Деносумаб (Denosumab)

Костная и соединительная ткань. Деносумаб представляет собой человеческое моноклональное антитело класса IgG2, обладающее высокой аффинностью и специфичностью к лиганду рецептора-активатора ядерного фактора каппа-B (RANKL). RANKL присутствует в виде мембраносвязанной или растворимой формы и является ключевым медиатором, необходимым для формирования, функционирования и выживания остеокластов - единственного типа клеток, ответственных за резорбцию костной ткани. Деносумаб связывается с RANKL и препятствует его взаимодействию с рецептором RANK на поверхности остеокластов и их предшественников, что приводит к ингибированию созревания, функционирования и выживаемости остеокластов. В результате снижается костная резорбция в кортикальном и губчатом слоях кости.

Кость при метастатическом поражении и множественной миеломе. [2] Повышенная активность остеокластов, индуцированная RANKL, является основной причиной деструкции костной ткани при метастатическом заболевании костей и при множественной миеломе. Подавление RANKL деносумабом уменьшает число остеокластов и ингибирует их функцию, сокращая костную резорбцию и деструкцию костной ткани, вызванную злокачественными новообразованиями.

Гигантоклеточная опухоль кости. [2] Гигантоклеточные опухоли кости характеризуются наличием неопластических стромальных клеток, экспрессирующих RANKL, и гигантских остеокластоподобных клеток, экспрессирующих RANK. Деносумаб связывается с RANKL, значительно сокращает количество гигантских остеокластоподобных клеток или полностью уничтожает их. В результате уменьшается остеолиз, и пролиферативная строма опухоли замещается непролиферативной, дифференцированной и плотной новой костной тканью.

Минеральный обмен (кальций и фосфор). На фоне применения деносумаба возможно развитие гипокальциемии вследствие подавления костной резорбции. Риск возрастает при почечной недостаточности. Компенсаторно повышается уровень паратиреоидного гормона (ПТГ). [1][2]

Иммунная система. Деносумаб является специфически направленным антителом и не оказывает общего иммуносупрессивного действия, аналогичного иммунодепрессантам. В клинических исследованиях в течение до 5 лет у менее чем 1% пациентов выявлялись ненейтрализующие связывающие антитела без признаков изменения фармакокинетики, токсичности или клинического ответа; нейтрализующих антител не обнаруживалось. [1][2]

Фармакодинамические эффекты на маркеры костного ремоделирования:

• Пролиа (60 мг): быстрое снижение концентрации маркера резорбции костной ткани - сывороточных C-телопептидов 1 типа (CTX) на 85% в течение 3 дней; снижение сохраняется в интервале между введениями. В конце каждого интервала дозирования степень снижения CTX частично нивелируется приблизительно до ≥45% по сравнению с максимальным снижением ≥87%. Концентрации маркеров обычно достигают исходных значений в течение 9 месяцев после последней дозы. [1]
• Эксджива (120 мг): медианное снижение показателя uNTx/Cr (N-телопептид мочи с поправкой на креатинин) приблизительно на 80%, достигаемое в течение 1 недели; сохраняется на протяжении 49 недель лечения. [2]

Всасывание.

Пролиа (60 мг). После подкожного введения в дозе 1,0 мг/кг, приблизительно соответствующей зарегистрированной дозе 60 мг, значения AUC составили 78% по сравнению с внутривенным введением. При подкожном введении 60 мг максимальная концентрация (C_max) составляет 6 мкг/мл (диапазон: 1–-17 мкг/мл) и достигается в течение 10 дней (диапазон: 2-28 дней). [1]

Эксджива (120 мг). После подкожного введения биодоступность составляет 62%. [2]

Распределение.

Деносумаб состоит из аминокислот и углеводов, как природный иммуноглобулин. Специфические исследования распределения по тканям не проводились; как и другие моноклональные антитела, проникает через плаценту (линейно, с увеличением концентрации по мере роста срока беременности; наибольшее количество - в III триместре). Данные о проникновении в грудное молоко отсутствуют.

Биотрансформация.

Деносумаб состоит только из аминокислот и углеводов. Маловероятно его выведение через печёночные пути метаболизма (в отличие от низкомолекулярных лекарств). Предполагается деградация стандартными путями расщепления иммуноглобулинов с образованием малых пептидов и отдельных аминокислот. Деносумаб не оказывал влияния на фармакокинетику мидазолама (субстрата CYP3A4) в специальном исследовании взаимодействия [1], что подтверждает отсутствие клинически значимого взаимодействия с ферментами системы цитохромов P450.

Элиминация.

Пролиа (60 мг). После достижения C_max концентрация снижается с периодом полувыведения 26 дней (диапазон: 6-52 дня) в течение 3 месяцев (диапазон: 1,5-4,5 мес). У 53% пациентов через 6 месяцев после последней дозы концентрация в крови не поддаётся количественному определению. Кумуляции не наблюдается при многократном введении 60 мг каждые 6 месяцев. [1]

Эксджива (120 мг). При многократных дозах 120 мг каждые 4 недели - приблизительно двукратное увеличение сывороточных концентраций с достижением равновесного состояния к 6 месяцам. У пациентов с гигантоклеточной опухолью кости, получавших 120 мг каждые 4 недели с нагрузочными дозами в дни 8 и 15, равновесное состояние достигалось в течение первого месяца. Период полувыведения при прекращении приёма - около 28 дней (диапазон: 14-55 дней). [2]

Особые группы пациентов.

Пожилые пациенты (≥65 лет): коррекции дозы не требуется; фармакокинетика у пожилых и молодых пациентов сопоставима. [1][2]

Почечная недостаточность: степень почечной недостаточности (включая диализ) не оказывает влияния на фармакокинетику деносумаба; коррекции дозы не требуется. [1][2]

Печёночная недостаточность: специальных исследований не проводилось; моноклональные антитела в целом не выводятся через печёночные метаболические пути; влияние печёночной недостаточности на фармакокинетику деносумаба не ожидается. [1][2]

Масса тела: наблюдается тенденция к снижению экспозиции (AUC и C_max) с повышением массы тела; однако это не расценивается как клинически значимое, поскольку фармакодинамические эффекты (маркеры костного метаболизма, МПК) одинаковы в широком диапазоне значений массы тела. [1][2]

Дети: препарат Пролиа противопоказан детям до 18 лет; препарат Эксджива применяется у подростков со сформировавшимся скелетом (12-17 лет) с гигантоклеточной опухолью кости в той же дозе, что и у взрослых; фармакокинетика у данной группы сопоставима с таковой у взрослых. [2]

Нелинейность: деносумаб характеризуется нелинейной дозозависимой фармакокинетикой (снижение клиренса при увеличении дозы/концентрации), однако приблизительно дозопропорциональное увеличение экспозиции наблюдается при дозах 60 мг и выше. [1][2]

• Гиперчувствительность к деносумабу или к любому из вспомогательных веществ. [1][2]
• Гипокальциемия (нескорректированная). [1]
• Тяжёлая нелеченая гипокальциемия. [2]
• Беременность и период грудного вскармливания. [1]
• Детский возраст до 18 лет (для препарата Пролиа). [1]

Примечание: для препарата Эксджива (120 мг) дополнительно противопоказаны: недолеченные повреждения вследствие стоматологического или челюстно-лицевого хирургического вмешательства. [2] Противопоказание «беременность и лактация» прямо указано только в инструкции Пролиа [1]; инструкция Эксджива [2] излагает данный вопрос в разделе «Фертильность, беременность и лактация» без формального включения в перечень противопоказаний, однако рекомендует не применять препарат во время беременности.

• Гипокальциемия или факторы её риска (тяжёлая почечная недостаточность с КК < 30 мл/мин, диализ, гипопаратиреоз, хирургическое вмешательство на щитовидной или паращитовидных железах, мальабсорбция кальция). [1][2]
• Тяжёлая почечная недостаточность (КК < 30 мл/мин) или диализ - повышенный риск гипокальциемии; обязательный регулярный мониторинг кальция. [1][2]
• Сопутствующая терапия системными глюкокортикостероидами (дополнительный фактор риска гипокальциемии). [1]
• Наличие факторов риска остеонекроза челюсти (ОНЧ): инвазивные стоматологические процедуры в анамнезе или планируемые, заболевания пародонта, плохо подобранные протезы, злокачественные опухоли, химиотерапия, ингибиторы ангиогенеза, лучевая терапия головы и шеи, глюкокортикостероиды, неудовлетворительная гигиена полости рта, курение, коагулопатии, анемия, инфекции. [1][2]
• Предшествующая длительная антирезорбтивная терапия (бисфосфонаты) - повышение риска ОНЧ и атипичных переломов бедра. [1][2]
• Переломы позвоночника в анамнезе (риск множественных переломов позвоночника при отмене Пролиа). [1]
• Пациенты с редкой наследственной непереносимостью фруктозы (в составе обоих препаратов - сорбитол E420). [1][2]
• Пациенты пожилого возраста (≥65 лет) - коррекции дозы не требуется, однако необходим мониторинг концентрации кальция. [1][2]
• Пациенты с раком предстательной железы на фоне ГДТ - мониторинг МПК и кальция. [1]
• Одновременное применение деносумаба с другими препаратами, содержащими деносумаб (по другому показанию), - не рекомендуется. [1][2]
• Одновременное применение Эксдживы с бисфосфонатами - не рекомендуется. [2]
• Пациенты с гигантоклеточной опухолью кости с продолжающимся ростом скелета (риск гиперкальциемии после прекращения лечения). [2]
• Остеонекроз наружного слухового прохода (факторы риска: стероиды, химиотерапия, инфекция или травма уха). [1][2]

Беременность. Данные о применении деносумаба у беременных женщин отсутствуют или ограничены. В исследованиях на животных обнаружена репродуктивная токсичность (при введении на протяжении всей беременности при экспозиции, в 9-119 раз превышающей рекомендуемую для человека: увеличение числа мертворождений и послеродовой смертности; аномальный рост костей; снижение гемопоэза; отсутствие периферических лимфатических узлов у плода; смещение зубов). Не следует применять препарат во время беременности. Любые эффекты вероятно будут более выражены в течение II и III триместров (моноклональные антитела проникают через плаценту, степень проникновения линейно возрастает по мере увеличения срока беременности; наибольшие значения - в III триместре). Доза препарата, не приводящая к нежелательным явлениям со стороны репродуктивной системы, в животных исследованиях не установлена. [1][2]

Контрацепция. Женщинам с детородным потенциалом рекомендуется избегать беременности в течение периода терапии и не менее 5 месяцев после завершения терапии (для обоих препаратов). [1][2]

Лактация. Сведения о проникновении деносумаба в грудное молоко отсутствуют. Риск для новорождённых/младенцев не может быть исключён. [2] Исследования на генетически модифицированных мышах с выключенным геном RANKL показали: отсутствие RANKL в период беременности может влиять на созревание молочных желёз (дольчато-альвеолярное развитие), приводя к нарушению лактации в послеродовом периоде. Необходимо принять решение о прекращении грудного вскармливания или отмене терапии с учётом пользы грудного вскармливания для ребёнка и пользы терапии для матери. [1][2]

Данные о влиянии деносумаба на фертильность у человека отсутствуют. Исследования на животных не указывают на прямое или косвенное негативное влияние на фертильность (при экспозиции в 100-150 раз выше рекомендуемой дозы для человека - для 60 мг; в 2,7-15 раз - для 120 мг).

Пролиа (60 мг):

Рекомендуемая доза - 60 мг подкожно 1 раз в 6 месяцев в бедро, живот или плечо. Всем пациентам необходимо принимать препараты кальция (не менее 1000 мг/сутки) и витамина D (не менее 400-800 МЕ/сутки) во время терапии.

Особые группы:

• Пожилые (≥65 лет): коррекции дозы не требуется.
• Почечная недостаточность: коррекции дозы не требуется (при тяжёлой ПН - мониторинг кальция).
• Печёночная недостаточность: нет данных об эффективности и безопасности; специальных рекомендаций нет.
• Дети (<18 лет): противопоказан.

Оптимальная длительность терапии не установлена. Необходимость продолжения переоценивать периодически с учётом пользы и рисков, в частности через 5 лет и более после начала применения.

Эксджива (120 мг):

Режим дозирования различается по показаниям:

Профилактика костных осложнений при прогрессирующих злокачественных новообразованиях с метастазами в кости и при множественной миеломе: 120 мг подкожно 1 раз в 4 недели в бедро, живот или плечо.

Гигантоклеточная опухоль кости: 120 мг подкожно 1 раз в 4 недели с дополнительными (нагрузочными) дозами 120 мг на 8 и 15 дни терапии первого месяца лечения.

Всем пациентам (кроме случаев гиперкальциемии) - кальций не менее 500 мг/сутки и витамин D не менее 400 МЕ/сутки.

Особые группы:

• Пожилые (≥65 лет): коррекции дозы не требуется.
• Почечная недостаточность: коррекции дозы не требуется
• Печёночная недостаточность: нет данных; коррекции дозы не установлено.
• Дети (<18 лет): противопоказан, за исключением подростков со сформировавшимся скелетом (12-17 лет) с гигантоклеточной опухолью кости (та же дозировка, что и у взрослых). Критерий зрелости скелета - не менее одной зрелой длинной трубчатой кости (закрытие эпифизарной пластинки роста).

Пациентов следует регулярно оценивать для определения продолжающейся пользы от лечения.

Классификация частот: очень часто - ≥1/10; часто - ≥1/100, <1/10; нечасто - ≥1/1000, <1/100; редко - ≥1/10 000, <1/1000; очень редко - <1/10 000; частота неизвестна - невозможно оценить по имеющимся данным.

Примечание: Клиническая значимость гипокальциемии: тяжёлая симптоматическая гипокальциемия может проявляться удлинением интервала QT, тетанией, судорожными припадками, изменением психического статуса (включая кому), парестезией, мышечными спазмами. Зарегистрированы случаи с летальным исходом (пострегистрационные данные). Гриппоподобные заболевания (общий анализ совокупных исследований): частота 1,2% (деносумаб) vs 0,7% (плацебо) - обнаружено только в обобщённом анализе, не в стратифицированном.

Симптомы. В клинических исследованиях случаев передозировки зарегистрировано не было.

• Пролиа: деносумаб вводился в дозах до 180 мг каждые 4 недели (суммарная доза в течение 6 месяцев - до 1080 мг) без развития дополнительных нежелательных реакций. [1]
• Эксджива: вводился в дозах до 180 мг 1 раз в 4 недели и в дозе 120 мг 1 раз в неделю в течение 3 недель без зарегистрированных случаев передозировки. [2]

Лечение. Специфического антидота нет. При передозировке рекомендуется симптоматическая терапия. Особое внимание — мониторинг уровня кальция в крови ввиду риска гипокальциемии. Введение препаратов кальция и витамина D.

Прослеживаемость биологических препаратов. Для улучшения прослеживаемости биологических лекарственных препаратов необходимо точно фиксировать наименование и номер серии применяемого препарата. [1]

Гипокальциемия. Необходимо выявлять пациентов с риском гипокальциемии. Гипокальциемия должна быть скорректирована до начала терапии. Обязателен клинический мониторинг кальция: до введения каждой дозы; в течение 2 недель после введения первой дозы; при наличии симптомов гипокальциемии. Особая осторожность при тяжёлой ПН (КК <30 мл/мин) и диализе - повышенный риск тяжёлой гипокальциемии и летальных исходов. Пациентов следует предупредить о необходимости сообщать о симптомах гипокальциемии. [1][2]

Препараты кальция и витамина D. Обязательный совместный приём: Пролиа - ≥1000 мг кальция и ≥400–800 МЕ витамина D ежедневно; Эксджива - ≥500 мг кальция и ≥400 МЕ витамина D (кроме случаев гиперкальциемии). [1][2]

Остеонекроз челюсти (ОНЧ). Зарегистрированы случаи ОНЧ у пациентов обеих групп (редко - при 60 мг, часто - при 120 мг). Отложить начало/возобновление терапии при незажившихся повреждениях слизистой оболочки полости рта. До начала терапии - стоматологическое обследование. Во время терапии поддерживать надлежащую гигиену полости рта; регулярные стоматологические осмотры. Инвазивные стоматологические процедуры проводить только после тщательной оценки, избегать непосредственно до/после введения препарата. При развитии ОНЧ - рассмотреть временное прекращение терапии. [1][2]

Остеонекроз наружного слухового прохода. Зарегистрированы случаи при обоих препаратах. Факторы риска: стероиды, химиотерапия, инфекция или травма уха. [1][2]

Атипичные переломы бедра. Зарегистрированы у пациентов, получающих оба препарата. При появлении новых или необычных болей в бедре/паху провести обследование на наличие неполного перелома. При подтверждении - рассмотреть прекращение терапии. [1][2]

Множественные переломы позвоночника (МПП) при отмене Пролиа. [1] Особая группа риска - пациенты с переломами позвоночника в анамнезе. Не прекращать терапию без консультации врача. Перед отменой - оценка пользы и риска; при отмене - рассмотреть переход на альтернативную антирезорбтивную терапию.

Длительная антирезорбтивная терапия. Повышение риска ОНЧ и атипичных переломов бедра вследствие выраженного подавления ремоделирования кости. [1]

Гиперкальциемия после прекращения лечения Эксдживой. [2] Клинически значимая гиперкальциемия (с возможной острой почечной недостаточностью) - у пациентов с гигантоклеточной опухолью кости и у пациентов с продолжающимся ростом костей скелета в срок от нескольких недель до нескольких месяцев после прекращения лечения. После прекращения терапии - наблюдение, периодическая оценка кальция, пересмотр потребности в препаратах кальция и витамина D.

Дети (Пролиа). [1] Препарат не следует применять у детей до 18 лет. Зарегистрированы случаи тяжёлой гиперкальциемии, некоторые сопровождались острой почечной недостаточностью.

Злокачественная трансформация гигантоклеточной опухоли кости (Эксджива). [2] Является нечастым событием - известным риском у данной группы пациентов. Пациенты должны наблюдаться на предмет рентгенологических признаков злокачественного процесса.

Препараты Пролиа и Эксджива не оказывают или оказывают несущественное влияние на способность управлять транспортными средствами и работать с механизмами.