Серьезные нежелательные реакции нечасто наблюдались во время терапии бортезомибом и включали сердечную недостаточность, синдром лизиса опухоли, легочную гипертензию, синдром обратимой задней энцефалопатии, острые диффузные инфильтративные легочные заболевания. Кроме того, в редких случаях наблюдалась вегетативная нейропатия. Наиболее часто во время терапии бортезомибом отмечались следующие нежелательные реакции: тошнота, диарея, запор, рвота, усталость, пирексия, тромбоцитопения, анемия, нейтропения, периферическая нейропатия (в т. ч. сенсорная), головная боль, парестезия, снижение аппетита, одышка, сыпь, опоясывающий герпес и миалгия.
Ниже перечислены нежелательные реакции, которые были расценены как вероятно или возможно связанные с применением бортезомиба. Информация о нежелательных реакциях основана на объединенных данных о 5476 пациентах, из которых 3996 принимали бортезомиб в дозе 1,3 мг/м2.
Нежелательные реакции сгруппированы по системно-органным классам и частоте появления. Частоту нежелательных реакций классифицировали следующим образом: очень часто (≥ 1/10), часто (≥ 1/100 до < 1/10), нечасто (≥ 1/1000 до < 1/100), редко (≥ 1/10000 до < 1/1000), очень редко (< 1/10000), частота неизвестна (частоту невозможно оценить по имеющимся данным). В каждой частотной группе нежелательные реакции представлены в порядке уменьшения их серьезности.
Системно-органный класс | Частота | Нежелательные реакции |
Инфекции и инвазии | Часто | Опоясывающий герпес (в т.ч. диссеминированный и офтальмогерпес), пневмония*, простой герпес*, грибковые инфекции* |
Нечасто | Инфекция*, бактериальные, вирусные инфекции*, сепсис (в т.ч. септический шок)*, бронхопневмония, герпес-вирусная инфекция*, герпетический менингоэнцефалит#, бактериемия (в т.ч. стафилококковая), ячмень, грипп, воспаление подкожно-жировой клетчатки, инфекции, ассоциированные с применением медицинских приборов, инфекции кожи*, инфекции уха*, стафилококковые инфекции, зубные инфекции* |
Редко | Менингит (в т.ч. бактериальный), Эпштейн-Барр-вирусная инфекция, генитальный герпес, тонзиллит, мастоидит, синдром поствирусной усталости |
Доброкачественные, злокачественные и неуточненные новообразования (включая кисты и полипы) | Редко | Злокачественные новообразования, плазмоцитарный лейкоз, карцинома почки, новообразования, опухоль, грибовидный микоз, доброкачественные новообразования * |
Нарушения со стороны крови и лимфатической системы | Очень часто | Тромбоцитопения*, нейропения*, анемия* |
Часто | Лейкопения*, лимфопения* |
Нечасто | Панцитопения*, фебрильная нейтропения, коагулопатия*, лейкоцитоз*, лимфаденопатия. гемолитическая анемия* |
Редко | Диссеминированное внутрисосудистое свертывание (ДВС-синдром), тромбоцитоз*, синдром повышенной вязкости крови, нарушения со стороны тромбоцитов неуточненные, тромботическая микроангиопатия (в тромбоцитопеническая пурпура)#, нарушения со стороны крови неуточненные, геморрагический диатез, лимфоцитарная инфильтрация |
Нарушения со стороны иммунной системы | Нечасто | Отек Квинке#, гиперчуствительность* |
Редко | Анафилактический шок, амилоидоз, реакции с образованием иммунных комплексов (тип III) |
Эндокринные нарушения | Нечасто | Синдром Иценко-Кушинга*, гипертиреоз*, нарушение секреции антидиуретического гормона |
Редко | Гипотиреоз |
Нарушения метаболизма питания | Очень часто | Снижение аппетита |
Часто | Обезвоживание, гипокалиемия*, гипонатриемия*, изменение концентрации глюкозы в крови*, гипокальциемия*, изменение активности ферментов * |
Нечасто | Синдром лизиса опухоли, отсутствие прибавки массы тела*, гипомагниемия*, гипофосфатемия*, гиперкалиемия*, гиперкальциемия*, гипернатриемия*, изменение концентрации мочевой кислоты*, сахарный диабет*, задержка жидкости |
Редко | Гипермагниемия*, ацидоз, нарушение водно-электролитного баланса*, избыточное накопление жидкости, гипохлоремия*, гиповолемия, гиперхлоремия*, гиперфосфатемия*, нарушение обмена веществ, дефицит витаминов группы В, дефицит витамина В 12, подагра, повышенный аппетит, непереносимость алкоголя |
Психические нарушения | Часто | Расстройства и нарушения настроения*, тревожность*, расстройства и нарушения сна* |
Нечасто | Изменения психического статуса*, галлюцинации*, психотическое расстройство*, спутанность сознания*, возбужденное состояние |
Редко | Суицидальные мысли*, расстройство адаптации, делирий, снижение либидо |
Нарушения со стороны нервной системы | Очень часто | Нейропатия*, периферическая сенсорная нейропатия, дизестезия*, невралгия* |
Часто | Двигательная нейропатия*, потеря сознания (в т.ч. обморок), головокружение*, извращение вкуса*, вялость, головная боль* |
Нечасто | Тремор, периферическая сенсомоторная нейропатия, дискинезия*, нарушение равновесия*, потеря памяти (искл. деменцию)*, энцефалопатия*, синдром задней обратимой энцефалопатии, нейротоксичность, судороги*, постгерпетическая невралгия, расстройство речи*, синдром «беспокойных ног», мигрень, ишиас, нарушение концентрации внимания, патологические рефлексы*, паросмия |
Редко | Внутримозговое кровоизлияние*, внутричерепное кровоизлияние (в т.ч. субарахноидальное)*, отек мозга, транзиторная ишемическая атака, кома, дисбаланс вегетативной нервной системы, вегетативная нейропатия, паралич черепных нервов*, паралич*, парез*, предобморочное состояние, синдром поражения ствола мозга, нарушение мозгового кровообращения, корешковый синдром, психомоторная гиперактивность, компрессия спинного мозга, когнитивные расстройства неуточненные, расстройства движений, расстройства нервной системы неуточненные, радикулит, слюнотечение, гипотония |
Нарушения со стороны органа зрения | Часто | Отек глаз*, нарушения зрения*, конъюнктивит* |
Нечасто | Кровоизлияние в глаз*, инфекции век*, халязион#, блефарит#, воспаление глаз*, диплопия, сухость глаз*, раздражение глаз*, боль в глазах, силенное слезотечение, выделения из глаз |
Редко | Поражение роговицы*, экзофтальм, ретинит, скотома, поражение глаз (в т.ч. век) неуточненные, дакриоаденит, светобоязнь, фотопсия, оптическая нейропатия#, различные степени нарушения зрения до слепоты |
Нарушения со стороны органа слуха и лабиринта | Часто | Вертиго* |
Нечасто | Неполная глухота (в т.ч. звон в ушах)*, нарушение слуха (до глухоты , дискомфорт в области уха* |
Редко | Кровотечение, вестибулярный нейронит, поражение уха неуточненное |
Нарушения со стороны сердца | Нечасто | Тампонада сердца#, кардиопульмонарный шок *, фибрилляция сердца (в т.ч. фибрилляция предсердий), сердечная недостаточность (в т.ч. левого и правого желудочков)*, аритмия*, тахикардия * , ощущение сердцебиения, стенокардия, перикардит (в т.ч. экссудативный перикардит)*, кардиомиопатия*, желудочковая дисфнкция*, брадикардия |
Редко | Трепетание предсердий, инфаркт миокарда*, атриовентрикулярная блокада *, сердечно-сосудистые нарушения (в т.ч. кардиогенный шок), аритмия желудочковая тахисистолическая типа «пируэт», стенокардия нестабильная, заболевания клапанов сердца*, коронарная недостаточность, остановка синусового узла |
Нарушения со стороны сосудов | Часто | Понижение артериального давления*, ортостатическая гипотензия, повышение артериального давления* |
Нечасто | Инсульт#, тромбоз глубоких вен*, кровотечение*, тромбофлебит (в т.ч. поверхностный), циркуляторный коллапс (в т.ч. гиповолемический шок), флебит, приливы*, гематома (в т.ч. периренальная)*, снижение периферического кровообращения*, васклит, гиперемия в т.ч. окулярная |
Редко | Эмболия периферических сосудов, лимфедема, бледность, эритромелалгия, вазодилатация, изменение окраски вен, венозная недостаточность |
Нарушения со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения | Часто | Одышка*, носовое кровотечение, инфекции верхних и нижних дыхательных путей*, кашель* |
Нечасто | Легочная эмболия, плевральный выпот, отек легких (в т.ч. острый), легочное альвеолярное кровоизлияние#, бронхоспазм, хроническая обструктивная болезнь легких*, гипоксемия*, заложенность дыхательных путей*, гипоксия, плеврит*, икота, ринорея, дисфония, свистящее дыхание |
Редко | Дыхательная недостаточность, острый респираторный дистресс-синдром, апноэ, пневмоторакс, ателектаз, легочная гипертензия, кровохарканье, гипервентиляция, ортопноэ, пневмонит, респираторный алкалоз, тахипноэ, фиброз легких, нарушения со стороны бронхов*, гипокапния*, интерстициальное заболевание легких, инфильтрация легких, чувство стеснения в горле, сухость в горле, повышенная секреция в верхних дыхательных путях, раздражение горла, кашлевой синдром верхних дыхательных путей |
Желудочно-кишечные нарушения | Очень часто | Тошнота*,рвота*, диарея*, запор |
Часто | Кровотечение из ЖКТ (в т.ч. кровотечение слизистой оболочки * , диспепсия, стоматит*, нарушение тонуса ЖКТ, боль в области горла и глотки*, боли в области живота (в т.ч. желудочно-кишечная боль и боль в селезенке)*, нарушения со стороны ротовой полости*, метеоризм |
Нечасто | Панкреатит (в т.ч. хронический)*, рвота кровью, отечность губ*, обструкция ЖКТ (в т.ч. кишечная непроходимость (включая непроходимость тонкого кишечника))*, дискомфорт в животе, изъязвления слизистой оболочки полости рта*, энтерит*, гастрит*, кровотечение из десен, гастроэзофагеальная рефлюксная болезнь*, колит (в т.ч. псевдомембранозный колит)*, ишемический колит , воспаление слизистой оболочки ЖКТ* дисфагия, синдром раздраженного кишечника, нарушения со стороны ЖКТ неуточненные, налет на языке, нарушение моторики ЖКТ*, нарушения со стороны слюнных желез* |
Редко | Острый панкреатит, перитонит*, отек языка*, асцит, эзофагит, хейлит, недержание кала, атония анального сфинктера, фекалома*, изъязвления и перфорация желудочно-кишечного тракта*, гипертрофия десен, мегаколон, выделения из прямой кишки, появление волдырей в глотке*, боль в губах, периодонтит, анальная трещина, изменение ритма дефекации, прокталгия, нарушения стула |
Нарушения со стороны печени и желчевыводящих путей | Часто | Изменение активности печеночных ферментов* |
Нечасто | Гепатотоксичность (в т.ч печеночные нарушения), гепатит*, холестаз |
Редко | Печеночная недостаточность, гепатомегалия, синдром Бадда-Киари, цитомегаловирусный гепатит, печеночное кровотечение, желчнокаменная болезнь |
Нарушения со стороны кожи и подкожных тканей | Часто | Сыпь*, зуд, эритема, сухость кожи |
Нечасто | Мультиформная эритема, крапивница, острый фебрильный нейтрофильный дерматоз, токсическая кожная сыпь, токсический эпидермальный некролиз#, синдром Стивенса-Джонсона#, дерматит*, изменение структуры волос*, петехия, экхимоз, поражение кожи, пурпура, новообразования кожи*, псориаз, гипергидроз, ночная потливость, пролежни#, угревая сыпь*, волдыри*, нарушение пигментации кожи* |
Редко | Реакции со стороны кожи, лимфоцитарная инфильтрация Джесснера, ладонно-подошвенная эритродизестезия, подкожные кровотечения, сетчатое ливедо, индурация кожи, папула, реакции фоточувствительности, себорея, холодный пот, поражения кожи неуточненные, эритроз, язвы кожи, поражение ногтей |
Нарушения со стороны мышечной, скелетной и соединительной ткани | Очень часто | Костно-мышечные боли* |
Часто | Мышечные спазмы*, боли в конечностях, слабость мышц |
Нечасто | Мышечные подергивания, отеки суставов, артрит*, тугоподвижность суставов, миопатия*, ощущение тяжести |
Редко | Рабдомиолиз, синдром височно-нижнечелюстного сустава, фистула, суставной выпот, боль в челюсти, костные нарушения, инфекции и воспаление костно-мышечной и соединительной ткани*, синовиальные кисты |
Нарушения со стороны почек и мочевыводящих путей | Часто | Нарушение функции почек* |
Нечасто | Острая почечная недостаточность, хроническая почечная недостаточность*, инфекции мочевыводящих путей*, жалобы со стороны мочевыводящих путей*, гематурия*, задержка мочи, нарушение мочеиспускания*, протеинурия, азотемия, олигурия*, поллакиурия |
Редко | Раздражение мочевого пузыря |
Нарушения со стороны репродуктивной системы и молочных желез | Нечасто | Вагинальные кровотечения, боль в гениталиях*, эректильная дисфункция |
Редко | Нарушение функции яичек*, простатит, нарушение функции молочной железы, болезненность придатков яичек, эпидидимит, боль в области малого таза, изъязвление вульвы |
Врожденные, семейные и генетические нарушения | Редко | Аплазия, мальформация ЖКТ, ихтиоз |
Общие нарушения и реакции в месте введения | Очень часто | Пирексия*, повышенная утомляемость, астения |
Часто | Отеки (в т.ч. периферические), озноб, боль*, дискомфорт* |
Нечасто | Ухудшение общего физического здоровья*, отек лица*, реакции в месте введения*, нарушения со стороны слизистых оболочек*, боль в области груди, нарушение походки, ощущение холода, экстравазация*, осложнения от применения катетера*, изменение чувства жажды*, дискомфорт в области груди, ощущение изменения температуры тела*, боль в месте введения* |
Редко | Смерть (в т.ч. внезапная), полиорганная недостаточность, кровотечение в месте введения*, грыжа*, нарушение процессов заживления*, воспаление, флебит в месте введения*, болезненность, изъязвления, раздражительность, некардиальная боль в груди, боль в месте введения катетера, ощущение инородного тела |
Лабораторные и инструментальные данные | Часто | Понижение массы тела |
Нечасто | Гипербилирубинемия*, изменение белковых показателей*, увеличение массы тела, изменение показателей крови*, повышение концентрации С- реактивного белка |
Редко | Изменение содержания газов в крови*, изменения кардиограммы (в т.ч. увеличение зубца QT)*, изменение международного нормализованного отношения (МНО)*, понижение рН желудочного сока, увеличение агрегации тромбоцитов, повышение концентрации тропонина I, обнаружение вирусов и изменение серологии*, изменения в анализе мочи* |
Травмы, интоксикации и осложнения процедур | Нечасто | Падения, контузии |
Редко | Трансфузионные реакции, переломы*, ригидность*, травмы лица, травмы суставов*, ожоги, разрывы, боль во время процедуры, радиационное поражение* |
Хирургические и медицинские процедуры | Редко | Активация макрофагов |
Профиль безопасности бортезомиба, изучавшийся у 240 пациентов с мантийноклеточной лимфомой, которые применяли бортезомиб в комбинации с ритуксимабом, циклофосфамидом, доксорубицином и преднизоном (VcR-CAP) по сравнению с 242 пациентами, получавшими ритуксимаб, циклофросфамид, доксорубицин, винкристин и преднизон (R-CHOP) в целом соответствует наблюдаемому у пациентов с множественной миеломой с основными отличиями, перечисленными ниже. Дополнительными нежелательными реакциями, которые были идентифицированы как связанные с применением комбинированной терапии (VcR-CAP), были инфекция вирусом гепатита В (< 1 %) и ишемия миокарда (1 ,3 %). Частота указанных нежелательных реакций была схожа в обеих группах, что указывает на то, что эти нежелательные реакции связаны не только с применением бортезомиба. Значимыми отличиями у пациентов с мантийноклеточной лимфомой по сравнению с пациентами в исследовании множественной миеломы были повышенная частота (на ≥ 5 %) нежелательных реакций со стороны крови (нейтропения, тромбоцитопения, лейкопения, анемия, лимфопения), периферическая сенсорная нейропатия, гипертензия, пирексия, пневмония, стоматит и нарушения со стороны волос. Нежелательные реакции, с частотой ≥ 1 %, со схожей частотой или выше в группе VcR-CAP и с как минимум возможной или предполагаемой причинно-следственной связью с компонентами VcR-CAP указаны ниже в таблице 7. Также включены нежелательные реакции, выявленные в группе VcR-CAP, которые были расценены исследователями как имеющие возможную или предполагаемую причинно-следственную связь с бортезомибом на основании исторических данных исследований множественной миеломы.
Нежелательные реакции сгруппированы по системно-органным классам и частоте появления. Частоту нежелательных реакций классифицировали следующим образом: очень часто (≥ 1/10), часто (≥ 1/100 до < 1/10), нечасто (≥ 1/1000 до < 1/100), редко (≥ 1/10000 до < 1/1000), очень редко (< 1/10000), частота неизвестна (частоту невозможно оценить по имеющимся данным). В каждой частотной группе нежелательные реакции представлены в порядке уменьшения их серьезности.
Системно-органный класс | Частота | Нежелательные реакции |
Инфекции и инвазии | Очень часто | Пневмония* |
Часто | Сепсис (в т.ч. септический шок)*, опоясывающий герпес (в т.ч. диссеминированный и офтальмогерпес), герпес-вирусная инфекция*, бактериальные инфекции*, инфекции верхних и нижних дыхательных путей*, грибковые инфекции*, простой герпес* |
Нечасто | Гепатит В, инфекция*, бронхопневмония |
Нарушения со стороны крови и лимфатической системы | Очень часто | Тромбоцитопения*, фебрильная нейтропения, нейтропения*, лейкопения*, анемия*, лимфопения* |
Нечасто | Панцитопения* |
Нарушения со стороны иммунной системы | Часто | Гиперчувствительность* |
Нечасто | Анафилактические реакции |
Нарушения метаболизма и питания | Очень часто | Снижение аппетита |
Часто | Гипокалиемия*, изменение концентрации глюкозы в крови*, гипонатриемия*, сахарный диабет*, задержка жидкости |
Нечасто | Синдром лизиса опухоли |
Психические нарушения | Часто | Расстройства и нарушения сна* |
Нарушения со стороны нервной системы | Очень часто | Периферическая сенсорная нейропатия, дизестезия*, невралгия* |
Часто | Нейропатии*, двигательная нейропатия*, потеря сознания (в т.ч. обморок), энцефалопатия*, периферическая сенсорномоторная нейропатия, головокружение*, извращение вкуса*, автономная нейропатия |
Нечасто | Дисбаланс вегетативной нервной системы |
Нарушения со стороны органа зрения | Часто | Нарушения зрения* |
Нарушения со стороны органа слуха и лабиринта | Часто | Слуховая дизестезия (в т.ч. шум в ушах)* |
Нечасто | Вертиго*, снижение слуха (до глухоты) |
Нарушения со стороны сердца | Часто | Фибрилляция сердца (в т.ч. фибрилляция предсердий), аритмия*, сердечная недостаточность (в т.ч. левого и правого желудочков *, ишемия миокарда, дисфункция желудочков* |
Нечасто | Сердечно-сосудистые нарушения в т.ч. кардиогенный шок |
Нарушения со стороны сосудов | Часто | Гипертензия*, гипотензия*, ортостатическая гипотензия |
Нарушения со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения | Часто | Одышка*, кашель*, икота |
Нечасто | Острый респираторный дистресс-синдром, легочная эмболия, пневмонит, легочная гипертензия, отек легких (вкл. острый) |
Желудочно-кишечные нарушения | Очень часто | Симптомы тошноты и рвоты*, диарея*, стоматит*, запор |
Часто | Желудочно-кишечное кровотечение (в т.ч. слизистой оболочки)*, вздутие живота, диспепсия, боль во рту и глотке*, гастрит*, язвы ротовой полости*, дискомфорт в области живота, дисфагия, воспаление желудочно- кишечного тракта*, боль в животе (в т.ч. желудочно-кишечная боль и боль в селезенке) *, нарушения в ротовой полости* |
Нечасто | Колит (в т.ч. псевдомембранозный колит)* |
Нарушения со стороны печени и желчевыводящих путей | Часто | Гепатотоксичность (в т.ч. печеночные нарушения) |
Нечасто | Печеночная недостаточность |
Нарушения со стороны кожи и подкожных тканей | Очень часто | Нарушения со стороны волос* |
Часто | Зуд*, дерматит*, сыпь* |
Нарушения со стороны мышечной, скелетной и соединительной ткани | Часто | Спазмы мышц*, боль в мышцах* боль в конечностях |
Нарушения со стороны почек и мочевыводящих путей | Часто | Инфекции мочевыводящих путей* |
Общие нарушения и реакции в месте введения | Очень часто | Пирексия*, усталость, астения |
Часто | Отек (в т.ч. периферический), озноб, реакции в месте введения*, общее недомогание* |
Лабораторные и инструментальные данные | Часто | Гипербилирубинемия*, изменение белковых показателей*, снижение массы тела, увеличение массы тела |
Показатели безопасности бортезомиба у этих пациентов были сходны с соответствующими показателями у пациентов с множественной миеломой. Значительные различия между двумя группами пациентов заключались в том, что тромбоцитопения, нейтропения, анемия, тошнота, рвота и пирексия чаще наблюдались у пациентов с множественной миеломой по сравнению с пациентами с мантийноклеточной лимфомой; а периферическая нейропатия, сыпь и зуд — у пациентов с мантийноклеточной лимфомой.
В исследовании ранее не леченной мантийноклеточной лимфомы у 137 из 240 пациентов (57 %) в группе VcR-CAP была проведена противовирусная профилактика. Частота развития инфекции Herpes zoster у пациентов в группе VcR-CAP была 10,7 % в случае, если не была проведена противовирусная профилактика и 3,6 % в случае, если была проведена противовирусная профилактика.
В исследовании ранее не леченной мантийноклеточной лимфомы инфекция вируса гепатита В с фатальным исходом наблюдалась в 0,8 % случаев (n = 2) у пациентов в группе R-CHOP и в 0,4 % случаев (n = 1) в группе VcR-CAP. Общая частота развития инфекции вируса гепатита В была схожа у пациентов в группе VcR-CAP и R-CHOP (0,8 % и 1,2 % соответственно).
Примечание: «периферическая нейропатия» включает следующие термины: периферическая невропатия, периферическая моторная нейропатия, периферическая сенсорная нейропатия, полинейропатия.
Частота развития периферической нейропатии при применении комбинированных режимов в исследовании ранее не леченной мантийноклеточной лимфомы, где бортезомиб применялся в комбинации с ритуксимабом, циклофосфамидом, доксорубицином и преднизоном (R-CAP), приведена в таблице ниже:
ПН — периферическая нейропатия.
Примечание: «периферическая нейропатия» включает следующие термины: периферическая невропатия, периферическая моторная нейропатия, периферическая сенсорная нейропатия, полинейропатия.
В исследовании ранее не леченной мантийноклеточной лимфомы в группе VcR-CAP 42,9 % пациентов были в возрасте от 65 до 74 лет и 10,4 % пациентов в возрасте ≥ 75 лет. Хотя пациенты в возрасте ≥ 75 лет были менее толерантны и к режиму VcR-CAP, и к R-CHOP, частота развития серьезных нежелательных реакций в группах VcR-CAP и R-CHOP была 68 % и 42 %, соответственно.
У шести процентов пациентов наблюдались реакции в месте введения при подкожном применении, в основном покраснение. Такие случаи разрешались в среднем в течение 6 дней, у двух пациентов потребовалось изменение дозы. У двух (1 %) пациентов наблюдались тяжелые реакции; 1 случай зуда и 1 случай покраснения.
Частота смерти при проведении терапии составила 5 % в группе подкожного введения и 7 % в группе внутривенного введения. Частота смерти от «прогрессирующего заболевания» составила 18 % в группе подкожного введения и 9 % в группе внутривенного введения.