Место новых классов сахароснижающих препаратов в современных алгоритмах управления сахарным диабетом типа 2

Эндокринология: новости, мнения, обучение. 2015. № 2. С. 35-42.

Распространенность сахарного диабета типа 2 (СД2) на рубеже веков приобрела характер пандемии, охватившей все страны и континенты. Данный факт не мог не привлечь внимание мирового медицинского сообщества и международных организаций.

В результате интернационального сотрудничества Американской диабетической ассоциации (ADA) и Европейского общества по изучению диабета (EASD) был создан согласованный алгоритм по инициации и интенсификации терапии при СД2 (ADA/EASD). Первая редакция данного руководства, увидевшая свет в 2006 г., значительно отличалась от рекомендаций, актуальных на сегодняшний день. Так, для коррекции гликемии в дебюте заболевания предлагалось использовать только модификацию образа жизни и диетотерапию, а из препаратов инкретинового ряда в версии 2006 г. был упомянут только эксенатид, место которого в управлении СД2 еще не было определено [1].

К 2015 г. согласованный алгоритм ADA/EASD, претерпев многочисленные обновления, исправления и дополнения, изменился до неузнаваемости, чему немало способствовали разработка и внедрение в клиническую практику двух абсолютно новых групп лекарственных препаратов: ингибиторов дипептидилпептидазы-4 (иДПП-4) и ингибиторов натрийглюкозного ко-транспортера-2 (иНГЛТ-2, иSGLT-2, глифлозины), а также новые данные об эффективности и безопасности аналогов глюкагоноподобного пептида-1 (ГПП-1) [2].

Актуальные российские Алгоритмы специализированной медицинской помощи больным сахарным диабетом под редакцией И.И. Дедова, М.В. Шестаковой также были выпущены в начале 2015 г., они содержат рекомендации по назначению всех групп сахароснижающих препаратов, разрешенных к применению в нашей стране [3].

В настоящее время мировое медицинское сообщество признает только медицину, основанную на доказательствах.

Результаты изучения эффективности различных подходов к управлению СД2 были суммированы, систематизированы и легли в основу современных алгоритмов лечения пациентов с данной патологией. Открывая новое издание алгоритмов, клиницист видит не частное мнение экспертной группы, а результат анализа всех имеющихся на сегодняшний день сведений. Сутью алгоритма является набор рекомендаций, описывающих порядок действий эндокринолога для достижения гликемического контроля у пациентов с СД2 за конечное (минимально возможное) число действий.

Следует особо отметить, что на сегодняшний день в основе управления СД2 лежит персонифицированный подход к каждому пациенту. Наиболее индивидуализирован процесс выбора терапевтических целей и сахароснижающей терапии в отечественных Алгоритмах специализированной медицинской помощи больным сахарным диабетом 2015 г., что выгодно отличает это руководство от аналогичных зарубежных рекомендаций (рис. 1).

Выбор стартовой терапии в дебюте заболевания в отечественных рекомендациях зависит в первую очередь от исходного уровня HbA1c (монотерапия при HbA1c≤7,5%, комбинация 2 препаратов при HbA1c от 7,6 до 9,0%, инсулин ± другие препараты при HbA1c >9,0%) [3]. В согласованном алгоритме ADA/EASD целевым для большинства пациентов является уровень HbA1c<7%, с небольшими отступлениями, а в дебюте заболевания предпочтение отдается монотерапии метформином [2].

Несмотря на ряд различий между отечественными и зарубежными алгоритмами управления СД2 много общего: во-первых, при выборе терапии сегодня во главу угла ставится не сахароснижающая эффективность, а минимизация сердечно-сосудистых рисков; во-вторых, на оценку адекватности текущей терапии и решение вопроса об интенсификации отводится короткий промежуток времени (от 3 до 6 мес); в-третьих, детально рассматриваются вопросы безопасности применения каждой группы препаратов, в том числе риск гипогликемии и увеличения массы тела.

Как уже было сказано, и отечественные, и зарубежные рекомендации по управлению СД2 за последние несколько лет существенно расширились за счет разработки и внедрения в клиническую практику новых классов сахароснижающих препаратов: иДПП-4, аГПП-1, иНГЛТ-2 (или глифлозинов).

Для каждого практикующего специалиста переход к активному назначению новых препаратов, а тем более препаратов с механизмом действия, принципиально отличным от ранее используемых лекарственных средств (ЛС), поначалу представляет некоторое затруднение. Отчасти это связано с необходимостью определения категорий пациентов, которые получат наибольшее преимущество от терапии тем или иным ЛС.

В данной статье на клинических примерах рассмотрено, как, кому и когда лучше всего назначать новые группы сахароснижающих препаратов исходя из современных представлений об управлении СД2.

Ингибиторы натрий-глюкозного ко-транспортера-2 (иНГЛТ-2, иSGLT-2, глифлозины) Первым представителем данной группы препаратов в нашей стране стал дапаглифлозин, зарегистрированный в 2014 г. под торговым наименованием Форсига®, а уже в январе 2015 г. рекомендации по использованию иНГЛТ2 дополнили обновленные российские алгоритмы управления СД2.

Дапаглифлозин снижает реабсорбцию глюкозы в почках путем ингибирования транспортера глюкозы - белка-SGLT2 в S1-сегменте проксимальных канальцев почек, что приводит к повышению экскреции глюкозы с мочой и, соответственно, снижению уровня глюкозы в плазме крови. На фоне терапии дапаглифлозином в сутки с мочой выделяется около 70 г глюкозы [5]. Важно отметить, что сахароснижающий эффект данной группы препаратов не зависит от секреции или активности инсулина [4].

В исследованиях была показана высокая эффективность терапии дапаглифлозином в дебюте заболевания: у пациентов, ранее не получавших медикаментозного лечения, HbA1c снижался в среднем на 1,45% через 24 нед лечения, что было сравнимо с назначением метформина модифицированного высвобождения (МВ) в дозе 2000 мг/сут (HbA1c - 1,44%) [6]. При добавлении дапаглифлозина в дозе 2,5; 5 и 10 мг или плацебо к метформину (в случае неэффективности монотерапии последним) динамика HbA1c за 102 нед наблюдения составляла -0,48, -0,58, -0,78 и +0,02% соответственно [7].

Сахароснижающая эффективность комбинированной терапии иНГЛТ-2 (дапаглифлозин 10 мг) с метформином была сравнима с таковой у терапии комбинацией производного сульфонилмочевины (СМ) (глипизид) и метформина [8]. Особого внимания заслуживает тот факт, что на фоне лечения иНГЛТ2 в сочетании с метформином повышение HbA1c происходило медленнее (+0,2% в год), чем у пациентов, получавших терапию метформином и глипизидом (+0,6% в год) [9].

Во всех проведенных исследованиях терапия дапаглифлозином приводила к снижению массы тела [10-12], особенно показателен этот эффект в сравнении с терапией производными СМ (рис. 2).

По всей видимости, способность глифлозинов влиять на массу тела является следствием потери калорий вместе с экскретируемой глюкозой (70 г глюкозы, 280 ккал) [13].

Снижение массы тела на фоне приема дапаглифлозина происходит преимущественно за счет потери жировой ткани [14]. В числе дополнительных преимуществ препарата - ликвидация глюкозотоксичности, чем, вероятно, и обусловлены улучшение функции β-клеток и чувствительность к действию инсулина, наблюдаемые на фоне его приема [15].

Риск гипогликемии на фоне приема дапаглифлозина крайне низок и незначительно превышает таковой в группе плацебо [17]. Из побочных эффектов группы глифлозинов стоит отметить некоторое увеличение риска развития генитальных инфекций, более выраженное у женщин, чем у мужчин [13]. Также в ряде случаев возможно развитие гиповолемии вследствие повышения диуреза и недостаточного восполнения объема потерянной жидкости [3].

Таким образом, для глифлозинов характерны умеренная сахароснижающая активность, крайне низкий риск гипогликемии, снижение массы тела за счет жировой ткани и побочные явления в виде генитальных инфекций (преимущественно у женщин).

В обновлении согласованного алгоритма ADA/EASD 2015 г. глифлозины предлагается использовать в качестве препаратов второго/третьего ряда для интенсификации терапии, в том случае, если монотерапия метформином или терапия комбинацией метформина с другими ПССП не позволила достичь целевых значений гликемического контроля в течение 3 мес [2].

В актуальных отечественных алгоритмах допускается использование глифлозинов уже на старте лечения в виде монотерапии, а также для интенсификации терапии в качестве препарата второго ряда [3].

Клинический случай 1

Пациент К., 49 лет, юрист. Жалоб активно не предъявляет. Длительное время страдает ожирением, СД2 выявлен 3 года назад. В настоящее время получает метформин - 2500 мг/сут. Гликемия натощак при самоконтроле до 8,5 ммоль/л, после еды - до 10 ммоль/л. ИМТ=37 кг/м2, объем талии - 114 см, объем бедер - 104 см. При обследовании: гликированный гемоглобин - 7,8% (целевой уровень - 7%), дислипидемия IIb, уровень С-пептида - 6,58 нг/мл (норма - 1,1-4,4), СКФ (по формуле MDRD)=75 мл/мин. Сопутствующие заболевания: артериальная гипертензия.

Поскольку уровень HbA1c превышает целевой показатель, встает вопрос об интенсификации терапии. Важнейшим фактором, влияющим на выбор перорального сахароснижающего препарата (ПССП) у данного пациента, является выраженное ожирение абдоминального типа. В данном случае следует выбрать препарат, не влияющий на массу тела (иДПП4) или, что более предпочтительно, способствующий ее снижению (аГПП-1, глифлозин). Учитывая, что самочувствие пациента находится в удовлетворительном состоянии, жалобы отсутствуют, а показатели гликемии после приема пищи незначительно превышают целевые у данной категории пациентов, с инъекционным введением аГПП-1 можно повременить.

Таким образом, оптимальным препаратом для интенсификации терапии у данного пациента является иНГЛТ-2 (дапаглифлозин в дозе 10 мг/сут). Дополнительными плюсами станут умеренное снижение АД и низкий риск гипогликемий. Риск развития урогенитальных инфекций в данном случае несуществен, так как пациент - мужчина. Таким образом, наибольшие преимущества от терапии глифлозином обретут пациенты с СД2 в возрасте от 40 до 65 лет с избыточной массой тела или ожирением (ИМТ>25), нормальной или слегка сниженной функцией почек (СКФ >60 мл/мл), которым препараты данной группы будут назначены при недостижении целевых значений гликемического контроля на фоне монотерапии метформином.

Ингибитор дипептидилпептидазы-4 в комбинации с метформином модифицированного высвобождения

Ингибиторы ДПП-4 (иДПП-4) хорошо зарекомендовали себя как сахароснижающие препараты, которые находятся на вооружении российских врачей-эндокринологов с 2007 г.

Основным механизмом действия иДПП-4 является селективное конкурентное ингибирование фермента дипептидилпептидазы-4, после чего отмечают 2-3-кратное увеличение концентраций ГПП-1 и глюкозозависимого инсулинотропного полипептида, уменьшение концентраций глюкагона и улучшение глюкозозависимой секреторной реакции β-клеток поджелудочной железы Метформин применяется в клинической практике уже в течение нескольких десятков лет, являясь "золотым стандартом" лечения СД2. Гипогликемическое действие метформина направлено на подавление процессов глюконеогенеза и гликогенолиза в печени [18]. Сравнительно недавно была разработана новая лекарственная форма метформина модифицированного высвобождения (МВ), которая, не уступая по эффективности метформину немедленного высвобождения [21, 22], обладает лучшей переносимостью и принимается 1 раз в день [19-21].

Использование комбинации иДПП4 с метформином - практически беспроигрышная стратегия. Особенно привлекательно выглядит использование фиксированной комбинации метформина МВ и саксаглиптина (торговое название - КомбоглизПролонг®).

Во-первых, данное сочетание препаратов обладает выраженным сахароснижающим эффектом. Так, саксаглиптин в стартовой комбинации с метформином снижает HbA1c до 3,3% у пациентов с исходным уровнем HbA1c≥10% [23].

Во-вторых, фармакокинетика саксаглиптина и метформина МВ, делает возможным прием их комбинации 1 раз в сутки, что значительно повышает приверженность пациентов к лечению. При этом действие фиксированной комбинации полностью эквивалентно действию отдельных лекарственных форм [24].

Крупнейшим исследованием, в котором была показана сердечно-сосудистая безопасность саксаглиптина стало плацебо-контролируемое исследование SAVOR, включившее 16 492 пациентов с СД2, согласно результатам которого частота сердечно-сосудистых событий не отличалась у пациентов, получавших саксаглиптин, и пациентов, получавших плацебо, в том числе не обнаружено отличий в эффективности и безопасности при применении саксаглиптина у лиц пожилого и старческого возраста [25, 27]. А в метаанализе 20 клинических исследований II и III фазы, включивших 9156 пациентов с СД2, частота сердечно-сосудистых событий, инфарктов, инсультов и сердечно-сосудистой смерти у пациентов, получавших саксаглиптин, была ниже, чем в группе плацебо [26]. Также на фоне терапии саксаглиптином в сочетании с метформином не наблюдается увеличения массы тела, гипогликемии развиваются в 10 раз реже, чем у пациентов, получающих комбинацию СМ (глипизид) с метформином (3% vs 36,3% соответственно; р<0,0001), несмотря на то что сахароснижающая эффективность данных комбинаций сравнима [27].

В отечественных Алгоритмах медицинской помощи пациентам с сахарным диабетом комбинацию иДПП4 и метформина рекомендуется использовать в качестве стартовой терапии при уровне HbA1c 7,6-9,0%, а также в составе трехкомпонентной терапии при необходимости дальнейшей интенсификации [3]. В согласованном алгоритме ADA/EASD предлагается использовать данную комбинацию при неэффективности монотерапии метформином, а также в составе трехкомпонентной терапии на следующем этапе лечения [2].

Клинический случай 2

Пациент С., 63 года, пенсионер. Жалобы на сухость во рту. На приеме повторно, первоначально был направлен терапевтом в связи с повышением уровня глюкозы натощак до 9,2 ммоль/л. Результаты лабораторного обследования: HbA1c - 8,6% (целевой уровень HbA1c≤7,5%), гликемия натощак 8,9 ммоль/л, СКФ (MDRD) 65 мл/мин, ИМТ - 31,5 кг/м2. Сопутствующие заболевания: ИБС, стенокардия напряжения, функциональный класс IV. Постинфарктный (05.03.2012) кардиосклероз.

У данного пациента обращают на себя внимание 3 важных фактора, которые необходимо учитывать при выборе сахароснижающих препаратов: пожилой возраст, ожирение, отягощенный кардиологический анамнез. Согласно отечественным рекомендациям, уровень HbA1c 8,6% не позволяет ограничиться монотерапией и требует назначения рациональной комбинации лекарственных средств.

Метформин, являясь "золотым стандартом" лечения, назначается сегодня всем без исключения пациентам с СД2 при отсутствии противопоказаний [2]. У данного пациента противопоказаний к приему бигуанидов нет (состояние удовлетворительное, функция почек снижена в пределах допустимых значений, нет данных за хроническую гипоксию, после острого инфаркта миокарда прошло уже 3 года, тяжелой физической работой себя не утруждает), поэтому одним из компонентов его терапии станет метформин.

Второй сахароснижающий препарат для применения у данного пациента должен соответствовать следующим параметрам: обладать хорошей переносимостью, высокой сердечно-сосудистой безопасностью, низким риском гипогликемии, не приводить к увеличению массы тела, назначаться 1 раз в сутки и хорошо сочетаться с метформином. Всем этим требованиям отвечает иДПП-4 саксаглиптин, который с недавних пор стал доступен в составе фиксированной комбинации с метформином МВ, который необходимо принимать 1 раз в сутки, что, несомненно, повысит приверженность к лечению у данного пациента.

Таким образом, использование комбинации иДПП4 с метформином у пожилых пациентов с впервые выявленным СД2 и показателями HbA1c в пределах 7,6-9%. Дополнительные преимущества от такой терапии обретут лица с сердечнососудистыми заболеваниями в анамнезе, значимыми факторами риска гипогликемии, сопутствующими заболеваниями печени и почек.

Аналог глюкагоноподобного пептида-1

Первый аналог ГПП-1 эксенатид (торговое название Баета®) был зарегистрирован для применения в нашей стране в ноябре 2006 г. В основе сахароснижающего действия препаратов данного класса лежит улучшение глюкозозависимой секреции инсулина, в том числе восстановление или усиление как первой, так и второй фазы инсулинового ответа.

Из этого следует, что аналоги ГПП-1 являются в первую очередь мощными прандиальными регуляторами, средствами для улучшения показателей гликемии после приема пищи.

Кроме того, аналоги ГПП-1 подавляют избыточную секрецию глюкагона и замедляют опорожнение желудка [28].

Эксенатид обладает выраженным сахароснижающим эффектом. При монотерапии данным препаратом [29], а также при использовании его в сочетании с другими противодиабетическими препаратами [30-32] снижение уровня HbA1c в среднем составляет 1%. Применение эксенатида всегда сопровождается улучшением показателей постпрандиальной гликемии (рис. 3).

В 30-недельном открытом многоцентровом рандомизированном исследовании было показано, что сахароснижающий эффект эксенатида при использовании в сочетании с базальным инсулином сравним с таковым у инсулина лизпро (-1,13 и -1,10% соответственно) [33].

При этом аналоги ГПП-1 являются единственным классом прандиальных регуляторов, прием которых не только не приводит к увеличению массы тела, но и, напротив, в ряде случаев способствует ее нормализации. Так, например, эксенатид при использовании в комбинации с базальным инсулином нивелирует свойство последнего увеличивать массу тела [28].

Риск гипогликемии на фоне терапии эксенатидом крайне низок и составляет около 11% по сравнению с 7% в группе плацебо [34]. Из побочных эффектов аналогов ГПП-1 чаще всего встречаются нарушения со стороны желудочно-кишечного тракта, которые отмечаются у 20-40% пациентов и являются преходящими [35]. При этом стоит отметить, что значительная часть жалоб такого рода носит субъективный характер [36].

В российских алгоритмах медицинской помощи допускается использование аналогов ГПП-1 на всех этапах лечения СД2 в качестве монотерапии или в составе комбинированной терапии в зависимости от уровня исходного HbA1c.

Нерациональными считаются комбинации аналогов ГПП-1 с иДПП-4 и инсулином короткого действия. От использования аналогов ГПП-1 в сочетании с глифлозинами также лучше пока воздержаться по причине недостаточной изученности совместного применения этих групп препаратов [3].

В алгоритмах ADA/EASD использование аналогов ГПП-1 рекомендовано для интенсификации лечения в составе 2и 3-компонентной терапии [2].

Клинический случай 3

Пациент Ф., 63 года, бухгалтер. Предъявляет жалобы на сухость во рту, учащенное мочеиспускание. Страдает СД2 в течение 15 лет. В течение последних 2 лет получает терапию инсулином гларгин 46 ед/сут, глимепирид 6 мг/сут, метформин 2000 мг в день. Испытывает затруднение при соблюдении основных принципов рационального питания в связи с повышенным аппетитом. ИМТ - 41 кг/м2, обхват талии - 134 см, объем бедер - 110 см. При обследовании: HbA1c - 8,5% (целевое значение HbA1c≤7,5%), микроальбуминурия, дислипидемия, бессимптомная гиперурикемия.

На этапе, когда исчерпаны ресурсы сахароснижающего действия комбинации ПССП и базальным инсулином, встает вопрос об инъекционном введении прандиальных регуляторов. При выборе препарата для интенсификации терапии у данного пациента следует обратить внимание на 2 важнейших фактора: тяжелая форма ожирения и неконтролируемый аппетит.

Известно, что применение любых препаратов инсулина короткого действия (ИКД) сопровождается увеличением массы тела [37], поэтому использовать их в данной клинической ситуации нежелательно. Учитывая, что аналоги ГПП-1 являются мощными прандиальными регуляторами (сравнимыми по эффективности при использовании у пациентов с СД2 с ультракороткими аналогами инсулина), но при этом они снижают аппетит и тем самым положительно влияют на массу тела, эксенатид представляет достойную альтернативу ИКД для интенсификации терапии у данного больного.

Кроме влияния на массу тела у аналогов ГПП-1 есть дополнительные преимущества: крайне низкий риск гипогликемии, а также отсутствие необходимости в многократном ежедневном самоконтроле гликемии и титрации дозы, что значительно увеличивает приверженность к лечению.

Таким образом применение аналогов ГПП-1 наиболее эффективно у пациентов с СД2 с ИМТ >35 кг/м2 и повышенным аппетитом (серьезным фактором, влияющим на компенсацию диабета) при недостижении целевых показателей на пероральной сахароснижающей терапии или как альтернатива ИКД в комбинации с пролонгированным инсулином.

Заключение

Распространенность СД2 прогрессирующе растет, опережая все существующие прогнозы. В условиях развития неинфекционной эпидемии все силы мирового медицинского сообщества брошены на борьбу с этим заболеванием.

Совершенствуются клинические алгоритмы управления СД2, внедряются в практику новые группы сахароснижающих препаратов.

Практикующему врачу становится все сложнее выбрать, какая из стремительно увеличивающегося числа терапевтических опций окажется оптимальной для лечения конкретного пациента. В данной статье мы постарались облегчить эту задачу, проанализировав на клинических примерах, как, кому и когда лучше назначать новые препараты исходя из актуальных рекомендаций по управлению СД2.

Сведения об авторах