Ацетилсалициловая кислота + Клопидогрел (Acidum acetylsalicylicum+Clopidogrelum)

Клопидогрел представляет собой пролекарство, один из активных метаболитов которого является ингибитором агрегации тромбоцитов. Его активный метаболит необратимо связывается с тромбоцитарными рецепторами аденозиндифосфата и селективно ингибирует связывание аденозиндифосфата с рецепторами аденозиндифосфата тромбоцитов и последующую активацию комплекса GPIIb/IIIa под действием аденозиндифосфата, благодаря чему подавляется индуцируемая аденозиндифосфатом агрегация тромбоцитов. Клопидогрел также ингибирует агрегацию тромбоцитов, вызванную другими агонистами, за счет того, что блокирует активацию тромбоцитов высвобождаемым аденозиндифосфатом. В связи с необратимостью связи клопидогрела с рецепторами аденозиндифосфата тромбоцитов тромбоциты остаются невосприимчивыми к стимуляции аденозиндифосфатом в течение всего оставшегося срока своей жизни (примерно 7-10 дней), а восстановление нормальной функции тромбоцитов происходит со скоростью, соответствующей скорости обновления тромбоцитов.

В связи с тем, что образование активного метаболита происходит при помощи изоферментов системы цитохрома P450, некоторые из которых могут отличаться полиморфизмом или ингибироваться другими препаратами, не у всех пациентов возможно достаточное ингибирование агрегации тромбоцитов.

При ежедневном приеме клопидогрела в дозе 75 мг с первого же дня приема отмечается значительное подавление индуцированной аденозиндифосфатом агрегации тромбоцитов, которое постепенно увеличивается в течение 3-7 дней и затем выходит на постоянный уровень (при достижении равновесного состояния). В равновесном состоянии агрегация тромбоцитов подавляется в среднем на 40-60%. После прекращения приема клопидогрела агрегация тромбоцитов и время кровотечения постепенно возвращаются к исходному уровню в среднем в течение 5 дней.

Ацетилсалициловая кислота подавляет агрегацию тромбоцитов за счет необратимого ингибирования циклооксигензы-1, вследствие этого уменьшается образование тромбоксана А2, являющегося индуктором агрегации тромбоцитов и вазоконстрикции. Этот эффект сохраняется в течение всего срока жизни тромбоцитов.

Ацетилсалициловая кислота не изменяет ингибирующий эффект клопидогрела на индуцированную аденозиндифосфатом агрегацию тромбоцитов, в то время как клопидогрел усиливает воздействие ацетилсалициловой кислоты на коллагениндуцированную агрегацию тромбоцитов.

Оба активных вещества в монотерапии и при одновременном применении способны предотвращать развитие атеротромбоза при любых локализациях атеросклеротического поражения сосудов, в частности при поражениях церебральных, коронарных или периферических артерий.

Преимущество приема клопидогрела в сочетании с ацетилсалициловой кислотой по сравнению с приемом ацетилсалициловой кислоты в сочетании с плацебо выявлялось рано и сохранялось на протяжении всего периода исследования (до 5 лет). Уменьшение риска крупных сосудистых осложнений в группе пациентов, принимавших клопидогрел в сочетании с ацетилсалициловой кислотой, было в основном обусловлено бóльшим уменьшением частоты инсультов.

Риск развития инсульта любой степени тяжести при приеме клопидогрела в сочетании с ацетилсалициловой кислотой снижался, а также имелась тенденция к снижению частоты развития инфаркта миокарда в группе пациентов, принимавших клопидогрел в сочетании с ацетилсалициловой кислотой, но не наблюдалось различий в частоте тромбоэмболий вне сосудов центральной нервной системы или смерти от сосудистых причин. Кроме этого, применение клопидогрела в сочетании с ацетилсалициловой кислотой уменьшало общее количество дней госпитализации по поводу сердечно-сосудистой патологии.

Клопидогрел

Клопидогрел. При однократном и курсовом приеме внутрь в дозе 75 мг в сутки клопидогрел быстро всасывается в кишечнике. Средние C_max неизмененного клопидогрела в плазме крови (примерно 2,2-2,5 нг/мл после приема внутрь разовой дозы 75 мг) достигаются примерно через 45 мин после его однократного приема. По данным экскреции метаболитов клопидогрела почками, его абсорбция составляет примерно 50%.

In vitro клопидогрел и его основной циркулирующий в крови неактивный метаболит обратимо связываются с белками плазмы крови (на 98 и 94% соответственно), и данная связь in vitro является ненасыщаемой вплоть до концентрации 100 мг/л. Клопидогрел интенсивно метаболизируется в печени. In vitro и in vivo клопидогрел метаболизируется по двум метаболическим путям. Первый путь - метаболизм осуществляется с помощью ферментов (эстераз), что приводит к гидролизу с образованием неактивного метаболита - производного карбоксильной кислоты (составляет 85% от циркулирующих в системном кровотоке метаболитов); второй путь: метаболизм с помощью нескольких изоферментов системы цитохрома P450. При этом вначале клопидогрел метаболизируется до 2-оксо-клопидогрела, являющегося промежуточным метаболитом.

Последующий метаболизм 2-оксо-клопидогрела приводит к образованию активного метаболита клопидогрела - тиольного производного клопидогрела. In vitro этот путь метаболизма происходит при помощи изоферментов CYP2C19, CYP1A2, CYP3A4 и CYP2B6. Активный тиольный метаболит клопидогрела, который был выделен в исследованиях in vitro, быстро и необратимо связывается с рецепторами тромбоцитов, ингибируя агрегацию тромбоцитов.

В течение 120 часов после приема внутрь человеком 14С-меченого клопидогрела около 50% радиоактивности выделяется почками и приблизительно 46% - через кишечник. После однократного приема внутрь дозы 75 мг период полуэлиминации (полувыведения) клопидогрела составляет примерно 6 часов. После однократного и курсового приема клопидогрела период полуэлиминации (полувыведения) основного циркулирующего в крови неактивного метаболита составляет 8 часов.

Ацетилсалициловая кислота

После всасывания ацетилсалициловая кислота подвергается гидролизу с образованием салициловой кислоты, C_max которой в плазме крови достигаются через 1 ч после приема ацетилсалициловой кислоты. Благодаря быстрому гидролизу, через 1,5-3 часа после приема внутрь препарата ацетилсалициловая кислота в плазме крови практически не определяется.

Ацетилсалициловая кислота слабо связывается с белками плазмы крови и имеет небольшой V_d (10 л). Ее метаболит - салициловая кислота - хорошо связывается с белками плазмы крови, но ее связь с белками плазмы крови зависит от ее концентрации в плазме крови (нелинейная связь). При низких концентрациях (< 100 мкг/мл) около 90% салициловой кислоты связывается с альбумином плазмы крови. Салициловая кислота хорошо распределяется в тканях и жидкостях организма, включая центральную нервную систему, грудное молоко и ткани плода.

Ацетилсалициловая кислота при приеме в сочетании с клопидогрелом быстро подвергается гидролизу в плазме крови до салициловой кислоты с периодом полуэлиминации (полувыведения), составляющим 0,3-0,4 ч для доз ацетилсалициловой кислоты 75-100 мг. Салициловая кислота главным образом подвергается конъюгации в печени с образованием салицилуровой кислоты, фенольного глюкуронида и ацильного глюкуронида, а также большого количества второстепенных метаболитов.

Ацетилсалициловая кислота. При приеме препарата салициловая кислота имеет период полуэлиминации (полувыведения) из плазмы крови, приблизительно составляющий 2 часа. Метаболизм салицилата является насыщаемым, и общий клиренс снижается при более высоких сывороточных концентрациях вследствие ограниченной способности печени к образованию салицилуровой кислоты и фенольного глюкуронида. После приема токсических доз ацетилсалициловой кислоты (10-20 г) плазменный период полуэлиминации (полувыведения) может увеличиваться до 20 часов. При высоких дозах ацетилсалициловой кислоты элиминация салициловой кислоты соответствует кинетике нулевого порядка (т.е. скорость элиминации зависит от концентрации в плазме крови) с периодом полуэлиминации (полувыведения), составляющим 6 часов или больше. Почечная экскреция неизмененного активного вещества зависит от водородного показателя мочи. При повышении водородного показателя более 6,5 почечный клиренс свободного салицилата увеличивается с < 5 до > 80%. После приема терапевтических доз в моче обнаруживается приблизительно 10% принятой дозы в виде салициловой кислоты, 75% принятой дозы в виде салицилуровой кислоты, 10% принятой дозы - в виде фенольных глюкуронидов и 5% принятой дозы - в виде ацильных глюкуронидов.

Этот комбинированный препарат показан для применения у пациентов, которые уже получают одновременно клопидогрел и ацетилсалициловую кислоту.

Предотвращение атеротромботических осложнений (взрослые пациенты с острым коронарным синдромом):

- без подъема сегмента ST (нестабильная стенокардия или инфаркт миокарда без зубца Q), включая пациентов, которым было проведено стентирование при чрескожном коронарном вмешательстве;

- c подъемом сегмента ST (острый инфаркт миокарда) при медикаментозном лечении и возможности проведения тромболизиса.

Предотвращение атеротромботических и тромбоэмболических осложнений, включая инсульт, при фибрилляции предсердий (мерцательная аритмия):

- взрослые пациенты с фибрилляцией предсердий (мерцательная аритмия), которые имеют как минимум один фактор риска развития сосудистых осложнений, не могут принимать непрямые антикоагулянты и имеют низкий риск развития кровотечения.

Тяжелая печеночная недостаточность (более 9 баллов по шкале Чайлд-Пью).

Почечная недостаточность тяжелой степени (клиренс креатинина < 30 мл в минуту) из-за содержания в составе препарата ацетилсалициловой кислоты.

Острое кровотечение, например, кровотечение из пептической язвы или внутричерепное кровоизлияние.

Бронхиальная астма, индуцируемая приемом салицилатов и других нестероидных противовоспалительных средств, синдром бронхиальной астмы, ринита и рецидивирующего полипоза носа и околоносовых пазух, гиперчувствительность к нестероидным противовоспалительным средствам (из-за содержания в составе препарата ацетилсалициловой кислоты).

Мастоцитоз, при котором применение ацетилсалициловой кислоты может вызвать тяжелые аллергические реакции, включая развитие шока с гиперемией кожных покровов, снижением артериального давления, тахикардией и рвотой (из-за содержания в составе препарата ацетилсалициловой кислоты).

Редкие наследственные состояния, такие как непереносимость галактозы, непереносимость лактозы вследствие дефицита лактазы, синдром мальабсорбции глюкозы-галактозы (из-за содержания в составе препарата лактозы).

Беременность.

Период лактации (грудного вскармливания).

Детский и подростковый возраст до 18 лет (безопасность и эффективность применения не установлены).

Повышенная чувствительность к любому из действующих или вспомогательных веществ препарата.

При умеренной печеночной недостаточности (7-9 баллов по шкале Чайлд-Пью), при которой возможна предрасположенность к кровотечениям (ограниченный клинический опыт применения).

При почечной недостаточности легкой и средней степени тяжести при клиренсе креатинина 30-60 мл в минуту (ограниченный клинический опыт применения).

При травмах, хирургических вмешательствах, включая инвазивные кардиологические процедуры или хирургические вмешательства.

При заболеваниях, при которых имеется предрасположенность к развитию кровотечений, особенно внутриглазных или желудочно-кишечных (при язвенной болезни желудка и двенадцатиперстной кишки или желудочно-кишечном кровотечении в анамнезе, при симптомах нарушений со стороны верхних отделов желудочно-кишечного тракта).

При недавно перенесенном преходящем нарушении мозгового кровообращения или ишемическом инсульте.

При одновременном применении нестероидных противовоспалительных средств, в т.ч. и селективных ингибиторов циклооксигеназы-2.

При одновременном применении варфарина, гепарина, ингибиторов гликопротеина IIb/IIIа, селективных ингибиторов обратного захвата серотонина и тромболитических средств.

При бронхиальной астме и аллергии в анамнезе (повышенный риск развития аллергических реакций на ацетилсалициловую кислоту).

При подагре, гиперурикемии (ацетилсалициловая кислота, в т.ч. и в низких дозах, повышает концентрацию мочевой кислоты в крови).

У пациентов с генетически обусловленным снижением активности изофермента CYP2C19.

При одновременном применении метотрексата в дозе более 20 мг в неделю.

При указаниях в анамнезе на аллергические и гематологические реакции на другие тиенопиридины (такие как тиклопидин, празугрел) из-за возможности перекрестных аллергических и гематологических реакций.

Внутрь, вне зависимости от приема пищи, по одной таблетке, содержащей клопидогрел - 97, 875 мг, ацетилсалициловой кислоты - 100 мг, 1 раз в сутки.

Клопидогрел

Со стороны крови и лимфатической системы: случаи тяжелых кровотечений, главным образом кровоизлияний в подкожную клетчатку, в мышцы и суставы, в ткани глаз (конъюнктивальные, во внутренние среды и сетчатую оболочку глаза), кровотечения из дыхательных путей, носовые кровотечения, гематурия, кровотечения из операционной раны; случаи кровотечений со смертельным исходом (в частности, внутричерепные кровоизлияния, кровотечения из желудочно-кишечного тракта и забрюшинные кровоизлияния); агранулоцитоз, апластическая анемия/панцитопения, тромботическая тромбоцитопеническая пурпура (ТТП), приобретенная гемофилия А.

Со стороны иммунной системы: анафилактоидные реакции, сывороточная болезнь, перекрестная аллергия с другими тиенопиридинами (такими как тиклопидин, прасугрел).

Нарушения психики: спутанность сознания, галлюцинации.

Со стороны нервной системы: изменения вкусовых ощущений.

Со стороны сосудов: васкулит, снижение артериального давления.

Со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения: бронхоспазм, интерстициальный пневмонит, эозинофильная пневмония.

Со стороны желудочно-кишечного тракта: колит (включая язвенный или лимфоцитарный колит), панкреатит, стоматит.

Со стороны печени и желчевыводящих путей: гепатит (неинфекционной природы), острая печеночная недостаточность.

Со стороны кожи и подкожных тканей: макулопапулезная или эритематозная кожная сыпь, крапивница, кожный зуд, ангионевротический отек, буллезный дерматит (многоформная эритема, синдром Стивенса-Джонсона, токсический эпидермальный некролиз), синдром лекарственной гиперчувствительности, лекарственная сыпь с эозинофилией и системными проявлениями (DRESS-синдром), экзема и плоский лишай.

Со стороны скелетно-мышечной и соединительной ткани: артралгия, артрит, миалгия.

Со стороны почек и мочевыводящих путей: гломерулопатия (в т.ч. гломерулонефрит).

Общие расстройства и нарушения в месте введения: лихорадка.

Лабораторные и инструментальные данные: отклонение от нормы биохимических показателей функционального состояния печени, увеличение концентрации креатинина в крови.

Ацетилсалициловая кислота

Со стороны иммунной системы: анафилактический шок, усиление симптомов пищевой аллергии.

Со стороны нервной системы: внутричерепные кровоизлияния.

Со стороны обмена веществ и питания: гипогликемия, обострение течения подагры.

Со стороны органа слуха и лабиринтные нарушения: потеря слуха, шум в ушах.

Со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения: некардиогенный отек легких при хроническом приеме препарата, связанный с реакцией гиперчувствительности (относится к ацетилсалициловой кислоте).

Со стороны желудочно-кишечного тракта: эзофагит, ульцерация, перфорация пищевода, эрозивный гастрит, эрозивный дуоденит, язва или язвенная перфорация желудка и/или двенадцатиперстной кишки, симптомы поражения верхних отделов желудочно-кишечного тракта, такие как гастралгия. Язвы тонкого кишечника (тощая и подвздошная кишка) и толстого кишечника (ободочная и прямая кишка), колит и перфорация кишечника. Эти реакции могут сопровождаться или не сопровождаться кровотечением и возникать при применении любой дозы ацетилсалициловой кислоты, а также у пациентов как имеющих предостерегающие симптомы и анамнез серьезных желудочно-кишечных осложнений, так и их не имеющих.

Со стороны печени и желчевыводящих путей: повышение активности печеночных ферментов, нарушение функции печени, главным образом связанное с целлюлярным поражением печени.

Со стороны почек и мочевыводящих путей: острая почечная недостаточность (особенно у пациентов с существовавшей ранее почечной недостаточностью, декомпенсацией сердечной недостаточности, нефритическим синдромом или у пациентов, одновременно принимающих диуретики).

Клопидогрел

Симптомы: передозировка клопидогрела может привести к увеличению времени кровотечения с последующими осложнениями в виде развития кровотечений.

Лечение: при появлении кровотечения требуется проведение соответствующего лечения. Антидот клопидогрела не установлен. Если необходима быстрая коррекция удлинившегося времени кровотечения, то рекомендуется переливание тромбоцитарной массы.

Ацетилсалициловая кислота

Симптомы: умеренная степень передозировки - головокружение, звон в ушах, головные боли, спутанность сознания и симптомы со стороны желудочно-кишечного тракта (тошнота, рвота и боли в области желудка).

При выявлении симптомов тяжелой интоксикации возникают тяжелые нарушения кислотно-основного состояния. Первоначально возникающая гипервентиляция приводит к развитию дыхательного алкалоза. Затем развивается дыхательный ацидоз как следствие ингибирующего влияния дыхательного алкалоза на дыхательный центр. Также вследствие присутствия салицилатов в крови развивается метаболический ацидоз. Кроме этого, появляются следующие симптомы: гипертермия и обильное потоотделение, приводящие к дегидратации, двигательное беспокойство, судороги, галлюцинации и развитие гипогликемии. Угнетение нервной системы может привести к развитию комы, коллапсу и остановке дыхания.

Летальная доза ацетилсалициловой кислоты составляет 25-30 г. Плазменная концентрация салицилата свыше 300 мг/л (1,67 ммоль/л) подтверждает наличие интоксикации.

Лечение: при острой и хронической передозировке ацетилсалициловой кислоты может развиться некардиогенный отек легких. При выявлении симптомов тяжелой передозировки требуется госпитализация. При умеренной интоксикации можно попытаться индуцировать рвоту, в случае неудачи показано промывание желудка. После этого следует принять внутрь (если пациент может глотать) или ввести в желудок через зонд активированный уголь (адсорбент) и солевое слабительное. С целью форсированного ощелачивания мочи для ускорения выведения салицилатов показано внутривенное капельное введение 250 ммоль натрия бикарбоната в течение 3 часов под контролем водородного показателя мочи и кислотно-основного состояния. Предпочтительным лечением тяжелой передозировки является гемодиализ или перитонеальный диализ. При необходимости применяется симптоматическое лечение других проявлений интоксикации.

Тромболитики

Безопасность совместного применения клопидогрела, фибринспецифических или нефибринспецифических тромболитических препаратов и гепарина была проанализирована у пациентов с острым инфарктом миокарда. Частота клинически значимых кровотечений была аналогична той, которая наблюдалась в случае совместного применения тромболитических средств и гепарина с ацетилсалициловой кислотой. В связи с недостаточностью клинических данных по совместному применению препарата и тромболитических средств при их одновременном применении соблюдать осторожность.

Ингибиторы гликопротеина Ilb/IIIa

Применение ингибиторов гликопротеина Ilb/IIIa совместно с препаратом требует осторожности у пациентов, имеющих повышенный риск развития кровотечения (при травмах и хирургических вмешательствах или других патологических состояниях).

Гепарин

По данным клинического исследования, проведенного с участием здоровых добровольцев, при приеме клопидогрела не требовалось изменения дозы гепарина и не изменялось его антикоагулянтное действие. Одновременное применение гепарина не изменяло ингибирующего действия клопидогрела на агрегацию тромбоцитов. Между препаратом и гепарином возможно фармакодинамическое взаимодействие, которое может увеличивать риск развития кровотечений, в связи с чем совместное применение этих препаратов требует осторожности.

Непрямые антикоагулянты

Одновременное применение клопидогрела и пероральных антикоагулянтов может увеличить интенсивность кровотечений, в связи с чем применение данной комбинации не рекомендуется. Клопидогрел в дозе 75 мг не влияет на фармакокинетику варфарина и не изменяет значения MHO у пациентов, длительно принимающих варфарин. Тем не менее, одновременное применение варфарина с клопидогрелом может увеличить риск кровотечений вследствие независимого влияния этих препаратов на гемостаз.

Нестероидные противовоспалительные средства

В клиническом исследовании, проведенном с участием здоровых добровольцев, совместное применение клопидогрела и напроксена увеличивало скрытые потери крови через желудочно-кишечный тракт. Поэтому применение нестероидных противовоспалительных средств, в т.ч. ингибиторов циклооксигеназы-2, в сочетании с препаратом не рекомендуется. Экспериментальные данные свидетельствуют в пользу того, что ибупрофен (принимаемый в дозе 400 мг за 8 часов до или в течение 30 минут после непосредственного приема ацетилсалициловой кислоты в дозе 81 мг в форме немедленного высвобождения) может ингибировать эффект низких доз ацетилсалициловой кислоты на агрегацию тромбоцитов. Однако при нерегулярном приеме ибупрофена никаких клинически значимых эффектов его на антиагрегантное действие ацетилсалициловой кислоты не ожидается.

Селективные ингибиторы обратного захвата серотонина

Поскольку селективные ингибиторы обратного захвата серотонина нарушают активацию тромбоцитов и увеличивают риск развития кровотечения, одновременное применение селективных ингибиторов обратного захвата серотонина с клопидогрелом следует проводить с осторожностью.

Сильные и умеренные ингибиторы изофермента CYP2C9

Т.к. клопидогрел метаболизируется до своего активного метаболита частично с помощью изофермента CYP2C19, ожидается, что применение препаратов, которые ингибируют активность этого изофермента, может приводить к уменьшению концентрации активного метаболита клопидогрела. Клиническое значение этого взаимодействия неизвестно. В качестве меры предосторожности следует избегать одновременного применения клопидогрела и сильных или умеренных ингибиторов изофермента CYP2C9. Сильными и умеренными ингибиторами изофермента CYP2C9 являются омепразол, эзомепразол, флувоксамин, флуоксетин, моклобемид, вориконазол, флуконазол, тиклопидин, ципрофлоксацин, циметидин, карбамазепин, окскарбазепин, хлорамфеникол.

Одновременное применение с клопидогрелом ингибиторов протонной помпы, являющихся сильными или умеренными ингибиторами изофермента CYP2C19 (например, омепразола, эзомепразола), не рекомендуется. Если пациенту все-таки необходимо применение ингибиторов протонного насоса одновременно с приемом препарата, то следует применять ингибитор протонной помпы с незначительным влиянием на активность CYP2C19, такие как пантопразол или лансопразол.

Сообщалось о взаимодействии ацетилсалициловой кислоты со следующими лекарственными средствами:

- урикозурические лекарственные средства (препараты, способствующие выведению мочевой кислоты) (бензбромарон, пробенецид, сульфинпиразон) - ацетилсалициловая кислота может подавлять их урикозурический эффект из-за конкуренции с мочевой кислотой на уровне выведения;

- метотрексат, принимаемый в дозах более 20 мг в неделю, следует применять с осторожностью при его сочетании с препаратом (в связи наличием в составе ацетилсалициловой кислоты), т.к. ацетилсалициловая кислота может уменьшать почечный клиренс метотрексата, что, в свою очередь, может увеличить его миелотоксическое действие;

- ингибиторы ангиотензинпревращающего фермента, ацетазоламид, противосудорожные средства (фенитоин и вальпроевая кислота), бета-адреноблокаторы, диуретики и пероральные гипогликемические средства - возможны взаимодействия этих препаратов с ацетилсалициловой кислотой, применяемой в высоких (противовоспалительных) дозах.

Другие взаимодействия с клопидогрелом и ацетилсалициловой кислотой

Ингибиторы АПФ, диуретики, бета-адреноблокаторы, блокаторы медленных кальциевых каналов, гиполипидемические средства, коронарные вазодилататоры, гипогликемические средства (в т.ч. инсулин), противоэпилептические средства, гормонозаместительная терапия и блокаторы рецепторов гликопротеина GPIIb/IIIa - в клинических исследованиях по применению клопидогрела в комбинации с ацетилсалициловой кислотой в поддерживающих дозах ≤ 325 мг, проведенных с участием более чем 30 000 пациентов, не было выявлено клинически значимых нежелательных взаимодействий.

В связи с риском развития кровотечения и нарушений со стороны крови в случае появления в ходе лечения клинических симптомов, подозрительных на возникновение кровотечения, следует срочно сделать общий клинический анализ крови, определить активированное частичное тромбопластиновое время, количество тромбоцитов, показатели функциональной активности тромбоцитов и провести другие необходимые исследования.

В связи с наличием в составе препарата двух антиагрегантных средств, его следует применять с осторожностью у пациентов, подверженных повышенному риску кровотечения, обусловленному травмами, хирургическими вмешательствами или другими патологическими состояниями, а также у пациентов, получающих нестероидные противовоспалительные средства (в т.ч. ингибиторы циклооксигеназы-2), гепарин, ингибиторы гликопротеина IIb/IIIа и тромболитики. Необходимо вести тщательное наблюдение за пациентами на предмет исключения признаков кровотечения, в т.ч. и скрытого, особенно в течение первых недель лечения и/или после инвазивных кардиологических процедур/хирургического вмешательства. Одновременное применение препарата с варфарином не рекомендуется, т.к. это может увеличить интенсивность кровотечения. Если пациенту предстоит плановое хирургическое вмешательство и при этом нет необходимости в антитромботическом эффекте, то за 5-7 дней до хирургического вмешательства клопидогрел следует отменить. Препарат увеличивает время кровотечения и должен применяться с осторожностью у пациентов с заболеваниями и состояниями, предрасполагающими к развитию кровотечений (особенно кровотечений из желудочно-кишечного тракта и внутриглазных кровоизлияний).

Пациенты должны быть предупреждены о том, что при приеме препарата для остановки кровотечения им может потребоваться больше времени, чем обычно, и что в случае возникновения у них любых необычных (по локализации или продолжительности) кровотечений им следует сообщить об этом своему лечащему врачу.

Перед любым предстоящим хирургическим вмешательством и перед тем как приступить к приему любого нового лекарственного препарата пациенты должны информировать врача (в т.ч. стоматолога) о лечении препаратом.

Было показано, что у пациентов с недавно перенесенным ишемическим преходящим нарушением мозгового кровообращения или инсультом, имеющих повышенный риск развития ишемического осложнения, комбинация ацетилсалициловой кислоты и клопидогрела увеличивает возможность развития больших кровотечений. Поэтому применение препарата у таких пациентов должно проводиться с осторожностью и только в случае клинической доказанности преимущества от его применения.

Очень редко, после применения клопидогрела (иногда даже непродолжительного) отмечались случаи развития ТТП, которая характеризуется тромбоцитопенией и микроангиопатической гемолитической анемией, сопровождающимися неврологическими расстройствами, нарушением функции почек и лихорадкой. ТТП является потенциально угрожающим жизни состоянием, требующим немедленного лечения, включая плазмаферез (обменное переливание плазмы крови).

Сообщалось о случаях развития приобретенной гемофилии при приеме клопидогрела. При подтвержденном изолированном увеличении активированного частичного тромбопластинового времени, сопровождающемся или не сопровождающемся развитием кровотечения, следует рассмотреть вопрос о возможности развития приобретенной гемофилии. Пациенты с подтвержденным диагнозом приобретенной гемофилии должны наблюдаться и лечиться специалистами по этому заболеванию и прекратить прием клопидогрела.

Пациентов следует опрашивать на предмет аллергии к тиенопиридинам (таким как тиклопидин, праcугрел) в анамнезе, т.к. сообщалось о наличии перекрестной аллергии между тиенопиридинами и клопидогрелом.

У пациентов с низкой метаболической активностью изофермента CYP2C19 при применении клопидогрела в рекомендованных дозах образуется меньше активного метаболита клопидогрела и уменьшается его эффект на функцию тромбоцитов. Поэтому такие пациенты с острым коронарным синдромом или пациенты, подвергающиеся чрескожному коронарному вмешательству и принимающие клопидогрел, могут иметь бóльшую частоту сердечно-сосудистых событий, чем пациенты с нормальной активностью изофермента CYP2C19.

Препарат следует применять с осторожностью у пациентов с язвенной болезнью желудка и двенадцатиперстной кишки или желудочно-кишечными кровотечениями в анамнезе или пациентов с даже незначительными симптомами со стороны верхних отделов желудочно-кишечного тракта, которые могут быть проявлениями язвенных поражений желудка, способных привести к желудочному кровотечению.

При лечении препаратом в любой момент могут возникнуть симптомы со стороны верхних отделов желудочно-кишечного тракта, такие как гастралгия, изжога, тошнота, рвота и желудочно-кишечное кровотечение. Несмотря на то что при лечении препаратом незначительные побочные эффекты со стороны желудочно-кишечного тракта, такие как диспепсические расстройства, встречаются часто, лечащий врач всегда в этих случаях должен исключать изъязвления слизистой оболочки желудочно-кишечного тракта и кровотечения, даже при отсутствии в анамнезе патологии со стороны желудочно-кишечного тракта.

Пациенты должны быть информированы о симптомах нежелательных реакций со стороны желудочно-кишечного тракта.

Возможно наличие взаимосвязи между ацетилсалициловой кислотой и возникновением опасного для жизни синдрома Рея (энцефалопатия и острая жировая дистрофия печени с быстрым развитием печеночной недостаточности), обычно наблюдавшегося в продромальном периоде инфекций у детей.

В связи с наличием в составе препарата ацетилсалициловой кислоты во время приема препарата пациенты должны быть предупреждены об увеличении риска развития кровотечения при хроническом употреблении больших количеств алкоголя (этанола).