Инфекционные болезни: научные обзоры. 2014. № 1
Серьезная эпидемическая обстановка по заболеваемости паразитозами стала основанием для проведения в НИИ медицинской паразитологии и тропической медицины им. Е.И. Марциновского (НИИМПиТМ) исследований по разработке необходимого арсенала отечественных противопаразитарных лекарственных средств. После длительного периода синтетических и доклинических исследований в институте по оригинальным технологиям и с использованием отечественного сырья были разработаны препараты, обеспечившие терапию практически всех видов гельминтозов, встречающихся на территории Российской Федерации [3]. В последние два десятилетия новые противопаразитарные препараты, существенно превосходящие по эффективности и безопасности применявшиеся ранее средства, были внедрены в медицинскую практику нашей страны.
Отечественные противонематодные средства
В эту группу входят оригинальный медамин и воспроизведенный альбендазол, относящиеся к классу карбаматбензимидазолов. Эти лекарства отличает, помимо паразитоцидного действия на взрослого гельминта, высокая овицидная и ларвицидная активность не только по отношению к нематодам, но и по отношению к ларвальным цестодозам. В дальнейшем была установлена высокая эффективность альбендазола при эхинококкозах человека.
Угнетение продукции яиц, нарушения развития личинок и гибель гельминта обусловлены способностью медамина и альбендазола, равно как и других производных карбаматбензимидазола, воздействовать на структуру и функции особых белков - тубулинов, ответственных за клеточное деление. Следовательно, повреждающее действие этих веществ распространяется на все быстро пролиферирующие ткани как гельминта, так и хозяина.
В первую очередь это касается кроветворения, половых органов, а также развивающегося плода. Последнее выражается в проявлении эмбриотоксического и тератогенного эффектов при чрезмерном повышении дозировок препаратов. В основе цитотоксического механизма этих препаратов лежит амитотическое колхициноподобное действие - нарушение митоза на стадии метафазы, связанное с антитубулиновой активностью карбаматбензимидазолов [4].
Установлена существенно более высокая активность данных препаратов по отношению к тубулинам клеток аскарид, а не к тубулинам клеток млекопитающих, что, вероятно, и определяет их избирательную токсичность.
Проведенные клинические и полевые испытания на тысячах больных - взрослых и детях - показали, что медамин и альбендазол в очень низких терапевтических дозах обладают высокой активностью при различных нозоформах нематодозов (таблица) и хорошей переносимостью при практически полном отсутствии побочных эффектов [5].
Как уже было сказано ранее, для лечения нематодозов применяют отечественные средства: медамин, альбендазол (см. таблицу), но можно использовать и зарубежный мебендазол, относящийся к тому же химическому классу.
Медамин назначают взрослым и детям старше 2 лет в дозе 0,01 г/кг/сут в один прием в течение 3 дней для лечения аскаридоза, анкилостомидоза, стронгилоидоза и трихоцефалеза и в течение 1 дня для лечения энтеробиоза.
Альбендазол назначают в суточной дозе 400 мг однократно при аскаридозе и энтеробиозе и в течение 3 дней при анкилостомидозе, стронгилоидозе и трихоцефалезе [1].
Лечение нематодозов указанными лекарствами не требует ограничения режима питания или применения слабительных средств. При запорах можно использовать свечи для отхождения гельминтов. Однако эти лекарства не следует назначать в I триместре беременности, учитывая проявление у этих средств эмбриотоксического и тератогенного эффектов, которые были отмечены в экспериментальных исследованиях на животных.
Побочные эффекты при лечении указанными средствами (тошнота, боль в животе, головокружение) встречаются крайне редко, носят кратковременный характер и не требуют отмены препарата или специальной терапии.
Альбендазол также является препаратом выбора для лечения альвеококкоза и эхинококкозов. Альбендазол применяют для консервативного лечения гидатидозного эхинококкоза в дозе 10 мг/кг в сутки, курсами. Один курс - 4 нед, интервалы между курсами - 2-4 нед, число курсов колеблется от 2-4 до 9-10 и более. Больные остаются под наблюдением не менее 5 лет [10]. При альвеолярном эхинококкозе альбендазол назначают курсами, постоянно, без ограничения сроков приема лекарства. Больные остаются под диспансерным наблюдением и на курсовом лечении пожизненно.
При длительной терапии альбендазолом необходим постоянный контроль состояния кроветворения, так как возможно развитие агранулоцитоза и нарушение функции печени, поскольку имеется вероятность токсического поражения печени с увеличением до высоких значений уровня трансаминаз и развития желтухи. При развитии побочных эффектов препарат временно отменяют [10].
Отечественные противоцестодозные лекарственные средства
Созданием и внедрением отечественного воспроизведенного препарата фенасала (никлозамид, йомезан) была успешно решена проблема терапии кишечных цестодозов. Во-первых, фенасал заменил высокотоксичные препараты первого поколения, назначаемые в высоких дозах.
Фенасал обладает высокой эффективностью при использовании в низких дозах и коротким курсом, к препарату нет привыкания, у взрослых и детей не выявлено побочных эффектов, в силу чего фенасал широко используется в оте чественной медицинской практике и может применяться даже для детей младше 2 лет. Во-вторых, препарат экономически выгоден, так как имеет низкую стоимость.
Фенасал является "разобщителем" (нарушает метаболизм) окислительного фосфорилирования у гельминтов, эффективен по отношению к половозрелым гельминтам, что объясняется тем, что кишечная флора нижнего отдела кишечника (где обитают молодые гельминты) метаболизирует препарат, переводя нитрогруппу в аминогруппу, и тем снижает его биологическую активность. Подавление микрофлоры кишечника - один из путей повышения противоцестодозной активности никлозамида и его действия на личиночные стадии паразита. Высокую избирательную токсичность препарата ранее связывали с его низкой всасываемостью, но в настоящее время это объясняют быстрым метаболизмом препарата у млекопитающих. Обнаружен характерный гепатоэнтеральный цикл реасорбции никлозамида.
Для лечения тениаринхоза, тениоза, дифиллобатриоза фенасал назначают в разовой дозе 2 г вечером, через 3-4 ч после легкого ужина. Утром, до еды, дополнительно назначают 1 г препарата.
Для лечения гименолепидоза фенасал рекомендуют использовать двумя 4-дневными курсами с 4-дневным интервалом между ними. Суточную дозу фенасала (3 г для взрослых, 1-1,5 г для детей) делят на 4 приема с 2-часовыми интервалами между ними [10].
Отечественные противотрематодные средства
Несомненными достижениями последних лет в области химиотерапии гельминтозов являются открытие и введение в медицинскую практику празиквантеля (бильтрицид), относящегося к новому классу производных пиразиноизохинолинов. Празиквантель оказался высокоэффективным против широкого круга трематод и цестод. Первоначально соединения этого класса были синтезированы как потенциальные психотропные агенты, но при скрининге препаратов случайно была обнаружена противопаразитарная активность. У многих синтезированных в последние годы аналогов празиквантеля проявилась достаточно высокая эффективность, но ни одно из них не превосходило празиквантель. По-видимому, структура празиквантеля как антигельминтика близка к оптимальной.
По механизму противогельминтного действия празиквантель существенно отличается от противопаразитарных средств других химических классов. Празиквантель вызывает Ca 2+ -зависимое нарушение нейропередачи в мышечном волокне паразита. Отмечена также роль кальциевых каналов в реализации этого эффекта. Аналогичное действие празиквантеля прослежено на препаратах сердца млекопитающих.
Празиквантель, по-видимому, взаимодействует с липидными структурами поверхностной мембраны клеток, прочие нарушения метаболизма гельминта считают вторичными [4].
В НИИМПиТМ празиквантель был воспроизведен по оригинальной технологии с использованием отечественного сырья и введен в медицинскую практику нашей страны под названием азинокс [3].
Азинокс в настоящее время является единственным препаратом для лечения описторхоза, а также клонорхоза, парагонимоза, метагонимоза и нанофиетоза.
Препарат назначают в дозе 40 мг/кг в 2-3 приема сразу после еды, один день. Для лечения парагонимоза азинокс назначают в дозе 70 мг/кг один день [2].
Азинокс успешно используют и для лечения цестодозов в дозе 15-20 мг/кг утром после еды однократно. При гименолепидозе применяют азинокс в дозе 25 мг/кг один день, прием той же дозы повторяют через 10 дней. Применение слабительного или специальной диеты не требуется [6].
Заключение
Проведенная в институте работа, направленная на создание и внедрение противогельминтных препаратов, обеспечила нашу страну современными высокоэффективными и хорошо переносимыми специфическими лекарственными средствами. Все препараты разработаны на основе оригинальных технологий с использованием отечественного сырья, что определило их низкую стоимость по сравнению с аналогичными зарубежными средствами.
Отечественные современные противогельминтные препараты благодаря низким дозировкам и простому курсу лечения экономически выгодны и пригодны для проведения массовых лечебно-оздоровительных мероприятий.
Отечественные лекарства обеспечивают нашей стране независимость от импортных средств той же фармакологической группы.
Сведения об авторах
Марина Николаевна Лебедева - доктор медицинских наук, профессор, заместитель директора
Место работы: НИИ медицинской паразитологии и тропической медицины им. Е.И. Марциновского ГБОУ ВПО "Первый Московский государственный медицинский университет им. И.М. Сеченова" Минздрава России
e-mail: impitm_diss@mail.ru
Ф.С. Михайлицын
Место работы: НИИ медицинской паразитологии и тропической медицины им. Е.И. Марциновского ГБОУ ВПО "Первый Московский государственный медицинский университет им. И.М. Сеченова" Минздрава России