Дапсон (Dapsone)

Дапсон — противолепрозное средство группы сульфонов.

Оказывает бактериостатическое действие.

Активен в отношении широкого спектра микроорганизмов, особенно эффективен против Mycobacterium leprae (минимальная эффективная концентрация находится в пределах нанограммов, поэтому лечебного эффекта при лепре удаётся добиться при дозе 25 мг в день), Plasmodium, Pneumocystis jirovecii.

Механизм действия предположительно имеет по крайней мере 2 точки приложения: с одной стороны, образуется аналог дигидроптериновой кислоты (дапсон всасывается вместо п-аминобензойной кислоты), а с другой стороны, происходит угнетение фермента дигидроптероатсинтетазы.

В результате этих процессов могут возникать нарушения функций других систем, например дигидрофолатредуктазы, функция которой заключается в преобразовании неиспользуемой микроорганизмами дигидрофолиевой кислоты в тетрагидрофолиевую кислоту.

Помимо антибактериального эффекта, действие дапсона определяется и другими факторами. В частности, дапсон способен угнетать продукцию цитотоксических радикалов в цепи миелопероксидаза — перекись водорода — галогенсодержащие соединения.

Описаны также другие эффекты: ингибирование реакции Артуса, ингибирование системы комплемента при его активации по альтернативному пути, ингибирование некоторых лизосомальных ферментных систем, реакции эритроцитов на фитогемагглютинин и угнетение связывания лейкотриена B₄ с его специфическими рецепторами.

Влияние на иммунную систему, по всей видимости, также является важным свойством дапсона наряду с его анальгезирующим и противовоспалительным действием, выявленным в эксперименте.

Всасывание. Дапсон практически полностью всасывается (70–80 %) после перорального приёма. Максимальная концентрация препарата в плазме достигается через 2–6 часов. При дозе 100 мг в день концентрация дапсона в плазме крови достигает 1,7 мг/л при однократном приёме, 3,3 мг/л в равновесном состоянии и снижается до 0,7 мг/л через 24 часа [1].

Распределение. 70–90 % дапсона связывается с белками плазмы. Препарат хорошо проникает в различные ткани и органы; полученные значения примерно соответствуют концентрациям в плазме. Дапсон также может проникать во внутриклеточное пространство фагоцитов [1].

Биотрансформация. Дапсон подвергается ацетилированию в печени. Другим важным путём метаболизма является гидроксилирование. Предполагается, что моногидроксиламин дапсона отвечает за побочные эффекты дапсона со стороны крови. Для препарата характерна гепатоэнтеральная циркуляция [1].

Элиминация. Период полувыведения дапсона относительно долгий — в среднем около 30 часов. Около 90 % от введённой пероральной дозы 100 мг полностью выводится приблизительно через 9 дней; при длительном лечении дапсоном действующее вещество обнаруживается в организме в течение до 35 дней после введения последней дозы. Относительной кумуляции препарата в организме не происходит. Дапсон выводится приблизительно на 90 % почками (преимущественно в виде метаболитов) и на 10 % кишечником [1].

• Лепра (в комбинации с другими препаратами, эффективными против лепры)
• Герпетиформный дерматит Дюринга (в комбинации с глюкокортикостероидами и иммунодепрессантами или монотерапия при лёгком течении)
• Буллёзный пемфигоид (в комбинации с глюкокортикостероидами и иммунодепрессантами или монотерапия при лёгком течении)
• Васкулиты — в отдельных случаях, в комплексной терапии

• Гиперчувствительность к дапсону, или к другим сульфонамидам и сульфонам.
• Тяжёлая анемия (содержание гемоглобина менее 70 г/л).
• Порфирия.
• Дефицит глюкозо-6-фосфатдегидрогеназы.
• Тяжёлые заболевания печени.
• Детский возраст до 18 лет

С осторожностью применять при:

• Пожилой возраст — побочные эффекты со стороны крови (гемолитическая анемия, метгемоглобинемия, агранулоцитоз) обычно более выражены
• Тяжёлая анемия — при применении по «жизненным» показаниям (например, при герпетиформном дерматите Дюринга) терапию проводить при строгом контроле показателей гемоглобина

Беременность. В первые 4 месяца беременности препарат следует назначать только в случае крайней необходимости с соблюдением особой осторожности. При необходимости применения дапсона при беременности следует соотнести предполагаемую пользу для матери и возможный риск для плода [1].

Лактация. Дапсон секретируется в грудное молоко, поэтому женщинам, принимающим препарат, следует отказаться от грудного вскармливания. В период лактации препарат следует назначать только в случае крайней необходимости с соблюдением особой осторожности [1].

В начале лечения дапсоном возможна инфертильность у мужчин (описана в профиле безопасности). Данные о влиянии на фертильность женщин в инструкции не указаны [1].

Способ применения. Внутрь. Препарат лучше всего принимать после еды, запивая большим количеством воды. Используется, как правило, в комплексной терапии. Один день в неделю препарат не принимают (например, по воскресеньям) [1].

Режим дозирования (взрослые)

Режим дозирования индивидуальный. Средняя доза препарата составляет 50–100 мг дапсона в день, 6 дней в неделю.

Лепра: средняя суточная доза — 50–100 мг (1–2 таблетки) в день. Продолжительность курса: длительная, в течение ряда лет [1].

Герпетиформный дерматит Дюринга: лечение следует начинать с 2 таблеток в день (100 мг дапсона) в течение 1 недели. Затем доза может быть увеличена до 4 таблеток (200 мг) до достижения эффекта. В каждом конкретном случае необходимо стремиться к наименьшей дозе — 50 мг. В отдельных случаях в течение короткого периода времени можно принимать 300 мг дапсона (6 таблеток) в день, хотя необходимо стремиться к поддерживающей дозе по 50 мг дапсона в день, чего можно достигнуть путём комбинации препарата с глюкокортикостероидами. При наличии симптомов со стороны желудочно-кишечного тракта назначение аглютеновой диеты может способствовать снижению дозы препарата. Продолжительность курса: длительная, в течение многих лет. Длительность перерыва между курсами увеличивается при применении глюкокортикостероидов [1].

Буллёзный пемфигоид: 100–150 мг (2–3 таблетки) в сутки [1].

Васкулит: 50–150 мг (1–3 таблетки) в сутки [1].

Дети. Дапсон противопоказан у детей в возрасте от 0 до 18 лет [1].

Нарушения со стороны крови и лимфатической системы

Гемолитическая анемия — Частота неизвестна (Таблетки [1])

Метгемоглобинемия — Частота неизвестна (Таблетки [1])

Эозинофилия — Частота неизвестна (Таблетки [1])

Агранулоцитоз — Частота неизвестна (Таблетки [1])

Нарушения со стороны иммунной системы

Дапсоновый синдром: лихорадка, плохое самочувствие, кожная сыпь, желтуха, набухание лимфатических узлов, мононуклеоз, метгемоглобинемия и анемия, мультиформная эритема или эксфолиативный дерматит — Частота неизвестна (Таблетки [1])

Системная красная волчанка — Частота неизвестна (Таблетки [1])

Нарушения со стороны нервной системы

Периферическая нейропатия (в том числе моторная) — Частота неизвестна (Таблетки [1])

Головокружение — Частота неизвестна (Таблетки [1])

Нарушение зрения — Частота неизвестна (Таблетки [1])

Психоз — Частота неизвестна (Таблетки [1])

Бессонница — Частота неизвестна (Таблетки [1])

Нарушения со стороны сердца

Тахикардия — Частота неизвестна (Таблетки [1])

Желудочно-кишечные нарушения

Головная боль, боль в животе, тошнота, рвота — Частота неизвестна (Таблетки [1])

Панкреатит — Частота неизвестна (Таблетки [1])

Нарушения со стороны печени и желчевыводящих путей

Желтуха — Частота неизвестна (Таблетки [1])

Нарушения со стороны кожи и подкожных тканей

Фототоксичность — Частота неизвестна (Таблетки [1])

Нарушения со стороны почек и мочевыводящих путей

Альбуминурия — Частота неизвестна (Таблетки [1])

Гипоальбуминемия без протеинурии — Частота неизвестна (Таблетки [1])

Нефротический синдром — Частота неизвестна (Таблетки [1])

Папиллярный некроз почек — Частота неизвестна (Таблетки [1])

Нарушения со стороны репродуктивной системы и молочных желёз

Инфертильность у мужчин — Частота неизвестна (Таблетки [1])

Общие нарушения и реакции в месте введения

Лихорадка — Частота неизвестна (Таблетки [1])

Синдром, подобный инфекционному мононуклеозу — Частота неизвестна (Таблетки [1])

Классификация частот: очень часто (≥1/10); часто (≥1/100, но <1/10); нечасто (≥1/1 000, но <1/100); редко (≥1/10 000, но <1/1 000); очень редко (<1/10 000); частота неизвестна (не может быть установлена по имеющимся данным).

Симптомы: диспноэ, тошнота и рвота, головная боль, цианоз, тахикардия, метгемоглобинемия, гемолиз, гематурия, почечная недостаточность, неврологические и психиатрические нарушения, потеря зрения и кома. Точных данных о смертельных дозах нет. В одном случае приём 1,4 г привёл к летальному исходу, а в другом пациент выжил после приёма 15 г дапсона [1].

Лечение: необходимо сделать промывание желудка (проводить всегда). После чего следует принять активированный уголь и, возможно, слабительное в течение нескольких дней (40 мл 20–40 % раствора сорбитола). Для усиления выведения сульфона и профилактики почечной недостаточности проводят инфузионную терапию (введение достаточного количества жидкости с диуретиками и натрия гидрокарбонатом для подщелачивания мочи). Лечение метгемоглобинемии проводят введением метиленового синего 1 % 0,2 мл/кг внутривенно и/или витамина C (2 г в день). В случае выраженной передозировки показан ранний гемодиализ, вливание эритроцитарной массы или переливание крови. Кислородотерапия или искусственное дыхание при контроле рО₂. Симптоматическая терапия [1].

Рифампицин

Рифампицин является мощным индуктором ферментов системы цитохрома P450 (в том числе CYP3A4), что приводит к значительному ускорению метаболизма дапсона. При совместном применении плазменный клиренс дапсона возрастает, а его концентрация в плазме снижается в 7–10 раз по сравнению с монотерапией. Тем не менее оба препарата входят в схемы комбинированного лечения лепры.

Рекомендация: при одновременном применении рифампицина и дапсона необходим контроль эффективности терапии дапсоном; при необходимости рассмотреть коррекцию дозы дапсона. Тем не менее в стандартных схемах лечения лепры данная комбинация применяется в соответствии с утверждёнными протоколами [1].

Пириметамин

Пириметамин может изменять ряд фармакокинетических параметров дапсона — объём распределения и концентрацию препарата в плазме и слюне. Точный механизм не установлен.

Рекомендация: при совместном применении рекомендуется мониторинг терапевтического ответа и клинического состояния пациента [1].

Пробенецид

Пробенецид снижает почечную экскрецию дапсона, в результате чего концентрация дапсона в крови возрастает, что может повышать риск дозозависимых нежелательных реакций (метгемоглобинемия, гемолитическая анемия).

Рекомендация: при совместном применении необходим мониторинг концентрации дапсона и наблюдение за признаками передозировки (цианоз, анемия). Рассмотреть возможность снижения дозы дапсона [1].

Триметоприм

Триметоприм и дапсон взаимно влияют на уровни друг друга в плазме; точный механизм взаимодействия не описан.

Рекомендация: при совместном назначении рекомендуется мониторинг терапевтического ответа и нежелательных реакций со стороны крови [1].

Изониазид

Дапсон увеличивает эффективность изониазида, что позволяет снизить дозы изониазида при комбинированном лечении.

Рекомендация: комбинация является рациональной в схемах терапии, предусматривающих совместное применение этих противомикробных средств [1].

Протионамид

Дапсон увеличивает эффективность протионамида, что позволяет снизить его дозы (особенно выражено для протионамида).

Рекомендация: комбинация рациональна; коррекция дозы протионамида в сторону уменьшения возможна при совместном применении [1].

Кожная сыпь. При появлении кожной сыпи на фоне приёма препарата следует немедленно прекратить лечение [1].

Контроль картины крови. Необходимо регулярно проводить динамический контроль за состоянием крови (клинические анализы крови: в начале терапии — еженедельно, через несколько месяцев — ежемесячно). В случае значительного снижения уровня лейкоцитов, тромбоцитов и гемоглобина, повышения концентрации метгемоглобина лечение дапсоном следует прервать [1].

Метгемоглобинемия. Концентрация метгемоглобина в крови 10 % и выше проявляется развитием цианоза. При концентрации метгемоглобина в крови 30 % и выше развивается поверхностное дыхание (в случае развития острой метгемоглобинемии). Пациента необходимо проинформировать, что при появлении синеватой окраски губ и ногтей ему следует немедленно сообщить об этом врачу [1].

Пациенты с тяжёлой анемией. В особых случаях, если применение препарата у пациентов с тяжёлой анемией необходимо по «жизненным» показаниям (например, при герпетиформном дерматите Дюринга), терапию необходимо проводить при строгом контроле показателей гемоглобина [1].

Пожилые пациенты. Побочные эффекты со стороны крови (гемолитическая анемия, метгемоглобинемия, агранулоцитоз) обычно более выражены у пожилых пациентов [1].

Пациенты с дефицитом Г6ФД. Дапсон противопоказан при дефиците глюкозо-6-фосфатдегидрогеназы в связи с высоким риском развития гемолитической анемии [1].

Пациенты с тяжёлыми заболеваниями печени. Применение дапсона противопоказано [1].

Влияние препарата на способность управлять транспортными средствами и работать с механизмами маловероятно [1].