Клинико-фармакологическая группа:  

Противоопухолевые средства

Входит в состав препаратов
  • Рибомустин
    порошок д/инфузий 
  • Входит в перечень (Распоряжение Правительства РФ № 2782-р от 30.12.2014):

    ЖНВЛП

    АТХ:

    L.01.A.A.09   Бендамустин

    Фармакодинамика:

    Бендамустин представляет собой препарат с противоопухолевым действием.

    Бендамустин обладает антинеопластическим эффектом, подтвержденным в многочисленных исследованиях in vitro на различных опухолевых клеточных линиях таких как - рак молочной железы, немелкоклеточный и мелкоклеточный рак легкого, рак яичников и различные виды лейкоза, а также рак толстой кишки, меланома, почечноклеточная карцинома, злокачественные новообразования предстательной железы и головного мозга и in vivo - на различных экспериментальных моделях опухолей - меланома, рак молочной железы, саркома, лимфома, лейкоз и мелкоклеточный рак легкого.

    Бендамустин способствует образованию перекрестных сшивок молекул ДНК вследствие алкилирования. В результате этого нарушается матричная функция ДНК и ее синтез. Существуют также данные о том, что бендамустин обладает дополнительными антиметаболическими свойствами (эффектом пуринового аналога).

    Бендамустин практически не демонстрирует перекрестную резистентность в человеческих опухолевых клеточных линиях с различными механизмами устойчивости.

    В клинических исследованиях было обнаружено, что не существует полной перекрестной резистентности между бендамустином и антрациклинами или алкилатами.

    Фармакокинетика:

    Метаболизм

    Бендамустина гидрохлорид метаболизируется преимущественно в печени. Основным путем выведения бендамустина гидрохлорида из организма является его гидролиз. В образовании гамма-гидроксибендамустина (М3) и N-десметилбендамустина (М4) в печени задействован изофермент CYP1А2 цитохрома Р450. In vitro бендамустин не ингибирует CYP1А4, CYP2С9/10, CYP2D6, CYP2E1 и CYP3A4.

    Распределение

    После однократной 30-минутной внутривенной инфузии бендамустина в дозе 120 мг/м2 бета-фаза элиминации (период полувыведения β) составляет 28,3 мин.

    Vd при 30-минутной внутривенной инфузии составляет 19,3 л, при последующем систематическом введении и достижении CSS Vd - от 15,8 до 20,5 л.

    В системном кровотоке бендамустин активно связывается с белками плазмы (> 95 %), главным образом с альбумином.

    Способность бендамустина к связыванию с белками плазмы крови не нарушается при низких концентрациях альбумина в плазме крови у пациентов в возрасте старше 70 лет и при поздних стадиях опухолей.



    Элиминация и экскреция

    Среднее значение общего клиренса после 30-минутной внутривенной инфузии препарата 12 субъектам в дозе 120 мг/м2 составило 639,4 мл/мин.

    Около 20 % введенной дозы препарата экскретировалось почками на протяжении 24 ч.

    Фармакокинетика у различных групп пациентов

    Пациенты с нарушенной функцией печени: при 30-70 % опухолевом поражении печени и незначительно сниженной функцией печени (сывороточный билирубин < 1,2 мг/дл) фармакокинетика не имела значимых различий от таковой у пациентов с нормальной функцией печени и почек в отношении Cmax, Tmax, AUC, периода полувыведения, Vd и выведения.

    Пациенты с нарушением функции почек: фармакокинетические параметры у пациентов с клиренсом креатинина > 10 мл/мин, в том числе находящихся на диализе, не отличались существенно от таковых у пациентов с нормальной функцией почек в отношении Cmax, Tmax, AUC, периода полувыведения, Vd и выведения.

    Пожилые пациенты: пациенты старше 84 лет не включались в исследование фармакокинетики бендамустина, у лиц старше 18 и младше 84 лет фармакокинетические параметры значимо не различались.

    Не обнаружено различий в фармакокинетике в зависимости от расы.

    Показания:

    Хронический лимфоцитарный лейкоз; индолентные неходжкинские лимфомы в монотерапии у пациентов, у которых наблюдалось прогрессирование на фоне или в течение 6 месяцев после окончания терапии с включением ритуксимаба и в комбинированной терапии в качестве терапии первой линии.

    II.C81-C96.C82   Фолликулярная [нодулярная] неходжскинская лимфома

    II.C81-C96.C83   Диффузная неходжкинская лимфома

    II.C81-C96.C91.1   Хронический лимфоцитарный лейкоз

    Противопоказания:

    Хирургические вмешательства менее чем за 30 дней до начала терапии; инфекции, особенно сопровождающиеся лейкоцитопенией; умеренная и выраженная печеночная недостаточность; желтуха; количество нейтрофилов менее 1500/мкл и/или тромбоцитов менее 75 000/мкл; детский возраст (отсутствие данных по эффективности и безопасности); беременность; период лактации (грудного вскармливания); повышенная чувствительность к активному веществу или к любому из вспомогательных компонентов или их непереносимость.

    С осторожностью:

    Пациенты с наличием в анамнезе серьезных кардиологических заболеваний (инфаркт миокарда, эпизоды ишемии, аритмия) нуждаются в тщательном мониторинге водно-электролитного баланса, в особенности калия, и контроле ЭКГ в процессе терапии.

    Следует назначать с осторожностью препарат при легкой печеночной недостаточности, при нарушениях функции почек.



    Беременность и лактация:

    Препарат противопоказан при беременности и в период лактации (грудного вскармливания).

    Способ применения и дозы:

    Внутривенно. При индивидуальном подборе дозы следует руководствоваться данными специальной литературы.

    Хронический лимфоцитарный лейкоз

    Бендамустин 100 мг/м2 внутривенно в виде 30-минутной инфузии в 1-й и 2-й дни каждого 28-дневного цикла (до 6 циклов).

    В случае развития гематологической токсичности 3-4-й степени или негематологической токсичности ≥ 2-й степени выраженности введение Бендамустина должно быть отложено как минимум до восстановления показателей абсолютного количества нейтрофилов ≥ 1000/мкл и количества тромбоцитов ≥ 75000/мкл и/или снижения степени выраженности негематологической токсичности до 1-й степени и менее.

    Модификация доз при гематологической токсичности: при развитии токсичности 3-4-й степени доза препарата при последующих циклах должна быть снижена до 50 мг/м2. В случае повторного возникновения гематологической токсичности 3-4-й степени доза препарата должна быть снижена до 25 мг/м2.

    Модификация доз при негематологической токсичности: при клинически выраженных признаках 3-4-й степени токсичности дозу Бендамустина при последующих циклах следует снизить до 50 мг/м2.

    Неходжкинская лимфома

    Монотерапия. Бендамустин 120 мг/м2 в виде 60-минутной инфузии в 1-й и 2-й дни каждого 21-дневного цикла (до 8 циклов).

    Модификация доз при гематологической токсичности: при развитии токсичности 4-й степени доза препарата при последующих циклах должна быть снижена до 90 мг/м2. В случае повторного возникновения гематологической токсичности 4-й степени доза препарата должна быть снижена до 60 мг/м2.

    Модификация доз при негематологической токсичности: при развитии токсичности 3-4-й степени дозу Бендамустина при последующих циклах следует снизить до 90 мг/м2. В случае повторного возникновения негематологической токсичности 3-4-й степени доза препарата должна быть снижена до 60 мг/м2.

    Комбинированная терапия. Бендамустин в дозе 60 мг/м2 поверхности тела внутривенно в виде 30-минутной инфузии ежедневно с 1-й по 5-й дни, винкристин внутривенно в 1-й день, преднизолон 100 мг/м2 внутривенно ежедневно с 1-й по 5-й дни каждого 21-дневного цикла.

    Применение у пациентов с нарушением функции печени

    На основании фармакокинетических данных нет необходимости в коррекции дозы при концентрации билирубина в сыворотке крови < 1,2 мг/дл. При легкой степени печеночной недостаточности препарат следует применять с осторожностью. При умеренной (активность АЛТ и/или ACT в 2,5-10 раз выше верхней границы нормы или концентрация сывороточного билирубина выше верхней границы нормы в 1,5-3 раза) или тяжелой печеночной недостаточности (концентрация билирубина в сыворотке крови выше верхней границы нормы более чем в 3 раза) бендамустин применять нельзя.

    Применение у пациентов с нарушением функции почек

    На основании фармакокинетических данных нет необходимости в коррекции дозы у пациентов с клиренсом креатинина > 10 мл/мин.

    Рекомендации по приготовлению раствора для инфузий

    Содержимое флакона 25 мг разводят в 10 мл воды для инъекций и встряхивают до полного растворения.

    Содержимое флакона 100 мг разводят в 40 мл воды для инъекций и встряхивают до полного растворения.

    Полученный бесцветный прозрачный концентрат содержит 2,5 мг/мл бендамустина. После 5-10-минутной экспозиции необходимая доза бендамустина растворяется в 500 мл 0,9 % раствора натрия хлорида для инфузии. Химическая и физическая стабильность данного раствора сохраняется на протяжении 5 ч при комнатной температуре и 5 дней при хранении в холодильнике.

    С микробиологической точки зрения препарат следует вводить сразу же после приготовления раствора, если метод разведения не исключает возможности его микробного обсеменения. Если готовый к использованию препарат не вводится сразу же после приготовления, ответственность за время и условия хранения готового раствора несет приготовившее его лицо.

    Побочные эффекты:

    Со стороны сердечно-сосудистой системы: часто - аритмия, тахикардия, снижение артериального давления; нечасто - выпот в полости перикарда; редко - острая сосудистая недостаточность; очень редко - инфаркт миокарда, сердечно-легочная недостаточность, флебит.

    Со стороны дыхательной системы: часто - нарушение функции дыхания, кашель, одышка, свистящее дыхание, назофарингит; очень редко - фиброз легких, первичная атипичная пневмония.

    Со стороны системы кроветворения: очень часто - лейкопения, нейтропения, лимфоцитопения, анемия, тромбоцитопения; часто - кровотечения; очень редко - гемолиз.

    Со стороны пищеварительной системы: очень часто - тошнота, рвота, анорексия, воспаление слизистых оболочек ЖКТ, боль в животе, диспепсия; часто - диарея, запор, гастроэзофагеальный рефлюкс, сухость во рту, повышение активности АЛТ, АСТ, щелочной фосфатазы, концентрации билирубина; очень редко - геморрагический эзофагит, желудочно-кишечное кровотечение.

    Со стороны нервной системы: очень часто - головная боль, головокружение, бессонница; часто - нарушения вкуса, тревожность, депрессия; редко - повышенная сонливость, афония; очень редко - парестезия, периферическая сенсорная невропатия, антихолинэргический синдром, атаксия, энцефалит.

    Дерматологические реакции: очень часто - алопеция; часто - кожная сыпь, кожный зуд, сухость кожи, повышенная ночная потливость, гипергидроз; очень редко - эритема, дерматит, зуд, макулопапулезная сыпь.

    Со стороны костно-мышечной системы: очень часто - боль в спине; часто - артралгия, боль в конечностях, боль в костях.

    Аллергические реакции: часто - реакции гиперчувствительности (аллергический дерматит, крапивница); редко - анафилактические/анафилактоидные реакции; очень редко - анафилактический шок.

    Со стороны половой системы: часто - аменорея; очень редко - бесплодие.

    Местные реакции: часто - боль в месте инъекции, эритема; редко - некроз окружающих тканей.

    Прочие: очень часто - повышение температуры тела, озноб, усиление болей, слабость, повышенная усталость, снижение массы тела, дегидратация, присоединение вторичных инфекций, гиперурикемия; часто - периферические отеки, гипокалиемия; редко - сепсис; очень редко - синдром лизиса опухоли.

    Передозировка:

    При применении максимальной однократной дозы 280 мг/м2 у пациентов на 7-21 день наблюдались нарушения на ЭКГ, включая удлинение интервала QT, синусовая тахикардия, изменения сегмента ST и зубца T и блокада передней ветви левой ножки пучка Гиса.

    Специфический антидот неизвестен. В случае возможной передозировки следует тщательно наблюдать за пациентом, включая мониторинг гематологических показателей и показателей ЭКГ. Лечение симптоматическое. Диализ малоэффективен.

    Взаимодействие:

    Никаких специальных исследований лекарственного взаимодействия не проводилось.

    Бендамустин в комбинации с другими миелосупрессивными препаратами усиливает эффект подавления костного мозга и токсические свойства. Как и другие цитостатики, бендамустин подавляет выработку антител, усиливая риск инфекции при вакцинации.

    Активные метаболиты бендамустина, гамма-гидроксибендамустин (М3) и N-десметил-бендамустин (М4) образуются под действием CYP1A2. Ингибиторы CYP1A2 (например, флувоксамин, ципрофлоксацин) потенциально могут увеличить концентрацию бендамустина и уменьшить концентрацию активных метаболитов в плазме крови. Индукторы CYP1A2 (например, омепразол, курение) потенциально могут уменьшить плазменные концентрации бендамустина и увеличить концентрацию его активных метаболитов в плазме крови. Следует соблюдать осторожность при одновременном применении ингибиторов или индукторов CYP1A2 или рассмотреть возможность альтернативного лечения.

    Особые указания:

    Снижение лейкоцитов, нейтрофилов и тромбоцитов, как правило наблюдается на 14-20 день, восстановление - через 3-5 недель.

    При использовании бендамустина отмечено изменение функции почек, поэтому во время лечения необходимо обеспечить тщательный мониторинг функции почек.

    Лечение бендамустином следует проводить под наблюдением врача, имеющего опыт работы с противоопухолевыми препаратами.

    На фоне терапии следует регулярно, как минимум один раз в неделю контролировать показатели периферической крови и показатели активности печеночных ферментов.

    Бендамустин обладает тератогенным и мутагенным действием. Пациентам на фоне терапии и как минимум в течение шести месяцев после ее окончания следует использовать надежные методы контрацепции. Мужчинам рекомендуется прибегнуть к криоконсервации спермы до начала лечения в связи с риском бесплодия, обусловленным применением данного препарата.

    При попадании на кожу и слизистые оболочки необходимо промыть их водой с мылом.

    Влияние на способность к вождению автотранспорта и управлению механизмами

    Исследования воздействия препарата на способность управлять транспортными средствами и механизмами не проводились. Однако во время терапии препаратом отмечались атаксия, периферическая невропатия, сонливость. Если подобные явления отмечаются, пациентам следует избегать управления транспортными средствами и работы с механизмами.

    Инструкции
    Вверх