Даунорубицин (Daunorubicin)

Даунорубицин — противоопухолевый антибиотик антрациклинового ряда, продуцируемый Streptomyces coeruleorubidis, с цитостатическим действием. Действует на S-фазу митоза. Блокирует матричную функцию ДНК, нарушая синтез нуклеиновых кислот и белка. Обладает выраженными кумулятивными свойствами.

Распределение. После внутривенного введения даунорубицин быстро распределяется в организме, особенно в селезенке, печени, сердечной мышце и почках. Не проникает через гематоэнцефалический барьер.

Биотрансформация. Метаболизируется в печени с образованием активного метаболита даунорубицинола.

Элиминация. Период полувыведения в начальной фазе составляет 45 минут; в конечной фазе — для даунорубицина 18,5 ч, для даунорубицинола 26,7 ч. Выводится главным образом кишечником, 25 % выводится почками.

• Острый лимфобластный лейкоз у взрослых и детей (в составе комбинированной терапии) (Лиофилизат для приготовления раствора для внутривенного введения)
• Острый миелоидный лейкоз у взрослых и детей (в составе комбинированной терапии) (Лиофилизат для приготовления раствора для внутривенного введения)
• Бластный криз хронического миелолейкоза (Лиофилизат для приготовления раствора для внутривенного введения)

• Гиперчувствительность к даунорубицину, а также к другим антрациклинам или антрацендионам
• Выраженное угнетение костного мозга
• Печеночная или почечная недостаточность тяжелой степени тяжести
• Декомпенсированные заболевания сердца
• Предшествующая химиотерапия другими антрациклинами или антрацендионами в предельных суммарных дозах
• Беременность и период грудного вскармливания
• Недавно перенесенный инфаркт миокарда
• Тяжелые аритмии
• Тяжелые инфекции, в том числе недавно перенесенная ветряная оспа, опоясывающий лишай

• При угнетении костномозгового кроветворения (в т.ч. на фоне сопутствующей лучевой или химиотерапии, инфильтрации костного мозга опухолевыми клетками)
• При острых инфекционных заболеваниях вирусной, грибковой или бактериальной природы (риск возникновения тяжелых осложнений и генерализации процесса)
• При заболеваниях, при которых существует повышенный риск развития гиперурикемии (подагра или уратный нефролитиаз)
• При применении пациентами пожилого и детского возраста

Беременность. Применение препарата противопоказано при беременности. Женщинам с детородным потенциалом следует применять эффективную контрацепцию в течение лечения даунорубицином. Мужчинам следует использовать эффективные меры контрацепции во время терапии и в течение 6 месяцев после ее завершения. Женщинам, желающим забеременеть после завершения курса даунорубицина, рекомендуется генетическая консультация.

Лактация. Применение препарата противопоказано в период грудного вскармливания.

Даунорубицин подавляет фертильность. Могут развиться аменорея и азооспермия. Тяжесть зависит от дозы. Возможно развитие необратимых расстройств фертильности.

Даунорубицин может вызывать повреждение хромосом сперматозоидов. Мужчинам следует получить консультацию о консервации спермы до начала терапии из-за вероятности развития необратимого бесплодия.

Лиофилизат для приготовления раствора для внутривенного введения (взрослые):

Лечение должно проводиться под наблюдением специалиста, имеющего опыт противоопухолевой химиотерапии. При выборе дозы и режима введения препарата в каждом индивидуальном случае следует пользоваться данными специальной литературы. Обычно препарат вводится в дозе 30–60 мг/м² ежедневно в течение 3 дней или 20–40 мг/м² ежедневно в течение 5 дней каждые 3–4 недели до суммарной дозы 300 мг/м². Максимальная суммарная доза составляет 600 мг/м². Для пациентов, которым ранее проводилась лучевая терапия на область грудной клетки, максимальная суммарная доза составляет 450 мг/м². Для пациентов, ранее получавших доксорубицин, общая суммарная доза доксорубицина и даунорубицина не должна превышать 550 мг/м².

Лиофилизат для приготовления раствора для внутривенного введения (особые группы пациентов):

При нарушении функции печени и концентрации билирубина в сыворотке крови 20,5–51,3 мкмоль/л следует использовать 3/4 обычной дозы, а при концентрации билирубина выше 51,3 мкмоль/л — половину обычной дозы препарата. Пациентам с нарушением функции почек дозу уменьшают: при концентрации креатинина в сыворотке крови выше 0,3 ммоль/л рекомендуется использовать половину обычной дозы. У пациентов пожилого возраста со сниженными резервами функции костного мозга рекомендуется уменьшение дозы до 50 %.

Лиофилизат для приготовления раствора для внутривенного введения (дети):

Для детей старше 2 лет доза рассчитывается исходя из площади поверхности тела, подбирается индивидуально и зависит от клинического ответа на лечение и гематологического статуса. Интервал между курсами 3–6 недель. Максимальная кумулятивная доза — 300 мг/м². Для детей младше 2 лет (или с площадью поверхности тела менее 0,5 м²) максимальная кумулятивная доза — 10 мг/кг.

Способ применения. Даунорубицин вводится строго внутривенно. Введение путем внутривенной инфузии не рекомендуется из-за раздражающего действия на вены и риска развития тромбофлебита. 20 мг лиофилизата растворяют путем добавления 10,0 мл воды для инъекций (концентрация раствора 2 мг/мл). Необходимое количество раствора вводят в течение 2–3 мин в трубку системы, через которую осуществляется быстрое внутривенное вливание 5 % раствора декстрозы (глюкозы) или 0,9 % раствора натрия хлорида для инъекций.

Инфекции и инвазии

Тяжелые инфекционные заболевания, включая сепсис, септический шок и пневмонию — Частота неизвестна

Доброкачественные, злокачественные и неуточненные новообразования

Вторичные злокачественные новообразования, включая лейкоз — Частота неизвестна

Нарушения со стороны крови и лимфатической системы

Лейкопения — Очень часто

Анемия, нейтропения, тромбоцитопения, угнетение функции костного мозга, гранулоцитопения — Частота неизвестна

Фебрильная нейтропения, в том числе с летальным исходом — Частота неизвестна

Нарушения со стороны иммунной системы

Аллергические реакции, анафилактический шок, анафилактоидные реакции — Частота неизвестна

Нарушения метаболизма и питания

Дегидратация, синдром лизиса опухоли, острая гиперурикемия — Частота неизвестна

Нарушения со стороны нервной системы

Синдром задней обратимой энцефалопатии (PRES), в том числе с летальным исходом — Частота неизвестна

Головная боль — Частота неизвестна

Нарушения со стороны сердца

Кардиомиопатия, эндомиокардиальный фиброз, ишемия миокарда (стенокардия) и инфаркт миокарда, перикардит/миокардит, наджелудочковые аритмии (синусовая тахикардия, желудочковая экстрасистолия, атриовентрикулярная блокада) — Частота неизвестна

Нарушения со стороны сосудов

Шок, кровотечения, «приливы» — Частота неизвестна

Желудочно-кишечные нарушения

Мукозит/стоматит (боль, жжение, эритема, изъязвление, кровотечения, инфицирование), эзофагит, диарея, тошнота, рвота, боль в животе, колит, включая нейтропенический энтероколит (тифлит), энтероколит — Частота неизвестна

Нарушения со стороны печени и желчевыводящих путей

Преходящие повышения концентрации билирубина, АСТ, щелочной фосфатазы в плазме крови — Частота неизвестна

Нарушения со стороны кожи и подкожных тканей

Алопеция (обратимая), контактный дерматит, гиперпигментация кожи и ногтей, покраснение и гиперчувствительность ранее облученных участков кожи, зуд, сыпь, крапивница — Частота неизвестна

Нарушения со стороны почек и мочевыводящих путей

Нефротический синдром, мочекислая нефропатия, мочекислая нейропатия, болезненное или затрудненное мочеиспускание, цистит, красноватая окраска мочи — Частота неизвестна

Нарушения со стороны репродуктивной системы и молочных желез

Аменорея, азооспермия — Частота неизвестна

Общие нарушения и реакции в месте введения

Лихорадка, озноб, фульминантная гиперпирексия, боль в нижней части спины и боку — Частота неизвестна

При экстравазации — боль в месте введения, воспаление подкожной жировой клетчатки, некроз окружающих тканей, флебиты, тромбофлебиты, флебосклероз — Частота неизвестна

Лабораторные и инструментальные данные

Тканевая гипоксия, аномалии на ЭКГ (неспецифические изменения зубцов ST-T, низковольтные QRS-комплекс, T-волна), аплазия — Частота неизвестна

Классификация частот: очень часто (≥1/10); часто (≥1/100, <1/10); нечасто (≥1/1000, <1/100); редко (≥1/10 000, <1/1000); очень редко (<1/10 000); частота неизвестна (не может быть установлена по имеющимся данным).

Симптомы. Передозировка даунорубицином может вызвать острое повреждение миокарда в течение 24 ч и тяжелую миелосупрессию в течение 10–14 дней. Развитие кардиотоксичности может отмечаться спустя несколько месяцев после передозировки антрациклинами.

Лечение. Специфический антидот неизвестен. В случае ослабления функции сердца следует проконсультироваться с кардиологом и отменить препарат. В случае миелосупрессии следует начать соответствующую поддерживающую терапию.

Препараты, влияющие на функцию костного мозга

При одновременном применении с другими препаратами, влияющими на функции костного мозга (цитостатики, сульфаниламиды, хлорамфеникол, дифенилгидантоин, производные амидопирина, антиретровирусные препараты), лучевой терапией возможно аддитивное угнетение функции костного мозга.

Цитостатические препараты

При применении с другими цитостатическими препаратами (например, цитарабином, циклофосфамидом) возможно усиление токсичности, в особенности — миелосупрессии и токсичных проявлений в отношении ЖКТ. Даунорубицин совместим с винкристином, циклофосфаном, 6-меркаптопурином, преднизолоном, L-аспарагиназой, метотрексатом.

Гепатотоксические препараты

Гепатотоксические препараты (в т.ч. метотрексат) увеличивают риск нарушения функции печени. Так как даунорубицин метаболизируется в печени, совместное применение с препаратами, влияющими на функцию печени, способно привести к изменению эффективности и/или токсичности даунорубицина.

Кардиотоксические препараты

При одновременном применении с другими кардиотоксичными препаратами (например, циклофосфамидом) или облучении области средостения возможно усиление кардиотоксического действия. Применение даунорубицина у пациентов, ранее получавших кардиотоксичные антрациклины и трастузумаб, повышает риск кардиотоксического действия.

Препараты, влияющие на функцию сердца

При одновременном назначении с влияющими на функцию сердца препаратами (например, блокаторами кальциевых каналов) следует вести тщательный мониторинг функции сердца.

Препараты, влияющие на экскрецию мочевой кислоты

Урикозурические противоподагрические препараты увеличивают риск развития мочекислой нефропатии. Препараты, замедляющие экскрецию мочевой кислоты (сульфаниламиды, некоторые диуретики), могут при совместном применении с даунорубицином привести к усилению гиперурикемии.

Препараты, ингибирующие агрегацию тромбоцитов

Прием препаратов, ингибирующих агрегацию тромбоцитов, повышает риск кровотечений у пациентов с тромбоцитопенией.

Вакцины

При введении живых вирусных вакцин возможна репликация вакцинного вируса и усиление побочных эффектов; инактивированных вакцин — снижение выработки противовирусных антител. Следует избегать применения живых вакцин у пациентов, получающих даунорубицин.

Цитотоксический препарат. При обращении с препаратом должны соблюдаться все меры предосторожности, принятые для цитотоксических препаратов. Необходимо пользоваться перчатками, маской и очками. Перед началом и в ходе лечения необходим контроль картины периферической крови, функционального состояния почек, печени, сердечно-сосудистой системы (ЭхоКГ, ЭКГ).

Кардиотоксичность. Повреждение миокарда — один из основных рисков применения даунорубицина. Токсическое действие может быть «острого» (наджелудочковые аритмии, неспецифические изменения на ЭКГ) и «замедленного» типа (застойная кардиомиопатия, особенно после приема высоких кумулятивных доз). Кардиомиопатия может манифестировать спустя месяцы или годы после завершения терапии. Пороговая доза для взрослых составляет приблизительно 550 мг/м², для детей старше двух лет — приблизительно 300 мг/м², для детей младше двух лет — приблизительно 10 мг/кг. Рекомендуется тщательный мониторинг функции сердца до, в течение и после терапии (ЭКГ, определение фракции выброса левого желудочка).

Экстравазация. При появлении первых признаков экстравазации (жжение или болезненность в месте инъекции) введение препарата необходимо немедленно прекратить; оставшийся препарат следует ввести в другую вену. Местный флебит, тромбофлебит и флебосклероз могут развиться при введении препарата в вены малого диаметра.

Нарушение функции печени и почек. Даунорубицин метаболизируется преимущественно в печени и выводится с желчью; нарушение функции печени или почек может повысить токсичность препарата. Перед началом лечения необходим контроль функции печени и почек.

Синдром лизиса опухоли. Связан с гиперурикемией и мочекислой нефропатией. Необходим контроль концентрации мочевой кислоты, калия, фосфата кальция и креатинина. Гидратация, подщелачивание мочи и профилактический прием аллопуринола предотвращают гиперурикемию.

Иммунодепрессивные эффекты / повышенная восприимчивость к инфекциям. Введение живых вакцин пациентам с иммунодефицитом может привести к серьезным или смертельно опасным инфекциям; допустимо применение убитых или инактивированных вакцин. При появлении лихорадки во время лечения следует начинать лечение антибиотиками широкого спектра действия.

Синдром задней обратимой энцефалопатии (PRES). Сообщалось о случаях PRES при применении даунорубицина в составе комбинированной химиотерапии. У пациентов с PRES следует рассмотреть возможность прекращения лечения.

Вторичные злокачественные новообразования. Сообщалось о возникновении вторичных злокачественных новообразований (включая лейкоз) во время даунорубицин-содержащей терапии или через несколько месяцев или лет после ее окончания.

Препарат может вызывать тошноту и рвоту, в связи с чем следует соблюдать осторожность при управлении транспортными средствами или другими механизмами. При появлении описанных нежелательных явлений следует воздержаться от выполнения указанных видов деятельности.