Пройди опрос - помоги нам стать лучше
Клинико-фармакологическая группа:  

Другие метаболики

Другие разные средства

Входит в состав препаратов
АТХ:

D.02   Препараты со смягчающим и протекторным действием

Фармакодинамика:

Пролекарство, метаболизируется ЩФ до трех активных тиоловых метаболитов, снижающих цитотоксичность. Связывается с реактивными метаболитами цисплатина, митомицина и алкилирующих агентов и нейтрализует их, выступая в качестве поглотителя свободных радикалов. Эти эффекты более выражены в нормальных тканях, нежели в опухоли, вследствие более высокой активности фосфатазы, рН и лучшей васкуляризации нормальных тканей, что приводит к их селективному предохранению, уменьшает вероятность гемато-, нефро-, нейро- и ототоксических реакций, наблюдаемых при проведении химиотерапии и лучевой терапии.

Фармакологические эффекты

Цитопротективный.

Фармакокинетика:

VD - 0,1 л/кг. После внутривенного введения обнаруживают в клетках костного мозга через 5-8 мин. Под действием ЩФ подвергается биотрансформации до трех активных тиоловых метаболитов, расщепляющихся до неактивных дисульфидных метаболитов. Т1/2 (распределения) - менее 1 мин, Т1/2 (элиминации) - 8 мин (через 6 мин после введения в плазме остается менее 10% введенной дозы). Cmax - 200 мкмоль/л, Cmax активного метаболита WR-1065 (свободный тиол) - 35 мкмоль/л. В течение 1 ч после инфузии в дозе 740-910 мг/м2 на протяжении 15 мин и струйного внутривенного введения в дозе 150 мг/м2 выделение неизмененного вещества, его дисульфидных и тиоловых метаболитов с мочой составляет 0,69%, 2,22% и 2,64% введенной дозы соответственно. Cl - 2 л/мин. Элиминация осуществляется преимущественно посредством быстрой метаболизации в тканях и почками.

Показания:

Профилактика гематотоксического действия, вызванного ДНК-связывающими химиотерапевтическими средствами; профилактика нефротоксического, нейротоксического и ототоксического действия, связанного с базовой терапией препаратами платины.

XIX.T51-T65.T56   Токсическое действие металлов

Противопоказания:

Гиперчувствительность (в том числе к соединениям аминотиола).Дегидратация (необходима коррекция до начала лечения амифостином). Артериальная гипотензия (необходима коррекция до начала лечения амифостином). Беременность, кормления грудью.

С осторожностью:

Не рекомендуется применять амифостин при выраженных нарушениях функции печени и почек.

Не рекомендуется применять амифостин у детей и пациентов старше 70 лет, поскольку опыт применения у этих групп больных недостаточен.

Беременность и лактация:

Беременность

Рекомендации FDA категории С. Контролируемые исследования на человеке не проводились. Необходимо также учитывать потенциальный риск, обусловленный назначением противоопухолевых средств. Амифостин эмбриотоксичен при применении у кроликов в дозе, соответствующей 60% рекомендуемой для человека. У крыс дозозависимо эмбриотоксичен и тератогенен в дозах, превышающих 200 мг/кг. Рекомендуется избегать использования противоопухолевой, тем более комбинированной химиотерапии при беременности, особенно в I триместре. При наличии показаний необходимо соотносить риск и пользу и принимать во внимание мутагенный и канцерогенный потенциал этих средств.

Кормление грудью

Нет сведений о проникновении в грудное молоко. Ввиду экскреции других противоопухолевых препаратов молоком и потенциального риска нежелательного воздействия на ребенка во время лечения амифостином кормление грудью рекомендуется прекращать.

Способ применения и дозы:

Профилактика нефротоксичности (цисплатининдуцированной, при лечении распространенного рака яичников, немелкоклеточного рака легкого, негерминогенных опухолей).

Внутривенно капельно (в течение 15 мин) по 910 мг/м2 1 раз в сутки за 30 мин до введения цисплатина.

Внутривенно капельно по 740 мг/м2 1 раз в сутки при дозе цисплатина менее 100 мг/м2.

При значительном снижении артериального давления рекомендуется прекращение инфузии амифостина. При восстановлении артериального давления до исходных показателей в течение 5 мин и при отсутствии клинических симптомов возможно продолжение инфузии в полной дозе. В противном случае дозу амифостина при последующих курсах лечения следует снизить до 740 мг/м2.

При химиотерапии на основе цисплатина добавление амифостина по сравнению с контролем (только химиотерапия) позволяет поддержать исходную СКФ (и не допустить ее снижения на 30% и более - со 108 до 80 мл/мин), сократить частоту возникновения гипомагниемии до 17% (против 69%), уменьшить разницу микроальбуминурии до и на 2-й, 4-й, 6-й, 10-й и 14-й дни после курса лечения и концентрации N-ацетил-β-D-глюказаминидазы в моче на 4-й, 6-й, 10-й и 14-й дни после первого цикла терапии (независимо от вида опухоли), выраженность гиперкреатининемии и повысить клиренс креатинина (на ≥40%), не влияя на эффективность химиотерапии.

Профилактика ксеростомии, индуцированной лучевой терапией.

Внутривенно капельно (в течение 3 мин) по 200 мг/м2 1 раз в сутки за 15-30 мин до сеанса лучевой терапии.

Амифостин снижает частоту развития умеренной и выраженной ксеростомии при адъювантной лучевой терапии опухолей головы и шеи, когда поле облучения захватывает значительную часть околоушных слюнных желез.

При лучевой терапии опухолей органов головы и шеи (суммарная очаговая доза 50-70 Гр) амифостин снижает частоту развития хронической ксеростомии II степени и выше в течение 2 лет наблюдения с 70 до 57,5% (не влияя на эффективность лечения), острой ксеростомии III степени - с 45 до 39,3%, любой степени - со 100 до 93,9%.

Профилактика миелотоксичности, индуцированной противоопухолевыми средствами, при лечении распространенных негерминогенных опухолей комбинацией циклофосфамида и цисплатина, а также при введении высоких доз цисплатина при опухолях головы и шеи, карбоплатина при немелкоклеточном раке легкого, комбинировании карбоплатина с лучевой терапией при опухолях головы и шеи.

Внутривенно капельно (в течение 15 мин) в дозе 910 мг/м2 1 раз в сутки за 30 мин до введения цисплатина.

При значительном снижении артериального давления рекомендуется прекратить инфузию амифостина. При восстановлении артериального давления до исходных показателей в течение 5 мин и при отсутствии клинических симптомов можно продолжать инфузию в полной дозе. В противном случае дозу амифостина в последующих курсах лечения следует снизить до 740 мг/м2.

При химиотерапии цисплатином (по 75 мг/м2 в неделю) амифостин позволяет сократить частоту тромбоцитопении III-IV степени (с 2,9 до 0,5%), нейтропении IV степени и/или инфекций, требующих назначения антибиотикотерапии, длительность пребывания в стационаре и длительность антибиотикотерапии, не влияя на эффективность химиотерапии.

Амифостин не оказывает существенного влияния на выраженность гематологической токсичности при монотерапии карбоплатином.

Амифостин, который используют для профилактики гематологической токсичности, вызванной применением комбинации паклитаксела и карбоплатина при лечении рака яичников, уменьшает частоту возникновения тромбоцитопении III-IV степени с 3,3 до 0,6%, нейтропении III-IV степени - с 37,9 до 31,3%, тяжелого мукозита - с 15,4 до 4,7% и нейротоксичности III-IV степени - с 7,2 до 3,7% (не влияя на частоту развития лейкопении, анемии и медиану времени до прогрессирования).

При комбинированной химиолучевой (комбинацией паклитаксела и карбоплатина) терапии немелкоклеточного рака легкого амифостин уменьшает количество новых случаев развития эзофагита III-IV степени с 84,4 до 38,9% и острой легочной токсичности III-IV степени - с 56,3 до 19,4% (не влияя на частоту ответов).

Профилактика цисплатининдуцированной нейротоксичности.

Внутривенно капельно (в течение 15 мин) в дозе 910 мг/м2 1 раз в сутки за 30 мин до введения цисплатина.

При значительном снижении артериального давления рекомендуется прекратить инфузию амифостина. При восстановлении артериального давления до исходных показателей в течение 5 мин и при отсутствии клинических симптомов можно продолжать инфузию в полной дозе. В противном случае дозу амифостина в последующих курсах лечения следует снизить до 740 мг/м2.

По экпериментальным данным, амифостин может влиять на противоопухолевую активность цисплатина, в связи с чем не рекомендуется его использовать при потенциально излечимых опухолях (за исключением клинических исследований). В то же время цисплатин в комбинации с циклофосфамидом не влияет на эффективность при раке яичников, а в комбинации с винбластином - при немелкоклеточном раке легкого.

Амифостин предупреждает развитие тяжелой цисплатининдуцированной невропатии (в том числе субклинической нейротоксичности), уменьшает ее тяжесть и ототоксичность при лечении цисплатином.

Профилактика мукозита при комбинированной химиолучевой терапии.

Внутривенно капельно (в течение 15 мин) в дозе 300 мг/м2 1 раз в сутки (за сутки до лучевой терапии).

При лечении злокачественных опухолей амифостин (по сравнению с плацебо) незначительно сокращает развитие тяжелого и умеренного мукозита и приблизительно сопоставим по эффективности с пастами или пастилками с антибиотиками, гидролитическими ферментами и кусочками льда.

Миелодиспластический синдром (лечение в комбинации с другими средствами, например с эритропоэтином, топотеканом, этопозидом, цитарабином).

Внутривенно болюсно (в течение 15 мин) в дозе 200 мг/м2 3 раза в неделю в течение 3 нед с последующим перерывом 2 нед (в комбинации с другими средствами).

Применение у детей

Эффективность и безопасность не изучены.

Побочные эффекты:

Со стороны сердечно-сосудистой системы: артериальная гипотензия, фибрилляция (трепетание) предсердий, суправентрикулярная тахикардия, транзиторная гипертензия. Возможно снижение и систолического, и диастолического АД, которое может сопровождаться апноэ, диспноэ, гипоксией, тахикардией, брадикардией, экстрасистолией, болями в грудной клетке, ишемией миокарда и судорогами. В редких случаях во время и после гипотензии возникает ОПН, инфаркт миокарда, остановка дыхания и сердца. При значительном снижении САД (на 20 мм рт.ст. при исходном артериальном давлении менее 100 мм рт.ст., на 25 - при 100-119 мм рт.ст., на 30 - при 120-139 мм рт.ст., на 40 - при 140-179 мм рт.ст., на 50 - при исходном артериальном давлении более 180 мм рт.ст.) рекомендуется прекратить инфузию амифостина, поместить пациента в положение Тренделенбурга и внутривенно капельно ввести 0,9% раствор натрия хлорида (в другую вену). При нормализации давления в течение 5 мин и отсутствии клинических симптомов можно возобновить инфузию и ввести полную дозу. В противном случае необходимо снизить дозу, а в дальнейшем ввести до 740 мг/м2.

Со стороны ЖКТ: тошнота, рвота, металлический привкус во рту, икота. Со стороны нервной системы: потеря сознания, судороги, обморок, выраженная сонливость, головокружение. Дерматологические: кожные высыпания. Гиперчувствительность (пациенты, гиперчувствительные к другим аминотиоловым средствам, могут быть гиперчувствительны к амифостину): аллергические, анафилактоидные, тяжелые кожные реакции.

Необходимо осматривать кожный покров пациента перед каждым введением амифостина, отличая кожные реакции, индуцированные препаратом, от таковых другой этиологии и лучевого дерматита. В неясных случаях (при возникновении эритематозных, буллезных или отечных поражений вне поля облучения или места инфузии, на ладонях кистей или подошвах стоп) лечение амифостином следует прекратить. Рекомендуется биопсия кожи и консультация дерматолога. Возобновлять лечение амифостином можно только после тщательного клинического и дерматологического обследования. Лечение кожных реакций симптоматическое.

Канцерогенность (мутагенность): длительные испытания на животных не проводились, но исследования in vitro и in vivo свидетельствуют о том, что препарат может предохранять от генотоксического влияния противоопухолевых средств и канцерогенного воздействия лучевой терапии. Амифостин не мутагенен в тесте Эймса и микроядерном тесте на мышах, но свободные тиоловые метаболиты мутагенны в тесте Эймса и тестах на мышах in vitro, не демонстрируют мутагенного эффекта в микроядерном тесте на мышах и не кластогенны для лимфоцитов человека. Исследования in vitro и in vivo свидетельствуют о том, что амифостин может предохранять от мутагенного влияния противоопухолевых средств.

Прочие: гипокальциемия, лихорадка, чиханье, необычные ощущения жара или холода, покраснение лица или шеи, икота, снижение концентрации кальция в плазме крови.

Передозировка:

Не описана. Наиболее вероятный клинический признак - гипотензия. При применении высоких доз может развиться тревожность и обратимая задержка мочи.

Лечение: инфузионная (0,9% раствор натрия хлорида) и поддерживающая терапия.

Взаимодействие:

Антигипертензивные препараты или средства, снижающие артериальное давление, β-адреноблокаторы, алдеслейкин, алпростадил, амантадин, анестетики общие, антидепрессанты, ингибиторы МАО, антидепрессанты трициклические, антигипертензивные средства, бензодиазепины, используемые для премедикации, блокаторы медленных кальциевых каналов, бретилия тозилат, бромокриптин, галоперидол, гидралазин, дефероксамин (при внутривенном введении в дозе более 15 мг/кг в сутки), диуретики, дроперидол, ингибиторы АПФ, каберголин, кальцийсодержащие инфузионные растворы, карбидопа, кветиапин, гадопентетовая кислота, клозапин, контрастные парамагнитные и контрастные суперпарамагнитные средства, леводопа, лидокаин (при системном применении), локсапин, магния сульфат (при парентеральном применении), миртазапин, молиндон, наркотические анальгетики, натрия кальция эдетат, нитраты, нитриты, оланзапин, паклитаксел, пентамидин, пентоксифиллин, пимозид, прамипексол, прокаинамид, пропофол, протамина сульфат (при очень быстром введении), ранитидин, висмута трикалия дицитрат, рентгеноконтрастные водорастворимые средства, органические йодиды (при внутрисосудистом применении), рисперидон, ритуксимаб, ропиниролρ, тиоксантены, тизанидин, токаинидρ, толкапон, тромболитические средства, фенотиазины, хинидин, этанолρ - амифостин может вызывать гипотензию. Необходимо отменить антигипертензивные средства или средства, способствующие снижению артериального давления, за 24 ч до введения амифостина. Если отмена невозможна, не следует вводить амифостин.

Амифостин нельзя разводить другими растворителями, за исключением 0,9% раствора натрия хлорида.

Амифостин фармацевтически несовместим с амфотерицином , ацикловиром, ганцикловиром, гидроксизином, миконазолом, миноциклином, прохлорперазином, хлорпромазином, цефоперазоном и цисплатином при инфузии через Y-разветвитель.

Амифостин снижает почечный клиренс карбоплатина, повышает его AUC и Т1/2 (на 64%).

Особые указания:

Мониторинг артериального давления (каждые 5 мин при профилактике нефротоксичности, до и после инфузии при профилактике постлучевой ксеростомии), концентрации кальция в крови (у пациентов, предрасположенных к гипокальциемии, например, при нефротическом синдроме или многократном введении амифостина), водного баланса (при сочетании амифостина с химиотерапией, вызывающей сильную рвоту), реакций гиперчувствительности (до, во время и после инфузии).

Применение препарата в дозах, превышающих 1300 мг/м2 в сутки, не исследовано. Эффективность и безопасность не изучены.

Перед внутривенным введением к содержимому флакона добавляют 9,7 мл 0,9% раствора натрия хлорида и получают раствор с концентрацией 50 мг/мл, который перед инфузией разводят 0,9% раствором натрия хлорида.

Амифостин вводят внутривенно капельно (в течение 15 мин) за 30 мин до химиотерапии. При более длительных инфузиях побочные эффекты возникают чаще.

Перед лучевой терапией злокачественных опухолей органов головы и шеи амифостин вводят струйно (в течение 3 мин) за 15-20 мин до сеанса.

Перед инфузией амифостина необходима полноценная гидратация пациента.

Поскольку амифостин может вызывать выраженную тошноту и рвоту, необходима профилактика противорвотными средствами (например, комбинируя внутривенное введение дексаметазона в дозе 20 мг и антагониста серотониновых или других средств, в зависимости от режима химиотерапии).

Поскольку амифостин может вызывать преходящую гипотензию, перед его введением необходима полноценная гидратация пациента. Во время инфузии он должен находиться в положении лежа. Артериальное давление измеряют каждые 5 мин (особенно тщательно у пациентов, получавших антигипертензивное лечение, поскольку его отмена и внутривенная гидратация могут вызвать повышение артериального давления). Возможно развитие гипотензии как во время, так и непосредственно после инфузии.

В отделении должно быть оборудование и медикаменты (эпинефрин, кислород), необходимые для купирования тяжелых реакций гиперчувствительности.

Необходимо осматривать кожный покров пациента перед каждым введением амифостина, во время и после инфузии - тщательное обследование на предмет выявления кожных реакций.

Следует соотносить потенциальный риск и пользу амифостина при сердечно-сосудистой патологии в анамнезе (аритмии, ХСН, ИБС), инсульте или транзиторных ишемических атаках в анамнезе (безопасность применения амифостина у этой категории пациентов не определена), при предрасположенности к гипокальциемии, например, при нефротическом синдроме (необходим тщательный мониторинг концентрации Са2+), при предрасположенности к тошноте или рвоте (необходима премедикация противорвотными средствами, особенно при комбинировании со средствами, вызывающими рвоту, и тщательный мониторинг водного баланса), при почечной или печеночной недостаточности, возрасте старше 70 лет.

Опыт применения амифостина у пациентов старше 70 лет ограничен: исследования не проводились, эффективность и безопасность не определены. Следует использовать с осторожностью, учитывать, что сердечно-сосудистая патология - не редкость в этом возрасте.

Раствор с концентрацией 50 мг/мл стабилен в течение 5 ч при комнатной температуре (25 °С) и 24 ч - в холодильнике (2-8 °С). После дальнейшего разведения при хранении в полихлорвиниловой емкости препарат стабилен в течение 5 ч при комнатной температуре и 24 ч в холодильнике. Не использовать при помутнении или образовании осадка!

Инструкции
Вверх