина возможно возникновение серьезных аритмий в результате увеличения интервала QT. При применении флуконазола в дозе 200 мг/сут увеличения интервала QT не установлено, однако, применение флуконазола в дозах 400 мг/сут и выше вызывает значительное увеличение концентрации терфенадина в плазме крови. Одновременное применение флуконазола в дозах 400 мг/сут и более с терфенадином противопоказано (см. раздел «Противопоказания»). Лечение флуконазолом в дозах менее 400 мг/сут в сочетании с терфенадином следует проводить под тщательным контролем.

    Астемизол: одновременное применение флуконазола с астемизолом или другими препаратами, метаболизм которых осуществляется системой цитохрома Р450, может сопровождаться повышением сывороточных концентраций этих средств. Повышенные концентрации астемизола в плазме крови могут приводить к удлинению интервала QT и в некоторых случаях к развитию аритмии желудочковой тахисистолической типа «пируэт» (torsade de pointes). Одновременное применение астемизола и флуконазола противопоказано.

    Пимозид: несмотря на то, что не проводилось соответствующих исследований in vitro или in vivo, одновременное применение флуконазола и пимозида может приводить к угнетению метаболизма пимозида. В свою очередь повышение плазменных концентраций пимозида может приводить к удлинению интервала QT и в некоторых случаях к развитию аритмии желудочковой тахисистолической типа «пируэт» (torsade de pointes). Одновременное применение пимозида и флуконазола противопоказано.

    Хинидин: несмотря на то, что не проводилось соответствующих исследований in vitro или in vivo, одновременное применение флуконазола и хинидина может также приводить к угнетению метаболизма хинидина. Применение хинидина связано с удлинением интервала QT и в некоторых случаях с развитием аритмии желудочковой тахисистолической типа «пируэт» (torsade de pointes). Одновременное применение хинидина и флуконазола противопоказано.

    Эритромицин: одновременное применение флуконазола и эритромицина потенциально приводит к повышенному риску развития кардиотоксичности (удлинение интервала QT, torsade de pointes) и, вследствие этого, внезапной сердечной смерти. Одновременное применение флуконазола и эритромицина противопоказано.

    Не рекомендуется использовать следующие лекарственные средства:

    Галофантрин: флуконазол может увеличивать концентрацию галофантрина в плазме крови в связи с ингибированием изофермента CYP3A4. Возможно развитие аритмии желудочковой тахисистолической типа «пируэт» (torsade de pointes) при одновременном применении с флуконазолом, как и с другими противогрибковыми препаратами азолового ряда, поэтому их совместное применение не рекомендуется.

    Следует соблюдать осторожность при одновременном применении с флуконазолом:

    Амиодарон: Применение амиодарона ассоциировалось с удлинением интервала QT. Следует соблюдать осторожность при одновременном применении флуконазола и амиодарона, в особенности при приеме высокой дозы флуконазола (800 мг).

    Лемборексант: одновременное применение с флуконазолом приводит к увеличению Сmах и AUC лемборексанта примерно в 1,6 и 4,2 раза соответственно, что, как ожидается, приведет к увеличению риска побочных реакций, таких как сонливость. Следует избегать одновременного применения флуконазола и лемборексанта.

    Следует соблюдать осторожность и, возможно, корректировать дозы при одновременном применении следующих препаратов и флуконазола:

    Препараты, влияющие на флуконазол:

    Гидрохлоротиазид: многократное применение гидрохлоротиазида одновременно с флуконазолом приводит к увеличению концентрации флуконазола в плазме крови на 40 %. Эффект такой степени выраженности не требует изменения режима дозирования флуконазола у пациентов, получающих одновременно диуретики, однако врачу следует это учитывать.

    Рифампицин: одновременное применение флуконазола и рифампицина приводит к снижению AUC на 25 % и длительности периода полувыведения флуконазола на 20 %. У пациентов, одновременно принимающих рифампицин, необходимо учитывать целесообразность увеличения дозы флуконазола.

    Препараты, на которые влияет флуконазол:

    Флуконазол является умеренным ингибитором изоферментов 2С9 и ЗА4 цитохрома Р450 (CYP). Флуконазол также является ингибитором изофермента CYP2C19. Кроме того, помимо перечисленных далее эффектов существует риск повышения в плазме крови концентрации и других лекарственных средств, метаболизируемых изоферментами CYP2C9, CYP2C19 и CYP3A4 при одновременном применении с флуконазолом. В связи с этим следует соблюдать осторожность при одновременном применении перечисленных препаратов, а при необходимости подобных комбинаций пациенты должны находиться под тщательным медицинским наблюдением. Следует учитывать, что ингибирующий эффект флуконазола сохраняется в течение 4-5 дней после отмены препарата в связи с длительным периодом полувыведения.

    Алфентанил: отмечается уменьшение клиренса и объема распределения, увеличение периода полувыведения алфентанила. Возможно это связано с ингибированием изофермента CYP3A4 флуконазолом. Может потребоваться коррекция дозы алфентанила.

    Амитриптилин, нортриптилин: увеличение эффекта. Концентрацию 5-нортриптилина и/или S-амитриптилина можно измерить в начале комбинированной терапии с флуконазолом и через неделю после начала. При необходимости следует корректировать дозу амитриптилина/нортриптилина.

    Амфотерицин В: в исследованиях на мышах (в том числе с иммуносупрессией) были отмечены следующие результаты: небольшой аддитивный противогрибковый эффект при системной инфекции, вызванной С. albicans, отсутствие взаимодействия при внутричерепной инфекции, вызванной Cryptococcus neoformans, и антагонизм при системной инфекции, вызванной A. fumigatus. Клиническое значение данных результатов не ясно.

    Антикоагулянты: как и другие противогрибковые средства (производные азола), флуконазол при одновременном применении с варфарином повышает протромбиновое время (на 12 %), в связи с чем возможно развитие кровотечений (гематомы, кровотечения из носа и желудочно-кишечного тракта, гематурия, мелена). У пациентов, получающих антикоагулянты кумаринового и индандионового ряда и флуконазол, необходимо постоянно контролировать протромбиновое время в период терапии и в течение 8 дней после одновременного применения. Также следует оценить целесообразность коррекции дозы данных антикоагулянтов.

    Азитромицин: при одновременном применении внутрь флуконазола в однократной дозе 800 мг с азитромицином в однократной дозе 1200 мг выраженного фармакокинетического взаимодействия между обоими препаратами не установлено.

    Бензодиазепины (короткого действия): после приема внутрь мидазолама флуконазол существенно увеличивает концентрацию мидазолама и психомоторные эффекты, причем это влияние более выражено после приема флуконазола внутрь, чем при его применении внутривенно. При необходимости сопутствующей терапии бензодиазепинами пациентов, принимающих флуконазол, следует наблюдать с целью оценки целесообразности соответствующего снижения дозы бензодиазепина. При одновременном применении однократной дозы триазолама флуконазол увеличивает AUC триазолама приблизительно на 50 %, Сmах - на 20-32 % и период полувыведения на 25-50 % благодаря угнетению метаболизма триазолама. Может понадобиться коррекция дозы триазолама.

    Карбамазепин: флуконазол угнетает метаболизм карбамазепина и повышает сывороточную концентрацию карбамазепина на 30 %. Необходимо учитывать риск развития токсичности карбамазепина. Следует оценить необходимость коррекции дозы карбамазепина в зависимости от концентрации/эффекта.

    Блокаторы кальциевых каналов: некоторые антагонисты кальциевых каналов (нифедипин, исрадипин, амлодипин, верапамил и фелодипин) метаболизируются изоферментом CYP3A4. Флуконазол увеличивает системную экспозицию антагонистов кальциевых каналов. Рекомендован контроль развития побочных эффектов.

    Невирапин: совместный прием флуконазола и невирапина увеличивает приблизительно на 100 % экспозицию невирапина по сравнению с контрольными данными по отдельному применению невирапина. Из-за риска повышенного выделения невирапина при сопутствующем применении лекарственных препаратов необходимы некоторые предосторожности и тщательное наблюдение за пациентами.

    Циклоспорин: у пациентов с трансплантированной почкой применение флуконазола в дозе 200 мг/сут приводит к медленному повышению концентрации циклоспорина. Однако при многократном применении флуконазола в дозе 100 мг/сут изменения концентрации циклоспорина у реципиентов костного мозга не наблюдалось. При одновременном применении флуконазола и циклоспорина рекомендуется контролировать концентрацию циклоспорина в крови.

    Циклофосфамид: при одновременном применении циклофосфамида и флуконазола отмечается увеличение сывороточных концентраций билирубина и креатинина. Данная комбинация допустима с учетом риска увеличения концентраций билирубина и креатинина.

    Фентанил: имеется сообщение об одном летальном исходе, возможно связанном с одновременным приемом фентанила и флуконазола. Предполагается, что нарушения связаны с интоксикацией фентанилом. Было показано, что флуконазол значительно удлиняет время выведения фентанила. Следует учитывать, что повышение концентрации фентанила может привести к угнетению дыхательной функции.

    Ингибиторы ГМГ-КоА-редуктазы: при одновременном применении флуконазола с ингибиторами ГМГ-КоА-редуктазы, метаболизируемыми изоферментом CYP3A4 (такими как аторвастатин и симвастатин) или изоферментом CYP2D6 (такими как флувастатин), риск развития миопатии и рабдомиолиза увеличивается. В случае необходимости одновременной терапии указанными препаратами следует наблюдать пациентов с целью выявления симптомов миопатии и рабдомиолиза. Необходимо контролировать концентрацию креатининкиназы. В случае значительного увеличения концентрации креатининкиназы или если диагностируется или имеется подозрение на развитие миопатии или рабдомиолиза, терапию ингибиторами ГМГ-КоА-редуктазы следует прекратить.

    Ибрутиниб: умеренные ингибиторы изофермента CYP3A4, такие как флуконазол, увеличивают концентрацию ибрутиниба в плазме и могут повышать риск токсичности. Если применения препаратов в комбинации не удается избежать, необходимо уменьшить дозу ибрутиниба, как указано в инструкции по медицинскому применению ибрутиниба, и обеспечить тщательное клиническое наблюдение.

    Лозартан: флуконазол угнетает метаболизм лозартана до его активного метаболита (Е-31 74), который отвечает за большую часть эффектов, связанных с антагонизмом ангиотензин-Н рецепторов. Необходим регулярный контроль артериального давления.

    Метадон: флуконазол может увеличивать плазменную концентрацию метадона. Может понадобиться коррекция дозы метадона.

    Нестероидные противовоспалительные препараты (НПВП): Сmах и AUC флурбипрофена увеличиваются на 23 % и 81 %, соответственно. Аналогично Сmах и AUC фармакологически активного изомера [S-(+)-ибупрофен] повышались на 15 % и 82 %, соответственно, при одновременном применении флуконазола с рацемическим ибупрофеном (400 мг).

    При одновременном применении флуконазола в дозе 200 мг/сут и целекоксиба в дозе 200 мг Сmах и AUC целекоксиба увеличиваются на 68 % и 134 % соответственно. В данной комбинации возможно снижение дозы целекоксиба вдвое.

    Несмотря на отсутствие целенаправленных исследований флуконазол может увеличивать системную экспозицию других НПВП, метаболизируемых изоферментом CYP2C9 (например, напроксен, лорноксикам, мелоксикам, диклофенак). Может понадобиться коррекция дозы НПВП.

    При одновременном применении НПВП и флуконазола пациенты должны находиться под тщательным медицинским наблюдением с целью выявления и контроля нежелательных явлений и проявления токсичности, связанных с НПВП.

    Олапариб: умеренные ингибиторы изофермента CYP3A4, такие как флуконазол, повышают концентрацию олапариба в плазме крови. Их одновременное применение не рекомендовано. Если невозможно избежать одновременного применения, необходимо сократить дозу олапариба до 200 мг два раза в сутки.

    Пероральные контрацептивы: при одновременном применении комбинированного перорального контрацептива с флуконазолом в дозе 50 мг существенного влияния на уровень гормонов не установлено, тогда как при ежедневном применении 200 мг флуконазола AUC этинилэстрадиола и левоноргестрела увеличиваются на 40 % и 24 % соответственно, а при применении 300 мг флуконазола один раз в неделю AUC этинилэстрадиола и норэтиндрона возрастают на 24 % и 13 % соответственно. Таким образом, многократное применение флуконазола в указанных дозах вряд ли может оказать влияние на эффективность комбинированного перорального противозачаточного средства.

    Фенитоин: одновременное применение флуконазола и фенитоина может сопровождаться клинически значимым повышением концентрации фенитоина. В случае необходимости одновременного применения обоих препаратов следует контролировать концентрацию фенитоина и соответствующим образом скорректировать его дозу с целью обеспечения терапевтической концентрации в сыворотке крови.

    Ивакафтор: при одновременном применении с ивакафтором, стимулятором муковисцидозного регулятора трансмембранной проводимости (CFTR), наблюдалось увеличение экспозиции ивакафтора в 3 раза и экспозиции гидроксиметил-ивакафтора (М1) в 1,9 раза. Пациентам, одновременно принимающим умеренные ингибиторы изофермента CYP3A, такие как флуконазол и эритромицин, рекомендуется снижение дозы ивакафтора до 150 мг один раз в сутки.

    Преднизон: имеется сообщение о развитии острой недостаточности коры надпочечников у пациента после трансплантации печени на фоне отмены приема флуконазола после трехмесячного курса терапии. Предположительно, прекращение терапии флуконазолом вызвало повышение активности изофермента CYP3A4, что привело к увеличенному метаболизму преднизона.

    Пациенты, получающие комбинированную терапию преднизоном и флуконазолом, должны находиться под тщательным медицинским наблюдением при отмене приема флуконазола с целью оценки состояния коры надпочечников.

    Рифабутин: одновременное применение флуконазола и рифабутина может привести к повышению сывороточных концентраций последнего до 80 %. При одновременном применении флуконазола и рифабутина описаны случаи увеита. Пациентов, одновременно получающих рифабутин и флуконазол, необходимо тщательно наблюдать.

    Саквинавир: AUC повышается приблизительно на 50 %, Сmах - на 55 %, клиренс саквинавира уменьшается приблизительно на 50 % в связи с ингибированием печеночного метаболизма изофермента CYP3A4 и ингибированием Р-гликопротеина. Может понадобиться коррекция дозы саквинавира.

    Сиролимус: повышение концентрации сиролимуса в плазме крови, предположительно в связи с ингибированием метаболизма сиролимуса через угнетение изофермента CYP3A4 и Р-гликопротеина. Данная комбинация может применяться с соответствующей коррекцией дозы сиролимуса в зависимости от эффекта/концентрации.

    Препараты сульфонилмочевины: флуконазол при одновременном применении приводит к увеличению периода полувыведения пероральных препаратов сульфонилмочевины (хлорпропамида, глибенкламида, глипизида и толбутамида). Больным сахарным диабетом можно назначать совместное применение флуконазола и пероральных препаратов сульфонилмочевины, но при этом следует учитывать возможность развития гипогликемии, кроме того, необходим регулярный контроль глюкозы крови и, при необходимости, коррекция дозы препаратов сульфонилмочевины.

    Такролимус: одновременное применение флуконазола и такролимуса (внутрь) приводит к повышению сывороточных концентраций последнего в 5 раз за счет ингибирования метаболизма такролимуса, происходящего в кишечнике посредством изофермента CYP3A4. Значительных изменений фармакокинетики препаратов не отмечено при применении такролимуса внутривенно. Описаны случаи нефротоксичности. Пациентов, одновременно принимающих такролимус внутрь и флуконазол, следует тщательно наблюдать. Дозу такролимуса следует корректировать в зависимости от степени повышения его концентрации в крови.

    Теофиллин: при одновременном применении с флуконазолом в дозе 200 мг в течение 14 дней средняя скорость плазменного клиренса теофиллина снижается на 18 %. При назначении флуконазола пациентам, принимающим теофиллин в высоких дозах, или пациентам с повышенным риском развития токсического действия теофиллина, следует наблюдать за появлением симптомов передозировки теофиллина и, при необходимости, скорректировать терапию соответствующим образом.

    Тофацитиниб: экспозиция тофацитиниба увеличивается при его совместном применении с препаратами, которые являются одновременно умеренными ингибиторами изоферментов CYP3A4 и CYP2C19 (например, флуконазол). Возможно, может понадобиться коррекция дозы тофацитиниба.

    Толваптан: экспозиция толваптана значительно увеличивается (AUC на 200 %, Сmах на 80 %) при совместном применении толваптана, субстрата CYP3A4, и флуконазола, умеренного ингибитора CYP3A4. При этом существует риск значительного увеличения частоты развития нежелательных явлений, в частности, таких как повышенный диурез, дегидратация и острая почечная недостаточность. При одновременном применении данных препаратов следует уменьшить дозу толваптана и внимательно наблюдать за состоянием пациента.

    Алкалоид барвинка: несмотря на отсутствие целенаправленных исследований, предполагается, что флуконазол может увеличивать концентрацию алкалоидов барвинка (например, винкристина и винбластина) в плазме крови и, таким образом, приводить к нейротоксичности, что, возможно, может быть связано с угнетением изофермента CYP3A4.

    Витамин А: имеется сообщение об одном случае развития нежелательных реакций со стороны центральной нервной системы (ЦНС) в виде псевдоопухоли мозга при одновременном применении полностью трансретиноевой кислоты и флуконазола, которые исчезли после отмены флуконазола. Применение данной комбинации возможно, но следует помнить о возможности возникновения нежелательных реакций со стороны ЦНС.

    Зидовудин: при одновременном применении с флуконазолом отмечается повышение Сmax и AUC зидовудина на 84 % и 74 %, соответственно. Данный эффект, вероятно, обусловлен снижением метаболизма последнего до его главного метаболита. До и после терапии с применением флуконазола в дозе 200 мг/сут в течение 15 дней у пациентов со СПИДом и ARC (комплекс, связанный со СПИДом) установлено значительное увеличение AUC зидовудина (20 %).

    За пациентами, получающими такую комбинацию, следует наблюдать с целью выявления побочных эффектов зидовудина.

    Вориконазол (ингибитор изоферментов CYP2C9, CYP2C19 и CYP3A4): одновременное применение вориконазола (по 400 мг 2 раза в сутки в первый день, затем по 200 мг 2 раза в сутки в течение 2,5 дней) и флуконазола (400 мг в первый день, затем по 200 мг в сутки В течение 4 дней) у 8 здоровых испытуемых мужского пола привело К увеличению Сmах И AUC вориконазола на 57 % и 79 %, соответственно. Было показано, что данный эффект сохраняется при уменьшении дозы и/или уменьшении кратности приема любого из препаратов. Одновременное применение вориконазола и флуконазола не рекомендуется.

    Исследования взаимодействия пероральных форм флуконазола при его одновременном приеме с пищей, циметидином, антацидами, а также после тотального облучения тела для подготовки к пересадке костного мозга показали, что эти факторы не оказывают клинически значимого влияния на всасывание флуконазола.

    Перечисленные взаимодействия установлены при многократном применении флуконазола; взаимодействия с лекарственными средствами в результате однократного приема флуконазола неизвестны.

    Врачам следует учитывать, что взаимодействие с другими лекарственными средствами специально не изучалось, но оно возможно.

    Особые указания:

    Сообщалось о случаях суперинфекции, вызванной отличными от Candida albicans штаммами Candida, которые часто обладают природной резистентностью к флуконазолу (например, Candida krusei). В подобных случаях может потребоваться альтернативная противогрибковая терапия.

    Во время беременности применения флуконазола следует избегать, за исключением случаев тяжелых и потенциально угрожающих жизни грибковых инфекций, когда ожидаемая польза лечения для матери превышает возможный риск для плода. Необходимо рассмотреть эффективные методы контрацепции у женщин детородного возраста в течение всего периода лечения и приблизительно в течение недели (5-6 периодов полувыведения) после принятия последней дозы препарата (см. раздел «Применение при беременности и в период грудного вскармливания»). В редких случаях применение флуконазола сопровождалось токсическими изменениями печени, в том числе с летальным исходом, главным образом, у пациентов с серьезными сопутствующими заболеваниями. В случае гепатотоксических эффектов, связанных с применением флуконазола, не отмечено их явной зависимости от общей суточной дозы препарата, длительности терапии, пола и возраста пациента. Гепатотоксическое действие препарата обычно было обратимым; признаки его исчезали после прекращения терапии. Пациентов, у которых во время лечения препаратом нарушаются показатели функции печени, необходимо наблюдать с целью выявления признаков более серьезного поражения печени. При появлении клинических признаков или симптомов поражения печени, которые могут быть связаны с применением флуконазола, препарат следует отменить.

    Как и при применении других азолов, флуконазол в редких случаях может вызывать анафилактические реакции.

    Во время лечения флуконазолом у пациентов в редких случаях развивались эксфолиативные поражения кожи, такие как синдром Стивенса-Джонсона и токсический эпидермальный некролиз. Больные СПИДом более склонны к развитию тяжелых кожных реакций при применении многих препаратов. При появлении у пациента во время лечения поверхностной грибковой инфекции сыпи, которую можно связать с применением флуконазола, препарат следует отменить. При появлении сыпи у пациентов с инвазивными или системными грибковыми инфекциями их следует тщательно наблюдать и отменить препарат при появлении буллезных поражений или многоформной экссудативной эритемы. Одновременное применение флуконазола в дозах менее 400 мг/сут и терфенадина следует проводить под тщательным контролем (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными препаратами»).

    Как и другие азолы, флуконазол может вызывать увеличение интервала QТ на ЭКГ. Флуконазол вызывает увеличение интервала QТ посредством ингибирования тока калиевых каналов внутреннего выпрямления. Увеличение интервала QТ, вызванное другими лекарственными препаратами (такими как амиодарон), может быть усилено ингибиторами изофермента ЗА4 цитохрома Р450 (СYР) (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными препаратами»). При применении флуконазола увеличение интервала QТ и мерцание или трепетание желудочков отмечали очень редко у пациентов с тяжелыми заболеваниями с множественными факторами риска, такими как органические заболевания сердца, нарушения электролитного баланса и способствующая развитию подобных нарушений сопутствующая терапия. Повышенный риск развития угрожающей жизни желудочковой аритмии и полиморфной желудочковой тахикардии может возникнуть у пациентов с гипокалиемией и прогрессирующей сердечной недостаточностью. Поэтому таким пациентам с потенциально проаритмическими состояниями применять флуконазол следует с осторожностью.

    Пациентам с заболеваниями печени, сердца и почек перед применением препарата рекомендуется проконсультироваться с врачом. При применении флуконазола 150 мг по поводу вагинального кандидоза пациенты должны быть предупреждены, что улучшение симптомов обычно наблюдается через 24 ч, но для их полного исчезновения иногда требуется несколько дней. При сохранении симптомов в течение нескольких дней следует обратиться к врачу.

    Доказательства эффективности флуконазола при лечении других видов эндемичных микозов, таких как паракокцидиоидомикоз, споротрихоз и гистоплазмоз, ограничены, что не позволяет определить конкретные рекомендации по дозированию. Флуконазол является умеренным ингибитором изофермента СYР2С9 и умеренным ингибитором изофермента СYРЗА4. Флуконазол также является ингибитором изофермента СYР2С19. При одновременной терапии лекарственными препаратами с узким терапевтическим профилем, метаболизирующимися изоферментами СYР2С9, СYР2С19 и СYРЗА4, рекомендуется соблюдать осторожность (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными препаратами»).

    Сообщалось о развитии недостаточности коры надпочечников у пациентов, получающих терапию другими азолами (например, кетоконазолом). У пациентов, получающих флуконазол, наблюдались обратимые случаи недостаточности коры надпочечников.

    Влияние на способность управлять трансп. ср. и мех.:

    При применении препарата необходимо учитывать возможность развития головокружения и судорог.

    Форма выпуска/дозировка:Капсулы 150 мг.
    Упаковка:

    1, 2 капсулы в блистер из ПВХ-алюминиевой фольги. По 1 блистеру помещают в картонную пачку вместе с инструкцией по применению.

    Условия хранения:
    В сухом месте при температуре не выше 30°С.
    Хранить в недоступном для детей месте.
    Срок годности:
    3 года. Не использовать позже срока, указанного на упаковке.
    Условия отпуска из аптек:Без рецепта
    Регистрационный номер:ЛСР-003644/10
    Дата регистрации:2010-04-30
    Дата переоформления:2016-10-18
    Владелец Регистрационного удостоверения:
    Производитель:  
    Представительство:  
    Дата обновления информации:  2023-06-16
    Иллюстрированные инструкции
      Инструкции
      Вверх