Бартизар® (Bartizar®)

Устаревшее наименование торгового препарата:Бартизар
Действующее вещество:БортезомибБортезомиб
Аналогичные препараты:Раскрыть
  • Бартизар®
    лиофилизат в/в; п/к
  • Бартизар®
    лиофилизат в/в
  • Бартизар®
    лиофилизат в/в; п/к
  • Борамилан®
    лиофилизат в/в; п/к
  • Борамилан®
    лиофилизат в/в; п/к
  • БОРАТЕРИН®
    лиофилизат в/в; п/к
  • Бортезол
    лиофилизат в/в; п/к
  • Бортезол
    лиофилизат в/в; п/к
  • Бортезомиб
    лиофилизат в/в; п/к
  • Бортезомиб
    лиофилизат в/в; п/к
  • Бортезомиб Канон
    лиофилизат в/в; п/к
  • БОРТЕЗОМИБ-ПРОМОМЕД
    лиофилизат в/в; п/к
  • Бортезомиб-Тева
    лиофилизат в/в; п/к
  • Велкейд®
    лиофилизат п/к
  • Велкейд®
    лиофилизат в/в; п/к
  • Велмиб®3.5
    лиофилизат в/в; п/к
  • Верозомиб®
    лиофилизат в/в; п/к
  • Майборте®
    лиофилизат в/в; п/к
  • Милатиб
    лиофилизат в/в; п/к
  • Входит в перечень:ЖНВЛП; Высокозатратные нозологии
    Лекарственная форма:  лиофилизат для приготовления раствора для внутривенного введения
    Состав:

    1 флакон содержит:

    Действующее вещество:
    Бортезомиб в форме трехмерного бороксина 0,953 мг
    в пересчете на бортезомиб в форме мономера 1,0 мг
    Вспомогательное вещество: маннитол 10,0 мг
    Описание:

    Лиофилизированная масса или порошок белого или почти белого цвета.

    Фармакотерапевтическая группа:Противоопухолевое средство
    АТХ:  

    L01XX32   Бортезомиб

    Фармакодинамика:

    Бортезомиб - это обратимый ингибитор химотрипсинподобной активности 26S- протеасомы клеток млекопитающих. Эта протеасома представляет собой крупный белковый комплекс, который расщепляет белки, конъюгированные с убиквитином. Убиквитин-протеасомный путь играет ключевую роль в регуляции внутриклеточной концентрации некоторых белков и, таким образом, поддерживает внутриклеточный гомеостаз. Подавление активности протеасомы предотвращает этот селективный протеолиз, что может влиять на многие каскады реакций передачи сигнала в клетке. Нарушение механизма поддержания гомеостаза может приводить к гибели клетки. In vivo бортезомиб вызывал замедление роста опухоли во многих экспериментальных моделях, включая множественную миелому.

    В экспериментах in vitro, ex vivo и на животных моделях бортезомиб усиливал дифференцировку и активность остеобластов и ингибировал функцию остеокластов. Эти эффекты наблюдались у пациентов с множественной миеломой с множественными очагами остеолиза, получающих терапию бортезомибом.

    Фармакокинетика:

    При внутривенном струйном введении бортезомиба в дозах 1,0 мг/м2 и 1,3 мг/м2 пациентам с множественной миеломой максимальные концентрации (Сmах) в плазме составляют соответственно 55-60 нг/мл и 110-115 нг/мл. При последующем введении бортезомиба максимальные концентрации в плазме крови находятся в пределах 60-110 нг/мл для дозы 1,0 мг/м2 и 85-125 нг/мл для дозы 1,3 мг/м2. Средний период полувыведения бортезомиба при многократном введении составляет 40-193 часа.

    Препарат быстрее выводится после первой дозы по сравнению с последующими дозами. После первого введения в дозах 1,0 мг/м2 и 1,3 мг/м2 средний общий клиренс составляет соответственно 102 л/ч и 112 л/ч, а после последующих введений - соответственно 15-32 л/ч.

    При введении в дозе 1,3 мг/м2 подкожно или внутривенно пациентам с множественной миеломой общее системное воздействие после повторного введения в той же дозе (AUClast) было эквивалентно для обоих путей введения (155 нг*ч/мл при подкожном введении и 151 нг*ч/мл при внутривенном введении). Стах после подкожного введения (20,4 нг/мл) была ниже, чем после внутривенного введения (233 нг/мл). Среднее геометрическое соотношение AUClast составило 0,99, а 90 %-ные доверительные интервалы - 80,18-122,80 %. Тmах составляло 30 мин при подкожном введении и 2 мин при внутривенном введении.

    Распределение

    После однократного или многократного введения в дозах 1,0 мг/м2 и 1,3 мг/м2 средний объем распределения бортезомиба у пациентов с множественной миеломой составляет 1659-3294 л (489-1884 л/м2). Это позволяет предположить, что бортезомиб интенсивно распределяется в периферических тканях. При концентрациях бортезомиба 100-1000 нг/мл связывание препарата с белками плазмы крови составляет в среднем 83 %. Фракция бортезомиба, связанного с белками плазмы, не зависит от концентрации.

    Метаболизм

    В условиях in vitro метаболизм бортезомиба преимущественно осуществляется изоферментами цитохрома Р450 - СYР3А4, СYР2С19 и СYР1А2.

    Участие изоферментов CYP2D6 и СYР2С9 в метаболизме бортезомиба незначительно. Основным путем метаболизма является отщепление атомов бора с образованием двух метаболитов, которые в дальнейшем гидроксилируются с образованием нескольких других метаболитов. Метаболиты бортезомиба не ингибируют протеасому 26S.

    Выведение

    Пути выведения бортезомиба у человека не изучались.

    Особые группы пациентов

    Возраст, пол и раса

    Фармакокинетика бортезомиба изучалась у детей в возрасте от 2 до 16 лет с острой лимфобластной лейкемией при внутривенном болюсном введении в дозе 1,3 мг/м2 2 раза в неделю. По данным популяционного анализа фармакокинетики, выведение бортезомиба ускорялось по мере увеличения площади поверхности тела пациента. Среднее значение (коэффициент вариации, %) клиренса бортезомиба составило 7,79 (25 %) л/ч/м2 равновесный объем распределения составил 834 (39 %) л/м2, а период полувыведения 100 (44 %) ч. После коррекции эффекта площади поверхности тела, другие демографические переменные (такие, как возраст, масса тела и пол) не оказывали клинически значимого влияния на клиренс бортезомиба. Клиренс бортезомиба у детей, нормализованный по площади поверхности тела, был сопоставим с таковым у взрослых.

    Влияние пола и расы на фармакокинетику бортезомиба не изучалось.

    Пациенты с нарушением функции печени

    Исследование фармакокинетики бортезомиба у онкологических пациентов с нарушениями функции печени проводилось на 60 пациентах с различной степенью тяжести нарушений функции печени (см. таблицу 5) с применением доз бортезомиба 0,5-1,3 мг/м2 . Легкие нарушения функции печени не влияют на фармакокинетику бортезомиба. У пациентов с нарушениями функции печени средней и тяжелой степени наблюдается 60 % увеличение AUC (площадь под кривой «концентрация-время») бортезомиба по сравнению с пациентами с нормальной функцией печени. Для пациентов с нарушениями функции печени средней и тяжелой степени рекомендуется уменьшение начальной дозы бортезомиба. Требуется внимательное наблюдение таких пациентов.

    Пациенты с нарушением функции почек

    Фармакокинетика бортезомиба в дозах 0,7-1,3 мг/м2 внутривенно 2 раза в неделю у пациентов с легкими, средними или тяжелым нарушениями функции почек, включая пациентов, находящихся на диализе, сопоставима с фармакокинетикой препарата у пациентов с нормальной функцией почек.

    Показания:

    Бартизар® предназначен для лечения

    • множественной миеломы

    • мантийноклеточной лимфомы

    Противопоказания:
    • Повышенная чувствительность к бортезомибу, бору и маннитолу;
    • беременность и период кормления грудью;
    • детский возраст (отсутствие опыта применения);
    • острые диффузные инфильтративные заболевания легких;
    • поражение перикарда;
    • одновременное применение с сильными индукторами изофермента СYР3А (рифампицин, карбамазепин, фенитоин, фенобарбитал, зверобой продырявленный).
    С осторожностью:
    • Нарушения функции печени тяжелой и средней степени;
    • тяжелые нарушения функции почек;
    • судороги и эпилепсия в анамнезе;
    • обмороки;
    • диабетическая нейропатия в анамнезе;
    • одновременный прием гипотензивных препаратов;
    • обезвоживание на фоне диареи или рвоты;
    • запор;
    • риск развития хронической сердечной недостаточности;
    • одновременный прием ингибиторов или субстратов изофермента СYР3А4, одновременный прием субстратов изофермента СYР2С9, пероральных гипогликемических препаратов.
    Беременность и лактация:

    Применение препарата Бартизар® во время беременности и в период грудного вскармливания противопоказано.

    На время лечения препаратом следует прекратить кормление грудью.

    Способ применения и дозы:

    Бартизар®, вводится внутривенно струйно в течение 3-5 секунд.

    Препарат Бартизар®, лиофилизат для приготовления раствора для внутривенного введения, 1 мг показан только для внутривенного введения.

    При интратекальном введении были зафиксированы случаи смерти.

    При внутривенном введении концентрация раствора должна составлять 1 мг/мл.

    Монотерапия

    Рецидивирующая множественная миелома и рецидивирующая мантийноклеточная лимфома

    Рекомендуемая доза препарата Бартизар® составляет 1,3 мг/м2 площади поверхности тела два раза в неделю в течение 2-х недель (дни 1, 4, 8 и 11), с последующим 10-дневным перерывом (дни 12-21). Между введением последовательных доз препарата Бартизар® должно пройти не менее 72 ч.

    При длительности лечения более 8-ми циклов Бартизар®можно применять по стандартной схеме или по схеме поддерживающей терапии рецидивирующей множественной миеломы - еженедельно в течение 4-х недель (дни 1, 8, 15, 22) с последующим 13-дневным периодом отдыха (дни 23-35).

    Пациентам, у которых терапия препаратом Бартизар® не дала клинического ответа (прогрессирование или стабилизация заболевания после 2 или 4 циклов соответственно), может быть назначена комбинация высоких доз дексаметазона с препаратом Бартизар®. В этом случае 40 мг дексаметазона назначается перорально с каждой дозой препарата Бартизар®: 20 мг в день введения препарата Бартизар® и 20 мг в следующий день после введения препарата Бартизар®. Таким образом, прием дексаметазона производят в 1, 2, 4, 5, 8, 9, 11 и 12 день, суммарно 160 мг за 3 недели.

    Коррекция дозы и возобновление терапии

    При развитии гематологической токсичности 4-й степени или любого негематологического эффекта 3-й степени, за исключением нейропатии, лечение препаратом Бартизар® следует приостановить. После исчезновения симптомов токсичности лечение препаратом Бартизар® можно возобновить в дозе, сниженной на 25 % (дозу 1,3 мг/м2 снижают до мг/м2; дозу 1,0 мг/м2 снижают до 0,7 мг/м2).

    При появлении связанной с применением препарата Бартизар® нейропатической боли и/или периферической сенсорной нейропатии дозу препарата изменяют в соответствии с таблицей 1. Отмечались случаи возникновения вегетативной нейропатии тяжелой степени, приводящие к прекращению или приостановлению терапии. У пациентов с тяжелой нейропатией в анамнезе Бартизар® можно применять только после тщательной оценки соотношения польза/риск.

    Таблица 1. Рекомендуемое изменение дозы при развитии вызванной препаратом Бартизар® нейропатической боли и/или периферической сенсорной или деигательной нейропатии

    Тяжесть периферической нейропатии

    Изменение дозы и частоты введения

    1-я степень (парестезия, слабость и/или угасание рефлексов) без боли или утраты функции

    Доза и режим введения не требуют коррекции

    1-я степень с болью или 2-я степень (нарушение функции, но не повседневной активности)

    Снизить дозу до 1,0 мг/м2 или изменить режим введения препарата на 1,3 мг/м2 1 раз в неделю

    2-я степень с болью или 3-я степень (нарушение повседневной активности)

    Приостановить применение препарата Бартизар® до исчезновения симптомов токсичности. После этою возобновить лечение, снизив дозу препарата до 0,7 мг/м2 и уменьшив частоту введения до одного раза в неделю

    4-я степень (сенсорная нейропатия, приводящая к инвалидности или двигательная нейропатия, угрожающая жизни или приводящая к параличу)

    Прекратить применение препарата Бартизар®

    Комбинированная терапия

    Множественная миелома у пациентов, ранее не получавших лечение, и которые не являются кандидатами на проведение трансплантации стволовых клеток

    Рекомендуемая доза в комбинации с мелфсианом и преднизоном

    Бартизар® вводят в/в струйно в течение 3-5 секунд или п/к в комбинации с мелфаланом и преднизоном, принимаемыми внутрь. Проводят девять 6-недельных циклов, в циклах 1-4 Бартизар® применяют 2 раза в неделю (дни 1, 4, 8, 11, 22, 25, 29 и 32), а в 5-9 циклах — 1 раз в неделю (дни 1, 8, 22 и 29).

    Таблица 2. Рекомендуемая схема дозирования препарата Бартизар®, применяемого в комбинации с мелфачаном и преднизоном у пациентов с ранее нелеченнои множественной миеломой, которым не показано проведение транстантации стволовых ктеток

    Бартизар® 2 раза в неделю (циклы 1-4)
    Неделя 1 2 3 4 5 6

    Бартизар® 1,3 мг/м 2

    день - - день

    1 4

    день день

    8 11

    период отдыха

    день день

    22 25

    день день

    29 32

    период отдыха

    Мелфалан 9 мг/м2 + преднизон 60 мг/м 2

    день день день день

    1 2 3 4

    - - период отдыха - - - - период отдыха
    Бартизар® 1 раз в неделю (циклы 5-9)
    Неделя 1 2 3 4 5 6
    Бартизар® 1,3 мг/м 2

    день - - -

    1

    день

    8

    период отдыха

    день

    22

    день

    29

    период отдыха
    Мелфалан 9 мг/м2 + преднизон 60 мг/м 2

    день день день день

    1 2 3 4

    - период отдыха - - период отдыха

    Коррекция дозы при комбинированной терапии с мелфсианом и преднизоном перед началом нового цикла лечения:

    • содержание тромбоцитов должно быть ≥ 70х 109/л;

    • абсолютное число нейтрофилов (АЧН) ≥ 1,0 х 109/л;

    • негематологическая токсичность должна снизиться до 1 степени или до исходного уровня.

    Таблица 3. Коррекция дозы при последующих циклах лечения

    Токсичность Коррекция или отсрочка дозы

    Гематологическая токсичность в ходе предыдущего цикла

    • Длительная нейтропения или тромбоцитопения 4 степени, либо тромбоцитопения с кровотечением
    В следующем цикле дозу мелфалана следует уменьшить на 25 %
    • Содержание тромбоцитов ≤ 30000/мкл или АСН ≤ 750/мкл в день введения препарата Бартизар® (кроме дня 1)
    Отложить введение препарата Бартизар®
    • Несколько отсрочек введения препарата Бартизар® в одном цикле (≥ 3 раз при введении 2 раза в неделю или ≥ 2 раз при введении 1 раз в неделю)
    Дозу препарата Бартизар® снижают на ступень (с 1,3 мг/м2 до 1,0 мг/м2; с 1,0 мг/м2 до 0,7 мг/м2)
    Негематологическая токсичность ≥ 3 степени Применение препарата Бартизар® откладывают до снижения негематологической токсичности до 1 степени или до исходного уровня. После этого лечение препаратом можно возобновить в дозе, сниженной на 1 ступень (с 1,3 мг/м2 до 1,0 мг/м2 ; с 1,0 мг/м2 до 0,7 мг/м2). При развитии нейропатической боли и/или периферической нейропатии, связанной с применением препарата Бартизар® введение очередной дозы откладывают и/или корректируют дозу, как описано в таблице 1

    Дополнительная информация о мелфалане и преднизоне изложена в инструкциях по медицинскому применению этих препаратов.

    Множественная миелома у пациентов, ранее не получавших лечение, и которые являются кандидатами на проведение трансплантации стволовых клеток

    Рекомендуемая доза

    Рекомендуемая начальная доза бортезомиба при применении в комбинации с другими лекарственными препаратами составляет 1,3 мг/м2 площади поверхности тела два раза в неделю в течение 2-х недель (дни 1, 4, 8 и 11) с последующим перерывом продолжительностью 10-18 дней, что составляет 1 цикл лечения. Необходимо провести от 3 до 6 таких циклов. Между введением последовательных доз препарата Бартизар® должно пройти не менее 72 ч.

    Коррекцию дозы у пациентов, которым показано проведение трансплантации стволовых клеток, необходимо проводить согласно рекомендациям, описанным в таблице 1.

    Указания по дозированию лекарственных препаратов, применяемых в комбинации с препаратом Бартизар®, приведены в соответствующих инструкциях по медицинскому применению.

    Рецидивирующая множественная миелома

    Рекомендуемая доза при применении в комбинации с пегилированным липосомальным доксорубицином

    Указания по дозе и коррекции дозы препарата Бартизар® описаны выше в подразделе «Монотерапия».

    Пегилированный липосомальный доксорубицин применяется в дозе 30 мг/м2 в 4-й день 3-х недельного цикла приема препарата Бартизар® в виде в/в инфузии продолжительностью 1 ч сразу после введения бортезомиба.

    Дополнительная информация о пегилированном липосомальном доксорубицине приводится в инструкции по медицинскому применению данного препарата.

    Рекомендуемая доза при применении в комбинации с дексаметазоном

    Указания по дозе и коррекции дозы препарата Бартизар® описаны выше в подразделе «Монотерапия».

    Дексаметазон принимается внутрь в дозе 20 мг в сутки в день введения препарата Бартизар® и на следующий за ним день.

    Дополнительная информация о дексаметазоне приводится в инструкции по медицинскому применению данного препарата.

    Повторная терапия множественной миеломы

    В случае рецидива у пациентов, ранее ответивших на терапию препаратом Бартизар® (монотерапию или комбинированную терапию), необходимо начинать терапию с самой высокой переносимой дозы.

    Указания по дозированию описаны в подразделе «Монотерапия».

    Ранее нелеченая мантииноктеточная лимфома

    Рекомендуемая доза при применении в комбинации с ритуксимабом, циклофосфамидом, доксорубицином и преднизоном

    Указания по дозе и коррекции дозы препарата Бартизар® описаны выше в подразделе «Монотерапия». Необходимо провести 6 циклов терапии бортезомибом. В случае, если у пациента ответ на терапию впервые наблюдается во время 6-го цикла, рекомендуется провести еще 2 дополнительных цикла терапии препаратом Бартизар®.

    В 1-й день каждого 3-х недельного цикла терапии препаратом Бартизар® необходимо вводить следующие лекарственные препараты в виде внутривенных инфузий: ритуксимаб в дозе 375 мг/м2, циклофосфамид в дозе 750 мг/м2 и доксорубицин в дозе 50 мг/м2 Преднизон принимается внутрь в дозе 100 мг/м2 в дни 1, 2, 3, 4 и 5 каждого цикла терапии препаратом Бартизар®.

    Коррекция дозы во время терапии ранее нелеченой мантийноклеточной лимфомы

    Перед началом нового цикла лечения (кроме цикла 1):

    • Содержание тромбоцитов должно быть ≥ 100000/мкл и абсолютное число нейтрофилов (АЧН) ≥ 1500/мкл.

    • Концентрация гемоглобина должна быть ≥ 8 г/дл (≥ 4,96 ммоль/л);

    • Негематологическая токсичность должна снизиться до 1 степени или до исходного уровня.

    При развитии гематологической токсичности 3-й степени или любого негематологического токсического эффекта 3-й степени, за исключением нейропатии, лечение препаратом Бартизар® следует приостановить. Указания по коррекции дозы приведены в таблице 4.

    Таблица 4. Коррекция дозы во время терапии у пациентов с ранее нелеченой мантийноклеточной лимфомой

    Токсичность Коррекция или отсрочка дозы
    Гематологическая токсичность
    • Нейтропения ≥ 3 степени с лихорадкой или нейтропения 4 степени продолжительностью более 7 дней, содержание тромбоцитов ≤ 10000/мкл.

    Терапия препаратом Бартизар® должна быть приостановлена на срок до 2-х недель до момента, когда у пациента будут наблюдаться следующие показатели: АЧН ≥ 750/мкл, содержание тромбоцитов ≥ 25000/мкл

    • Если после приостановки терапии токсичность не разрешается до описанных выше показателей, то терапию необходимо полностью прекратить

    • Если токсичность разрешается до показателей: АЧН ≥ 750/мкл, содержание тромбоцитов ≥ 25000/мкл, то доза препарата Бартизар® должна быть снижена на 1 ступень (с 1,3 мг/м 2 до 1,0 мг/м2; или с 1,0 мг/м2 до 0,7 мг/м2)

    • Содержание тромбоцитов < 25000/мкл или АЧН < 750/мкл в день введения препарата Бартизар® (кроме дня 1)
    Отложить введение препарата Бартизар®
    Негематологическая токсичность ≥ 3 степени Применение препарата Бартизар® откладывают до снижения негематологической токсичности до 2 степени или ниже. После этого лечение препаратом можно возобновить в дозе, сниженной на 1 ступень (с 1,3 мг/м2 до 1,0 мг/м 2 ; или с 1,0 мг/м2 до 0,7 мг/м 2). При развитии нейропатической боли и/или периферической нейропатии, связанной с применением препарата Бартизар®, введение очередной дозы откладывают и/или корректируют дозу , как описано в таблице 1

    Информация о режиме дозирования ритуксимаба, циклофосфамида, доксорубицина и преднизона приведена в инструкциях по медицинскому применению этих препаратов.

    Особые группы пациентов

    Пациенты с нарушениями функции почек

    Степень нарушения функции почек не влияет на фармакокинетику препарата Бартизар®. Поэтому для пациентов с почечной недостаточностью коррекции дозы не требуется. Поскольку диализ может снижать концентрацию бортезомиба в крови, поэтому Бартизар® следует вводить после проведения диализа.

    Пациенты с нарушениями функции печени

    У пациентов с нарушениями функции печени легкой степени не требуется изменения начальной дозы. Следует назначать рекомендуемую дозу. Пациентам с нарушениями функции печени средней и тяжелой степени следует назначать Бартизар® в уменьшенной дозе (таблица 5).

    Таблица 5. Рекомендуемые изменения начатьной дозы препарата Бартизар® у пациентов с нарушениями функции печени

    Степень тяжести нарушений функции печени Концентрация билирубина Активность АСТ Изменение начальной дозы
    Легкая ≤ 1,0 х ВГН > ВГН Не требуется
    > 1,0 х -1,5 х ВГН Любая Не требуется
    Средняя > 1,5 х -3 х ВГН Любая Требуется назначать Бартизар® в уменьшенной дозе 0,7 мг/м2 в течение первого цикла. Следует рассмотреть возможность увеличения дозы до 1,0 мг/м2 или дальнейшее уменьшение до 0,5 мг/м2 в последующих циклах в зависимости от переносимости пациентом.
    Тяжелая -3 х ВГН Любая

    АСТ = аспартатаминотрансфераза

    ВГН = верхняя граница нормы

    Способ применения

    Бартизар® является противоопухолевым препаратом. При приготовлении раствора и обращении с препаратом следует проявлять осторожность. Следует соблюдать соответствующие меры асептики. Рекомендуется пользоваться перчатками и другой защитной одеждой для предотвращения контакта с кожей. Препарат нельзя смешивать с другими лекарственными средствами, за исключением 0,9 % раствора натрия хлорида.

    Приготовление раствора для внутривенного введения

    Содержимое флакона Бартизар® (1,0 мг бортезомиба во флаконе) растворяют в 1,0 мл 0,9 % раствора натрия хлорида. Концентрация приготовленного раствора для внутривенного введения - 1,0 мг/мл.

    Приготовленный раствор должен быть прозрачным и бесцветным. При обнаружении механических включений или изменения цвета приготовленный раствор использовать нельзя.

    Полученный раствор вводят путем внутривенной болюсной инъекции продолжительностью 3-5 секунд через периферический или центральный венозный катетер, который затем промывают 0,9 % раствором натрия хлорида для инъекций.

    Побочные эффекты:

    Серьезные нежелательные реакции нечасто наблюдались во время терапии бортезомибом и включали сердечную недостаточность, синдром лизиса опухоли, легочную гипертензию, синдром обратимой задней энцефалопатии, острые диффузные инфильтративные легочные заболевания. Кроме того, в редких случаях наблюдалась вегетативная нейропатия. Наиболее часто во время терапии бортезомибом отмечались следующие нежелательные реакции: тошнота, диарея, запор, рвота, усталость, пирексия, тромбоцитопения, анемия, нейтропения, периферическая нейропатия (в т. ч. сенсорная), головная боль, парестезия, снижение аппетита, одышка, сыпь, опоясывающий герпес и миалгия.

    Ниже перечислены нежелательные реакции, которые были расценены как вероятно или возможно связанные с применением бортезомиба. Информация о нежелательных реакциях основана на объединенных данных о 5476 пациентах, из которых 3996 принимали бортезомиб в дозе 1,3 мг/м2.

    Нежелательные реакции сгруппированы по системно-органным классам и частоте появления. Частоту нежелательных реакций классифицировали следующим образом: очень часто (≥ 1/10), часто (≥ 1/100 до < 1/10), нечасто (≥ 1/1000 до < 1/100), редко (≥ 1/10000 до < 1/1000), очень редко (< 1/10000), частота неизвестна (частоту невозможно оценить по имеющимся данным). В каждой частотной группе нежелательные реакции представлены в порядке уменьшения их серьезности.

    Таблица 6. Нежелательные реакции у пациентов с множественной миеломой, получавших препарат бортезомиб в монотерапии и в комбинации

    Системно-органный класс Частота Нежелательные реакции

    Инфекции и инвазии

    Часто

    Опоясывающий герпес (в т.ч. диссеминированный и офтальмогерпес), пневмония*, простой герпес*, грибковые инфекции*

    Нечасто

    Инфекция*, бактериальные, вирусные инфекции*, сепсис (в т.ч. септический шок)*, бронхопневмония, герпес-вирусная инфекция*, герпетический менингоэнцефалит#, бактериемия (в т.ч. стафилококковая), ячмень, грипп, воспаление подкожно-жировой клетчатки, инфекции, ассоциированные с применением медицинских приборов, инфекции кожи*, инфекции уха*, стафилококковые инфекции, зубные инфекции*

    Редко

    Менингит (в т.ч. бактериальный), Эпштейн-Барр-вирусная инфекция, генитальный герпес, тонзиллит, мастоидит, синдром поствирусной усталости

    Доброкачественные, злокачественные и неуточненные новообразования (включая кисты и полипы)

    Редко

    Злокачественные новообразования, плазмоцитарный лейкоз, карцинома почки, новообразования, опухоль, грибовидный микоз, доброкачественные новообразования *

    Нарушения со стороны крови и лимфатической системы

    Очень часто

    Тромбоцитопения*, нейропения*, анемия*

    Часто

    Лейкопения*, лимфопения*

    Нечасто

    Панцитопения*, фебрильная нейтропения, коагулопатия*, лейкоцитоз*, лимфаденопатия. гемолитическая анемия*

    Редко

    Диссеминированное внутрисосудистое свертывание (ДВС-синдром), тромбоцитоз*, синдром повышенной вязкости крови, нарушения со стороны тромбоцитов неуточненные, тромботическая микроангиопатия (в тромбоцитопеническая пурпура)#, нарушения со стороны крови неуточненные, геморрагический диатез, лимфоцитарная инфильтрация

    Нарушения со стороны иммунной системы

    Нечасто

    Отек Квинке#, гиперчуствительность*

    Редко

    Анафилактический шок, амилоидоз, реакции с образованием иммунных комплексов (тип III)

    Эндокринные нарушения

    Нечасто

    Синдром Иценко-Кушинга*, гипертиреоз*, нарушение секреции антидиуретического гормона

    Редко

    Гипотиреоз

    Нарушения метаболизма питания

    Очень часто

    Снижение аппетита

    Часто

    Обезвоживание, гипокалиемия*, гипонатриемия*, изменение концентрации глюкозы в крови*, гипокальциемия*, изменение активности ферментов *

    Нечасто

    Синдром лизиса опухоли, отсутствие прибавки массы тела*, гипомагниемия*, гипофосфатемия*, гиперкалиемия*, гиперкальциемия*, гипернатриемия*, изменение концентрации мочевой кислоты*, сахарный диабет*, задержка жидкости

    Редко

    Гипермагниемия*, ацидоз, нарушение водно-электролитного баланса*, избыточное накопление жидкости, гипохлоремия*, гиповолемия, гиперхлоремия*, гиперфосфатемия*, нарушение обмена веществ, дефицит витаминов группы В, дефицит витамина В 12, подагра, повышенный аппетит, непереносимость алкоголя

    Психические нарушения

    Часто

    Расстройства и нарушения настроения*, тревожность*, расстройства и нарушения сна*

    Нечасто

    Изменения психического статуса*, галлюцинации*, психотическое расстройство*, спутанность сознания*, возбужденное состояние

    Редко

    Суицидальные мысли*, расстройство адаптации, делирий, снижение либидо

    Нарушения со стороны нервной системы

    Очень часто

    Нейропатия*, периферическая сенсорная нейропатия, дизестезия*, невралгия*

    Часто

    Двигательная нейропатия*, потеря сознания (в т.ч. обморок), головокружение*, извращение вкуса*, вялость, головная боль*

    Нечасто

    Тремор, периферическая сенсомоторная нейропатия, дискинезия*, нарушение равновесия*, потеря памяти (искл. деменцию)*, энцефалопатия*, синдром задней обратимой энцефалопатии, нейротоксичность, судороги*, постгерпетическая невралгия, расстройство речи*, синдром «беспокойных ног», мигрень, ишиас, нарушение концентрации внимания, патологические рефлексы*, паросмия

    Редко

    Внутримозговое кровоизлияние*, внутричерепное кровоизлияние (в т.ч. субарахноидальное)*, отек мозга, транзиторная ишемическая атака, кома, дисбаланс вегетативной нервной системы, вегетативная нейропатия, паралич черепных нервов*, паралич*, парез*, предобморочное состояние, синдром поражения ствола мозга, нарушение мозгового кровообращения, корешковый синдром, психомоторная гиперактивность, компрессия спинного мозга, когнитивные расстройства неуточненные, расстройства движений, расстройства нервной системы неуточненные, радикулит, слюнотечение, гипотония

    Нарушения со стороны органа зрения

    Часто

    Отек глаз*, нарушения зрения*, конъюнктивит*

    Нечасто

    Кровоизлияние в глаз*, инфекции век*, халязион#, блефарит#, воспаление глаз*, диплопия, сухость глаз*, раздражение глаз*, боль в глазах, силенное слезотечение, выделения из глаз

    Редко

    Поражение роговицы*, экзофтальм, ретинит, скотома, поражение глаз (в т.ч. век) неуточненные, дакриоаденит, светобоязнь, фотопсия, оптическая нейропатия#, различные степени нарушения зрения до слепоты

    Нарушения со стороны органа слуха и лабиринта

    Часто

    Вертиго*

    Нечасто

    Неполная глухота (в т.ч. звон в ушах)*, нарушение слуха (до глухоты , дискомфорт в области уха*

    Редко

    Кровотечение, вестибулярный нейронит, поражение уха неуточненное

    Нарушения со стороны сердца

    Нечасто

    Тампонада сердца#, кардиопульмонарный шок *, фибрилляция сердца (в т.ч. фибрилляция предсердий), сердечная недостаточность (в т.ч. левого и правого желудочков)*, аритмия*, тахикардия * , ощущение сердцебиения, стенокардия, перикардит (в т.ч. экссудативный перикардит)*, кардиомиопатия*, желудочковая дисфнкция*, брадикардия

    Редко

    Трепетание предсердий, инфаркт миокарда*, атриовентрикулярная блокада *, сердечно-сосудистые нарушения (в т.ч. кардиогенный шок), аритмия желудочковая тахисистолическая типа «пируэт», стенокардия нестабильная, заболевания клапанов сердца*, коронарная недостаточность, остановка синусового узла

    Нарушения со стороны сосудов

    Часто

    Понижение артериального давления*, ортостатическая гипотензия, повышение артериального давления*

    Нечасто

    Инсульт#, тромбоз глубоких вен*, кровотечение*, тромбофлебит (в т.ч. поверхностный), циркуляторный коллапс (в т.ч. гиповолемический шок), флебит, приливы*, гематома (в т.ч. периренальная)*, снижение периферического кровообращения*, васклит, гиперемия в т.ч. окулярная

    Редко

    Эмболия периферических сосудов, лимфедема, бледность, эритромелалгия, вазодилатация, изменение окраски вен, венозная недостаточность

    Нарушения со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения

    Часто

    Одышка*, носовое кровотечение, инфекции верхних и нижних дыхательных путей*, кашель*

    Нечасто

    Легочная эмболия, плевральный выпот, отек легких (в т.ч. острый), легочное альвеолярное кровоизлияние#, бронхоспазм, хроническая обструктивная болезнь легких*, гипоксемия*, заложенность дыхательных путей*, гипоксия, плеврит*, икота, ринорея, дисфония, свистящее дыхание

    Редко

    Дыхательная недостаточность, острый респираторный дистресс-синдром, апноэ, пневмоторакс, ателектаз, легочная гипертензия, кровохарканье, гипервентиляция, ортопноэ, пневмонит, респираторный алкалоз, тахипноэ, фиброз легких, нарушения со стороны бронхов*, гипокапния*, интерстициальное заболевание легких, инфильтрация легких, чувство стеснения в горле, сухость в горле, повышенная секреция в верхних дыхательных путях, раздражение горла, кашлевой синдром верхних дыхательных путей

    Желудочно-кишечные нарушения

    Очень часто

    Тошнота*,рвота*, диарея*, запор

    Часто

    Кровотечение из ЖКТ (в т.ч. кровотечение слизистой оболочки * , диспепсия, стоматит*, нарушение тонуса ЖКТ, боль в области горла и глотки*, боли в области живота (в т.ч. желудочно-кишечная боль и боль в селезенке)*, нарушения со стороны ротовой полости*, метеоризм

    Нечасто

    Панкреатит (в т.ч. хронический)*, рвота кровью, отечность губ*, обструкция ЖКТ (в т.ч. кишечная непроходимость (включая непроходимость тонкого кишечника))*, дискомфорт в животе, изъязвления слизистой оболочки полости рта*, энтерит*, гастрит*, кровотечение из десен, гастроэзофагеальная рефлюксная болезнь*, колит (в т.ч. псевдомембранозный колит)*, ишемический колит , воспаление слизистой оболочки ЖКТ* дисфагия, синдром раздраженного кишечника, нарушения со стороны ЖКТ неуточненные, налет на языке, нарушение моторики ЖКТ*, нарушения со стороны слюнных желез*

    Редко

    Острый панкреатит, перитонит*, отек языка*, асцит, эзофагит, хейлит, недержание кала, атония анального сфинктера, фекалома*, изъязвления и перфорация желудочно-кишечного тракта*, гипертрофия десен, мегаколон, выделения из прямой кишки, появление волдырей в глотке*, боль в губах, периодонтит, анальная трещина, изменение ритма дефекации, прокталгия, нарушения стула

    Нарушения со стороны печени и желчевыводящих путей

    Часто

    Изменение активности печеночных ферментов*

    Нечасто

    Гепатотоксичность (в т.ч печеночные нарушения), гепатит*, холестаз

    Редко

    Печеночная недостаточность, гепатомегалия, синдром Бадда-Киари, цитомегаловирусный гепатит, печеночное кровотечение, желчнокаменная болезнь

    Нарушения со стороны кожи и подкожных тканей

    Часто

    Сыпь*, зуд, эритема, сухость кожи

    Нечасто

    Мультиформная эритема, крапивница, острый фебрильный нейтрофильный дерматоз, токсическая кожная сыпь, токсический эпидермальный некролиз#, синдром Стивенса-Джонсона#, дерматит*, изменение структуры волос*, петехия, экхимоз, поражение кожи, пурпура, новообразования кожи*, псориаз, гипергидроз, ночная потливость, пролежни#, угревая сыпь*, волдыри*, нарушение пигментации кожи*

    Редко

    Реакции со стороны кожи, лимфоцитарная инфильтрация Джесснера, ладонно-подошвенная эритродизестезия, подкожные кровотечения, сетчатое ливедо, индурация кожи, папула, реакции фоточувствительности, себорея, холодный пот, поражения кожи неуточненные, эритроз, язвы кожи, поражение ногтей

    Нарушения со стороны мышечной, скелетной и соединительной ткани

    Очень часто

    Костно-мышечные боли*

    Часто

    Мышечные спазмы*, боли в конечностях, слабость мышц

    Нечасто

    Мышечные подергивания, отеки суставов, артрит*, тугоподвижность суставов, миопатия*, ощущение тяжести

    Редко

    Рабдомиолиз, синдром височно-нижнечелюстного сустава, фистула, суставной выпот, боль в челюсти, костные нарушения, инфекции и воспаление костно-мышечной и соединительной ткани*, синовиальные кисты

    Нарушения со стороны почек и мочевыводящих путей

    Часто

    Нарушение функции почек*

    Нечасто

    Острая почечная недостаточность, хроническая почечная недостаточность*, инфекции мочевыводящих путей*, жалобы со стороны мочевыводящих путей*, гематурия*, задержка мочи, нарушение мочеиспускания*, протеинурия, азотемия, олигурия*, поллакиурия

    Редко

    Раздражение мочевого пузыря

    Нарушения со стороны репродуктивной системы и молочных желез

    Нечасто

    Вагинальные кровотечения, боль в гениталиях*, эректильная дисфункция

    Редко

    Нарушение функции яичек*, простатит, нарушение функции молочной железы, болезненность придатков яичек, эпидидимит, боль в области малого таза, изъязвление вульвы

    Врожденные, семейные и генетические нарушения

    Редко

    Аплазия, мальформация ЖКТ, ихтиоз

    Общие нарушения и реакции в месте введения

    Очень часто

    Пирексия*, повышенная утомляемость, астения

    Часто

    Отеки (в т.ч. периферические), озноб, боль*, дискомфорт*

    Нечасто

    Ухудшение общего физического здоровья*, отек лица*, реакции в месте введения*, нарушения со стороны слизистых оболочек*, боль в области груди, нарушение походки, ощущение холода, экстравазация*, осложнения от применения катетера*, изменение чувства жажды*, дискомфорт в области груди, ощущение изменения температуры тела*, боль в месте введения*

    Редко

    Смерть (в т.ч. внезапная), полиорганная недостаточность, кровотечение в месте введения*, грыжа*, нарушение процессов заживления*, воспаление, флебит в месте введения*, болезненность, изъязвления, раздражительность, некардиальная боль в груди, боль в месте введения катетера, ощущение инородного тела

    Лабораторные и инструментальные данные

    Часто

    Понижение массы тела

    Нечасто

    Гипербилирубинемия*, изменение белковых показателей*, увеличение массы тела, изменение показателей крови*, повышение концентрации С- реактивного белка

    Редко

    Изменение содержания газов в крови*, изменения кардиограммы (в т.ч. увеличение зубца QT)*, изменение международного нормализованного отношения (МНО)*, понижение рН желудочного сока, увеличение агрегации тромбоцитов, повышение концентрации тропонина I, обнаружение вирусов и изменение серологии*, изменения в анализе мочи*

    Травмы, интоксикации и осложнения процедур

    Нечасто

    Падения, контузии

    Редко

    Трансфузионные реакции, переломы*, ригидность*, травмы лица, травмы суставов*, ожоги, разрывы, боль во время процедуры, радиационное поражение*

    Хирургические и медицинские процедуры

    Редко

    Активация макрофагов

    * сгруппировано более одного термина, согласно классификации MedDRA

    # нежелательные реакции, выявленные в пост-маркетинговом периоде

    Пациенты с мантийноклеточнои лимфомой, ранее не получавшие лечение

    Профиль безопасности бортезомиба, изучавшийся у 240 пациентов с мантийноклеточной лимфомой, которые применяли бортезомиб в комбинации с ритуксимабом, циклофосфамидом, доксорубицином и преднизоном (VcR-CAP) по сравнению с 242 пациентами, получавшими ритуксимаб, циклофросфамид, доксорубицин, винкристин и преднизон (R-CHOP) в целом соответствует наблюдаемому у пациентов с множественной миеломой с основными отличиями, перечисленными ниже. Дополнительными нежелательными реакциями, которые были идентифицированы как связанные с применением комбинированной терапии (VcR-CAP), были инфекция вирусом гепатита В (< 1 %) и ишемия миокарда (1 ,3 %). Частота указанных нежелательных реакций была схожа в обеих группах, что указывает на то, что эти нежелательные реакции связаны не только с применением бортезомиба. Значимыми отличиями у пациентов с мантийноклеточной лимфомой по сравнению с пациентами в исследовании множественной миеломы были повышенная частота (на ≥ 5 %) нежелательных реакций со стороны крови (нейтропения, тромбоцитопения, лейкопения, анемия, лимфопения), периферическая сенсорная нейропатия, гипертензия, пирексия, пневмония, стоматит и нарушения со стороны волос.

    Нежелательные реакции, с частотой ≥ 1 %, со схожей частотой или выше в группе VcR-CAP и с как минимум возможной или предполагаемой причинно-следственной связью с компонентами VcR-CAP указаны ниже в таблице 7. Также включены нежелательные реакции, выявленные в группе VcR-CAP, которые были расценены исследователями как имеющие возможную или предполагаемую причинно-следственную связь с бортезомибом на основании исторических данных исследований множественной миеломы.

    Нежелательные реакции сгруппированы по системно-органным классам и частоте появления. Частоту нежелательных реакций классифицировали следующим образом: очень часто (≥ 1/10), часто (≥ 1/100 до < 1/10), нечасто (≥ 1/1000 до < 1/100), редко (≥ 1/10000 до < 1/1000), очень редко (< 1/10000), частота неизвестна (частоту невозможно оценить по имеющимся данным). В каждой частотной группе нежелательные реакции представлены в порядке уменьшения их серьезности.

    Таблица 7. Нежелательные реакции у пациентов с мантийноклеточной лимфомой, получавших терапию VcR-САР

    Системно-органный класс

    Частота

    Нежелательные реакции

    Инфекции и инвазии

    Очень часто

    Пневмония*

    Часто

    Сепсис (в т.ч. септический шок)*, опоясывающий герпес (в т.ч. диссеминированный и офтальмогерпес), герпес-вирусная инфекция*, бактериальные инфекции*, инфекции верхних и нижних дыхательных путей*, грибковые инфекции*, простой герпес*

    Нечасто

    Гепатит В, инфекция*, бронхопневмония

    Нарушения со стороны крови и лимфатической системы

    Очень часто

    Тромбоцитопения*, фебрильная нейтропения, нейтропения*, лейкопения*, анемия*, лимфопения*

    Нечасто

    Панцитопения*

    Нарушения со стороны иммунной системы

    Часто

    Гиперчувствительность*

    Нечасто

    Анафилактические реакции

    Нарушения метаболизма и питания

    Очень часто

    Снижение аппетита

    Часто

    Гипокалиемия*, изменение концентрации глюкозы в крови*, гипонатриемия*, сахарный диабет*, задержка жидкости

    Нечасто

    Синдром лизиса опухоли

    Психические нарушения

    Часто

    Расстройства и нарушения сна*

    Нарушения со стороны нервной системы

    Очень часто

    Периферическая сенсорная нейропатия, дизестезия*, невралгия*

    Часто

    Нейропатии*, двигательная нейропатия*, потеря сознания (в т.ч. обморок), энцефалопатия*, периферическая сенсорномоторная нейропатия, головокружение*, извращение вкуса*, автономная нейропатия

    Нечасто

    Дисбаланс вегетативной нервной системы

    Нарушения со стороны органа зрения

    Часто

    Нарушения зрения*

    Нарушения со стороны органа слуха и лабиринта

    Часто

    Слуховая дизестезия (в т.ч. шум в ушах)*

    Нечасто

    Вертиго*, снижение слуха (до глухоты)

    Нарушения со стороны сердца

    Часто

    Фибрилляция сердца (в т.ч. фибрилляция предсердий), аритмия*, сердечная недостаточность (в т.ч. левого и правого желудочков *, ишемия миокарда, дисфункция желудочков*

    Нечасто

    Сердечно-сосудистые нарушения в т.ч. кардиогенный шок

    Нарушения со стороны сосудов

    Часто

    Гипертензия*, гипотензия*, ортостатическая гипотензия

    Нарушения со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения

    Часто

    Одышка*, кашель*, икота

    Нечасто

    Острый респираторный дистресс-синдром, легочная эмболия, пневмонит, легочная гипертензия, отек легких (вкл. острый)

    Желудочно-кишечные нарушения

    Очень часто

    Симптомы тошноты и рвоты*, диарея*, стоматит*, запор

    Часто

    Желудочно-кишечное кровотечение (в т.ч. слизистой оболочки)*, вздутие живота, диспепсия, боль во рту и глотке*, гастрит*, язвы ротовой полости*, дискомфорт в области живота, дисфагия, воспаление желудочно- кишечного тракта*, боль в животе (в т.ч. желудочно-кишечная боль и боль в селезенке) *, нарушения в ротовой полости*

    Нечасто

    Колит (в т.ч. псевдомембранозный колит)*

    Нарушения со стороны печени и желчевыводящих путей

    Часто

    Гепатотоксичность (в т.ч. печеночные нарушения)

    Нечасто

    Печеночная недостаточность

    Нарушения со стороны кожи и подкожных тканей

    Очень часто

    Нарушения со стороны волос*

    Часто

    Зуд*, дерматит*, сыпь*

    Нарушения со стороны мышечной, скелетной и соединительной ткани

    Часто

    Спазмы мышц*, боль в мышцах* боль в конечностях

    Нарушения со стороны почек и мочевыводящих путей

    Часто

    Инфекции мочевыводящих путей*

    Общие нарушения и реакции в месте введения

    Очень часто

    Пирексия*, усталость, астения

    Часто

    Отек (в т.ч. периферический), озноб, реакции в месте введения*, общее недомогание*

    Лабораторные и инструментальные данные

    Часто

    Гипербилирубинемия*, изменение белковых показателей*, снижение массы тела, увеличение массы тела

    * сгруппировано более одного термина, согласно классификации MedDRA

    Пациенты с рецидивирующей мантийноклеточной лимфомой

    Показатели безопасности бортезомиба у этих пациентов были сходны с соответствующими показателями у пациентов с множественной миеломой. Значительные различия между двумя группами пациентов заключались в том, что тромбоцитопения, нейтропения, анемия, тошнота, рвота и пирексия чаще наблюдались у пациентов с множественной миеломой по сравнению с пациентами с мантийноклеточной лимфомой; а периферическая нейропатия, сыпь и зуд - у пациентов с мантийноклеточной лимфомой.

    Описание отдельных нежелательных реакций

    Реактивация инфекции вирусом Herpes zoster

    Множественная миелома

    У 26 % пациентов, принимавших бортезомиб совместно с мелфаланом и преднизоном была проведена противовирусная профилактика. Частота развития инфекции Herpes zoster у пациентов, принимавших бортезомиб совместно с мелфаланом и преднизоном была 17 % в случае, если не была проведена противовирусная профилактика и 3 % в случае, если была проведена противовирусная профилактика.

    Мантийноклеточная лимфома

    В исследовании ранее не леченной мантийноклеточной лимфомы у 137 из 240 пациентов (57 %) в группе VcR-CAP была проведена противовирусная профилактика. Частота развития инфекции Herpes zoster у пациентов в группе VcR-CAP была 10,7 % в случае, если не была проведена противовирусная профилактика и 3,6 % в случае, если была проведена противовирусная профилактика.

    Инфекция и реактивация вируса гепатита В

    Мантийноклеточная лимфома

    В исследовании ранее не леченной мантийноклеточной лимфомы инфекция вируса гепатита В с фатальным исходом наблюдалась в 0,8 % случаев (n = 2) у пациентов в группе R-CHOP и в 0,4 % случаев (n = 1) в группе VcR-CAP. Общая частота развития инфекции вируса гепатита В была схожа у пациентов в группе VcR-CAP и R-CHOP (0,8 % и 1,2 % соответственно).

    Периферическая нейропатия при комбинированной терапии

    Множественная миелома

    Частота развития периферической нейропатии согласно исследованиям, где бортезомиб назначался в качестве индукционной терапии в комбинации с дексаметазоном (исследование IFM-2005-01) и дексаметазоном и талидомидом (исследование ММY-3010), представлена в таблице ниже:

    Таблица 8. Частота развития периферической нейропатии во время индукционной терапии согласно токсичности и отмена терапии в связи с развитием периферической нейропатии

    IFM-2005-01 ММY-3010
    ВДД (N=239) ВД (N=239) ТД ( N=126) ВТД (N=130)

    Частота развития ПН (%)

    Все степени тяжести

    3 15 12 45
    Степень тяжести ≥ 2 1 10 2 31
    Степень тяжести ≥ 3 < 1 5 0 5
    Отмена терапии в связи развитием ПН < 1 2 1 5

    ВДД - винкристин, доксорубицин, дексаметазон; ВД - бортезомиб, дексаметазон; ТД - талидомид, дексаметазон; ВТД - бортезомиб, талидомид, дексаметазон: ПН - периферическая нейропатия.

    Примечание: «периферическая нейропатия» включает следующие термины: периферическая невропатия, периферическая моторная нейропатия, периферическая сенсорная нейропатия, полинейропатия.

    Мантийноклеточная лимфома

    Частота развития периферической нейропатии при применении комбинированных режимов в исследовании ранее не леченной мантийноклеточной лимфомы, где бортезомиб применялся в комбинации с ритуксимабом, циклофосфамидом, доксорубицином и преднизоном (R-CAP), приведена в таблице ниже:

    Таблица 9. Частота развития периферической нейропатии согласно токсичности и отмена терапии в связи с развитием периферической нейропатии

    VcR-CAP 9N=240) R-CHOP (N=242)

    Частота развития ПН (%)

    Все степени тяжести

    30 29
    Степень тяжести ≥ 2 18 9
    Степень тяжести ≥ 3 8 4
    Отмена терапии в связи развитием ПН 2 < 1

    ПН - периферическая нейропатия.

    Примечание: «периферическая нейропатия» включает следующие термины: периферическая невропатия, периферическая моторная нейропатия, периферическая сенсорная нейропатия, полинейропатия.

    Пожилые пациенты с мантийноклеточной лимфомой

    В исследовании ранее не леченной мантийноклеточной лимфомы в группе VcR-CAP 42,9 % пациентов были в возрасте от 65 до 74 лет и 10,4 % пациентов в возрасте ≥ 75 лет. Хотя пациенты в возрасте ≥ 75 лет были менее толерантны и к режиму VcR-CAP, и к R-CHOP, частота развития серьезных нежелательных реакций в группах VcR-CAP и R-CHOP была 68 % и 42 %, соответственно.

    Значимые различия в профиле безопасности бортезомиба при применении подкожно и внутривенно в качестве монотерапии

    В исследовании фазы III у пациентов, которые получали бортезомиб подкожно общая частота возникновения нежелательных реакций степени 3 или выше была на 13 % ниже, а частота отмены бортезомиб была на 5 % ниже по сравнению с внутривенным путем введения. Общая частота возникновения диареи, желудочно-кишечной и брюшной боли, астенических состояний, инфекций верхних дыхательных путей и периферических невропатий была на 12 % - 15 % ниже в группе подкожного введения по сравнению с группой внутривенного введения. Кроме того, частота развития периферических нейропатий степени 3 и выше была на 10 % ниже, а частота прекращения терапии из-за периферических нейропатий - на 8 % ниже в группе подкожного введения по сравнению с группой внутривенного введения.

    У шести процентов пациентов наблюдались реакции в месте введения при подкожном применении, в основном покраснение. Такие случаи разрешались в среднем в течение 6 дней, у двух пациентов потребовалось изменение дозы. У двух (1 %) пациентов наблюдались тяжелые реакции; 1 случай зуда и 1 случай покраснения.

    Частота смерти при проведении терапии составила 5 % в группе подкожного введения и 7 % в группе внутривенного введения. Частота смерти от «прогрессирующего заболевания» составила 18 % в группе подкожного введения и 9 % в группе внутривенного введения.

    Возобновление терапии у пациентов с рецидивирующей множественной миеломой

    В исследовании, где бортезомиб назначался 130 пациентам с рецидивирующей множественной миеломой, которые ранее имели хотя бы частичный ответ на бортезомиб — содержащий режим, наиболее частыми нежелательными реакциями всех степеней тяжести, наблюдавшимися как минимум у 25 % пациентов, были: тромбоцитопения (55 %), нейропатия (40 %), анемия (37 %), диарея (35 %), запор (28 %). Периферическая нейропатия всех степеней тяжести и степени ≥ 3 наблюдалась у 40 % и 8,5 % пациентов, соответственно.

    Передозировка:

    Передозировка, превышающая рекомендуемую дозу более чем в 2 раза, сопровождалась у пациентов острым снижением артериального давления и тромбоцитопенией со смертельным исходом.

    Специфический антидот к препарату Бартизар® не известен. При передозировке следует контролировать показатели жизненных функций пациента и проводить соответствующую терапию для поддержания артериального давления (инфузионная терапия, сосудосуживающие и/или инотропные препараты) и температуры тела.

    Взаимодействие:

    В исследованиях in vitro и исследованиях in vivo бортезомиб проявлял свойства слабого ингибитора изоферментов цитохрома Р450 1А2, 2С9, 2С19, 2D6 и 3А4.

    Исходя из незначительного вклада изофермента CYP2D6 в метаболизм бортезомиба (7 %), у людей с низкой активностью этого изофермента не ожидается изменения общего распределения препарата.

    Исследование влияния лекарственного взаимодействия с сильным ингибитором изофермента СYР3А4 кетоконазолом на фармакокинетику бортезомиба показало увеличение средних значений AUC (площадь под кривой «концентрация-время») бортезомиба в среднем на 35 %. Поэтому следует тщательно наблюдать за пациентами, применяющими одновременно бортезомиб и сильный ингибитор изофермента СYР3А4 (кетоконазол, ритонавир).

    В исследовании влияния лекарственного взаимодействия с сильным ингибитором изофермента СYР2С19 омепразолом на фармакокинетику бортезомиба не выявлено существенного изменения фармакокинетики бортезомиба.

    Исследование влияния лекарственного взаимодействия с рифампицином сильным индуктором изофермента СYР3А4 - на фармакокинетику бортезомиба показало снижение средних значений AUC (площадь под кривой «концентрация-время») для бортезомиба в среднем на 45 %. Поэтому не рекомендуется применять Бартизар® вместе с сильными индукторами СYР3А4, так как эффективность терапии может быть снижена. К индукторам СYР3А4 относятся рифампицин, карбамазепин, фенитоин, фенобарбитал и зверобой продырявленный. В том же исследовании оценивали эффект дексаметазона - более слабого индуктора СYР3А4, Исходя из результатов исследования не выявлено существенного изменения фармакокинетики бортезомиба.

    Исследование лекарственного взаимодействия с комбинацией мелфалан-преднизон показало увеличение средних значений AUC бортезомиба на 17 %. Это изменение считается клинически не значимым.

    У пациентов сахарным диабетом, получавших пероральные гипогликемические препараты, зарегистрированы случаи гипогликемии и гипергликемии.

    При применении бортезомиба в сочетании с препаратами, которые могут ассоциироваться с периферической невропатией (такие как амиодарон, противовирусные средства, изониазид, нитрофурантоин или статины) и препаратами, снижающими артериальное давление, следует соблюдать осторожность.

    Особые указания:

    Лечение препаратом Бартизар® следует проводить только под наблюдением врача, имеющего опыт применения противоопухолевой химиотерапии.

    При неумышленном введении бортезомиба интратекально были зафиксированы случаи смерти. Препарат Бартизар®, лиофилизат для приготовления раствора для внутривенного введения, 1 мг показан только для внутривенного введения. Не вводить интратекально. До начала и во время каждого цикла терапии необходимо проводить полный анализ крови с подсчетом лейкоцитарной формулы и содержания тромбоцитов.

    Гематологическая токсичность

    Терапия препаратом Бартизар® может приводить к тромбоцитопении и нейтропении. Наименьшее число тромбоцитов обычно наблюдается на 11 день цикла и восстанавливается к началу следующего цикла. Цикловая периодичность уменьшения и увеличения числа тромбоцитов наблюдалась в ходе клинических исследований у пациентов с множественной миеломой или мантийноклеточной лимфомой. Отсутствуют данные, подтверждающие нарастающую тромбоцитопению или нейтропению при любом из режимов дозирования. При снижении количества тромбоцитов < 25000/мкл терапию препаратом Бартизар® следует приостановить. При восстановлении количества тромбоцитов лечение следует продолжить в уменьшенных дозах при тщательном сопоставлении возможной пользы и риска лечения. Для лечения гематологической токсичности можно применять колониестимулирующие факторы, переливание тромбоцитарной и эритроцитарной массы. При одновременном применении с мелфаланом и преднизолоном, когда количество тромбоцитов ≤ 30000/мкл, терапию препаратом Бартизар® следует приостановить. Сообщалось о случаях развития желудочно-кишечных и внутримозговых кровоизлияний при применении препарата Бартизар®. При развитии указанных побочных эффектов следует рассмотреть проведение переливания крови и поддерживающей терапии.

    Желудочно-кишечные нарушения

    С целью предотвращения тошноты и рвоты рекомендуется применение противорвотных препаратов. При возникновении диареи назначают противодиарейные лекарственные средства. Для предотвращения или лечения обезвоживания пациентам необходимо проводить регидратационную терапию и поддерживать водно-электролитный баланс. Сообщалось о случаях развития кишечной непроходимости (нечасто).

    Прогрессирующая мультифокачьная лейкоэнцефалопатия (ПМЛ)

    Об очень редких случаях развития вирусной инфекции Джона Кеннингема неизвестной этиологии, приводящей к прогрессирующей мультифокальной лейкоэнцефалопатии и к смерти, сообщалось у пациентов, принимающих бортезомиб. Пациенты с диагнозом ПМЛ получали иммуносупрессивную терапию до или одновременно с применением бортезомиба. В большинстве случаев ПМЛ была диагностирована в течение 12 месяцев с момента введения первой дозы бортезомиба. Пациентов необходимо наблюдать на регулярной основе на предмет возникновения или ухудшения неврологических симптомов или признаков, которые могут свидетельствовать о ПМЛ. При подозрении на ПМЛ пациента необходимо направить к специалисту в области ПМЛ и предпринять соответствующие диагностические меры. Следует прекратить применение препарата Бартизар® в случае диагностирования ПМЛ.

    Периферическая нейропатия

    При возникновении нейропатии проводят поддерживающую терапию. Обычно частота развития периферической нейропатии достигает максимума на 5 цикле лечения бортезомибом. При появлении новых или усилении имеющихся симптомов периферической нейропатии может потребоваться снижение дозы и изменение режима введения препарата. Пациенты должны находиться под постоянным наблюдением в связи с возможностью возникновения симптомов нейропатии (ощущение жжения, гиперестезия, гипестезия, парестезия, ощущение дискомфорта, невропатическая боль или слабость). Частота возникновения нейропатии при подкожном введении бортезомиба ниже, чем таковая при внутривенном введении.

    В дополнение к периферической нейропатии, возможен вклад вегетативной нейропатии в некоторые нежелательные реакции, такие как постуральная гипотензия и тяжелый запор с кишечной непроходимостью. Информация о вегетативной нейропатии и ее вкладе в указанные нежелательные реакции ограничена.

    Отмечались случаи возникновения вегетативной нейропатии тяжелой степени, приводящие к прекращению или приостановлению терапии.

    Ранний и регулярный мониторинг на наличие симптомов нейропатии с неврологической оценкой должен проводиться у пациентов, принимающих препарат Бартизар® в комбинации с препаратами, способными вызвать нейропатию (например, талидомид). При этом следует рассмотреть возможность соответствующего снижения дозы или прекращения лечения.

    Судороги

    У пациентов с отсутствием судорог или эпилепсии в анамнезе описаны нечастые случаи развития судорог. При лечении пациентов, имеющих какие-либо факторы риска развития судорог, требуется особая осторожность.

    Ортостатическая гипотензия

    Терапия бортезомибом часто сопровождается ортостатической гипотензией. В большинстве случаев она бывает слабой или средней тяжести и может наблюдаться в ходе всего лечения. Редко отмечались кратковременные потери сознания. У пациентов, имеющих в анамнезе обмороки, диабетическую нейропатию, получающих гипотензивные препараты, а также у больных с обезвоживанием на фоне диареи или рвоты следует соблюдать осторожность. Пациентов следует проинструктировать о необходимости обращения к врачу в случае головокружения, чувства «легкости в голове» или обморока. При развитии ортостатической гипотензии рекомендуется гидратация, введение глюкокортикостероидов и/или симпатомиметиков; при необходимости следует снизить дозу гипотензивных препаратов.

    Сердечная недостаточность

    При применении бортезомиба описано развитие или усиление имеющейся хронической сердечной недостаточности. К развитию признаков и симптомов сердечной недостаточности может предрасполагать задержка жидкости. Пациенты с факторами риска или с заболеваниями сердца в анамнезе должны подвергаться тщательному наблюдению.

    Печеночная недостаточность

    Описаны случаи возникновения острой печеночной недостаточности у пациентов, которые на фоне терапии бортезомибом одновременно принимали в качестве сопутствующего лечения другие препараты. Такие признаки нарушения функции печени, как увеличение активности печеночных ферментов, гипербилирубинемия или гепатит, обычно проходили при отмене бортезомиба. Данные о состоянии этих пациентов после возобновления терапии бортезомибом ограничены.

    Пациентам с симптомами нарушения функции печени, следует назначать препарат в более низких начальных дозах, и проводить мониторинг на предмет возникновения токсичности, так как бортезомиб метаболизируется «печеночными» ферментами и его концентрация может увеличиться при нарушении функции печени средней - тяжелой степени (см. раздел «Способ применения и дозы»).

    Синдром задней обратимой лейкоэнцефалопатии

    У пациентов, принимающих бортезомиб, отмечался синдром задней обратимой лейкоэнцефалопатии - редкое, обратимое неврологическое нарушение, которое может сопровождаться судорогами, повышением артериального давления, головной болью, летаргией, спутанностью сознания, слепотой и другими визуальными и неврологическими нарушениями. Для подтверждения диагноза проводится магнитно-резонансная томография головного мозга. При развитии синдрома задней обратимой лейкоэнцефалопатии следует прекратить применение бортезомиба. Безопасность возобновления лечения бортезомибом после ранее выявленного синдрома задней обратимой лейкоэнцефалопатии неизвестна.

    Реактивация вируса Herpes zoster

    Лечащим врачам следует рассмотреть возможность проведения противовирусной профилактики у пациентов, получающих терапию препаратом Бартизар®. У пациентов, получающих терапию бортезомибом, мелфаланом и преднизоном, частота реактивации вируса Herpes zoster была большей по сравнению с пациентами, получающими терапию мелфаланом и преднизоном (14 % и 4 % соответственно). Проведение противовирусной профилактики достоверно снижает частоту реактивации вируса Herpes zoster.

    Гепатит В

    В случае совместного использования бортезомиба и ритуксимаба, у пациентов с риском развития инфекции гепатита В необходимо проводить соответствующий скрининг перед началом лечения. Носители вируса гепатита В и пациенты с гепатитом В в анамнезе должны тщательно наблюдаться на предмет клинических и лабораторных признаков активации вируса гепатита В во время комбинированной терапии ритуксимабом и препаратом Бартизар . Следует рассмотреть противовирусную профилактику. Необходимо обратиться к инструкции препарата ритуксимаб за более подробной информацией.

    Нарушения функции легких

    В редких случаях при применении бортезомиба наблюдались острые диффузные инфильтративные заболевания легких неизвестной этиологии, такие как пневмонит, интерстициальная пневмония, легочная инфильтрация и синдром острой дыхательной недостаточности. Некоторые из этих состояний привели к летальному исходу. В случае появления симптомов расстройства функции легких или ухудшения уже имеющихся симптомов необходимо сразу же провести диагностику и назначить пациентам соответствующее лечение.

    В клинических исследованиях, 2 пациента (из 2-х), получавшие высокие дозы цитарабина (2 г/м2 в день) путем непрерывной инфузии в течение 24 часов с даунорубицином и бортезомибом для рецидивирующей острой миелоидной лейкемии, умерли от острого респираторного дистресс-синдрома в начале курса терапии, и исследование было закончено. Таким образом, данная схема лечения с одновременным введением высоких доз цитарабина (2 г/м2 в день) путем непрерывной инфузии в течение 24 часов не рекомендуется.

    Синдром лизиса опухоли

    Так как Бартизар® является цитотоксическим препаратом и может быстро разрушать злокачественные клетки, при его применении возможно развитие синдрома лизиса опухоли. Следует тщательно наблюдать за такими пациентами и соблюдать соответствующие меры предосторожности.

    В связи с возможным развитием гиперурикемии, связанной с синдромом лизиса опухоли, пациентам во время терапии рекомендуется определять концентрацию мочевой кислоты и креатинина в сыворотке крови. Для предотвращения гиперурикемии рекомендуется обильное питье, при необходимости - аллопуринол и защелачивание мочи.

    При применении препарата Бартизар® у пациентов, одновременно принимающих пероральные гипогликемические препараты, следует тщательно контролировать концентрацию глюкозы в крови и при необходимости провести коррекцию дозы гипогликемических препаратов.

    В период лечения любого из половых партнеров рекомендуется соблюдать надежные меры контрацепции.

    При работе с препаратом Бартизар® следует соблюдать общепринятые правила обращения с цитотоксическими препаратами.

    Реакции иммунокомплексного типа

    Реакции иммунокомплексного типа, такие как сывороточная болезнь, полиартрит с сыпью, пролиферативный гломерулонефрит были зарегистрированы нечасто. Следует прекратить применение бортезомиба при возникновении серьезных реакций.

    Исследование ЭКГ

    В клинических исследованиях наблюдались случаи удлинения интервала QT, причинноследственная связь не установлена.

    Почечная недостаточность

    У пациентов с множественной миеломой часто наблюдаются проблемы с почками. За пациентами с нарушением функции почек необходимо тщательное наблюдение.

    Влияние на способность управлять трансп. ср. и мех.:

    Пациентов необходимо предупредить о возможности появления во время лечения препаратом Бартизар® головокружения, обморока, зрительных расстройств и других нежелательных явлений, которые могут повлиять на способность управлять транспортными средствами. При возникновении этих симптомов пациентам рекомендуется воздержаться от управления транспортными средствами и занятий другими потенциально опасными видами деятельности, требующими повышенной концентрации внимания и быстроты психомоторных реакций.

    Форма выпуска/дозировка:

    Лиофилизат для приготовления раствора для внутривенного введения, 1 мг.

    Упаковка:

    По 10,953 мг (соответствует 1 мг бортезомиба) препарата во флаконы бесцветного нейтрального стекла, укупоренные резиновыми пробками и обжатые алюминиевыми колпачками, снабженными пластмассовыми крышечками с надписью "FLIP OFF".

    1 флакон вместе с инструкцией по применению в пачке из картона.

    Условия хранения:

    В защищенном от света месте при температуре не выше 25 °С.

    После разведения 0,9 % раствором натрия хлорида допускается хранение во флаконе или шприце не более 8 ч при температуре не выше 25 °С.

    Хранить в недоступном для детей месте.

    Срок годности:

    3 года.

    Не применять по истечении срока годности.

    Условия отпуска из аптек:По рецепту
    Устаревшее наименование торгового препарата:  Бартизар
    Дата переименования:  2016-01-15
    Регистрационный номер:ЛП-003412
    Дата регистрации:2016-01-15
    Дата окончания действия:2025-12-31
    Дата переоформления:2022-04-20
    Владелец Регистрационного удостоверения:
    Производитель:  
    Представительство:  
    Дата обновления информации:  2022-11-21
    Иллюстрированные инструкции
      Инструкции
      Вверх