Клинико-фармакологическая группа: 

Противоопухолевые средства

Входит в состав препаратов
  • Гексален
    капсулы внутрь
  • АТХ:

    L01XX03   Алтретамин

    Фармакодинамика:

    Точный механизм действия не известен. Несмотря на то что химическая структура алтретамина напоминает таковую алкилирующих агентов, он не обладает алкилирующим действием in vitro. Противоопухолевая активность обусловлена метаболитами, которые образуют ковалентные связи с РНК и ДНК (в том числе опухолевых клеток), препятствуя включению в ДНК тимидина. Нарушает жизнедеятельность и блокирует митоз опухолевых клеток, замедляет рост и развитие опухоли/

    Фармакологические эффекты

    Противоопухолевый.

    Фармакокинетика:

    Исследования включали ограниченное число пациентов. Приведенные ниже данные основаны на анализе фармакокинетики у 11 пациентов. Абсорбция из ЖКТ быстрая. Вследствие высокой растворимости в жирах распределяется в ткани со значительным содержанием жира (например, в сальник и подкожную клетчатку). Связь с белками плазмы: алтретамин - 6%; пентаметилмеламин и тетраметилмеламин (основные метаболиты) - 25% и 50% соответственно. Биотрансформация в печени посредством быстрого и интенсивного деметилирования, катализируемого цитохромом Р450, до активных метаболитов. Конечный T1/2 - 4,7-10,2 ч. Cmax - вариабельна вследствие быстрого метаболизма в печени. TCmax - 0,5-3 ч. Элиминация с фекалиями, легкими и почками (менее 1% - в неизмененном виде, 60% - в виде метаболитов) в течение 24 ч; 90% - в течение 72 ч. Снижение функции почек (в том числе в пожилом возрасте) и печени, одновременный прием нефротоксичных средств (цисплатин и др.) могут влиять на клиренс.

    Показания:

    Рак яичников (эпителиальный, рецидивный, в качестве терапии второй линии после развития резистентности к препаратам платины или алкилирующим агентам).

    C56   Злокачественные новообразования яичника

    Противопоказания

    Гиперчувствительность, беременность, кормление грудью, детский возраст (безопасность и эффективность применения у детей не определены).



    С осторожностью:

    Угнетение кроветворения на фоне предшествовавшей цитотоксической или лучевой терапии, ветряная оспа или опоясывающий герпес, бактериальные и грибковые инфекции, нарушения функции почек, тяжелые нарушения функции печени, тяжелая нейротоксичность, опухолевая инфильтрация костного мозга, нарушение функции ЦНС, кахексия, ХСН, терминальная стадия опухолевого процесса.

    Беременность и лактация:

    Беременность

    Рекомендации FDA категории D. Контролируемые исследования на человеке не проводились. Возможно развитие у плода побочных эффектов, наблюдаемых у взрослых. Алтретамин эмбриотоксичен и тератогенен для крыс и кроликов при введении в дозах, в 2-10 раз превышающих рекомендуемые для человека. Следует избегать использования противоопухолевой, тем более комбинированной, химиотерапии при беременности, особенно в I триместре. При наличии показаний необходимо соотносить риск и пользу и принимать во внимание мутагенный и канцерогенный потенциал этих средств. Ввиду потенциальной угрозы для плода женщинам детородного возраста во время лечения алтретамином рекомендуют использовать контрацептивы.

    Кормление грудью

    Нет сведений о проникновении в грудное молоко. Ввиду экскреции других противоопухолевых препаратов молоком и потенциального риска нежелательного воздействия на ребенка (побочные эффекты, канцерогенность, мутагенность) во время лечения алтретамином кормление грудью рекомендуется прекратить.

    Способ применения и дозы:

    Рак яичников (эпителиальный, рецидивный, в качестве терапии второй линии после развития резистентности к препаратам платины или алкилирующим агентам). Внутрь (после каждого приема пищи и перед сном) в дозе 260 мг/м2 в сутки, разделенной на 4 приема, в 1-14-й (21-й) день каждые 4 нед. Всего - до 12 циклов. Внутрь (после каждого приема пищи и перед сном) в дозе 4-12 мг/кг в сутки, разделенной на 4 приема, в течение 21-90 дней. Внутрь (после каждого приема пищи и перед сном) в дозе 240-320 мг/м2 в сутки, разделенной на 4 приема, в течение 21 дня каждые 6 нед.

    При раке яичников III стадии и достигнутой полной ремиссии алтретамин (по 260 мг/м2 в сутки в 1-14-й день каждые 4 нед в количестве 6 циклов) обеспечивает при размерах опухоли менее 1 см двухлетнюю выживаемость 82%, при размерах более 1 см - 64% при частоте токсичности IV степени 4%, при частоте токсичности III степени - 22%.

    Мелкоклеточный рак легкого (в комбинациях с другими противоопухолевыми средствами).

    При распространенном мелкоклеточном раке легкого индукция ремиссии чередующимися комбинациями циклофосфамида, доксорубицина, винкристина (CAV) и алтретамина, этопозида, метотрексата (НЕМ) по сравнению с применением только комбинации САV увеличивает частоту полных ремиссий с 16 до 23% (р=0,03) при общей частоте ответов 61-64%, медиану выживаемости - с 42,7 до 45,9 нед (р=0,002) и двухлетнюю выживаемость - с 4 до 10% при значительно большей токсичности (р=0,01)

    Побочные эффекты:

    Гематологические: анемия, лейкопения, тромбоцитопения. Со стороны ЖКТ: тошнота и рвота, диарея, потеря аппетита, боли в животе, стоматит.Со стороны мочевыделительной системы: умеренное повышение концентрации мочевины и креатинина в крови, нарушение функции почек, цистит.Со стороны нервной системы (более выражены при введении высоких доз; обратимы после отмены алтретамина): центральная и периферическая нейротоксичность. Дерматологические: алопеция. Гиперчувствительность: кожный зуд, кожные высыпания.

    Со стороны репродуктивной системы: супрессия гонад (аменорея или азооспермия), особенно в комбинации с алкилирующими агентами. Эффекты зависят от дозы и длительности лечения и могут быть необратимыми. При введении алтретамина самкам крыс перед спариванием в течение 14 дней влияние на фертильность не установлено. При введении 120 мг/м2 в сутки самцам крыс за 60 дней до спаривания вызывает атрофию яичек, снижает фертильность и, возможно, обладает летальным доминантным мутагенным эффектом; в дозе 450 мг/м2 в сутки в течение 10 дней снижает сперматогенез, вызывает атрофию яичек, семенных пузырьков и вентральной простаты.

    Канцерогенность (мутагенность): вторичные злокачественные опухоли - потенциальный отсроченный побочный эффект многих противоопухолевых препаратов. Неясно, связано ли это с их мутагенным или иммуносупрессивным действием. Неизвестно влияние дозы и продолжительности лечения, но предполагается, что риск возрастает при длительном применении. Описан один случай развития острого миелобластного лейкоза при лечении алтретамином. Препарат демонстрирует слабую мутагенность для штамма ТА100 Salmonella typhimurium.

    Прочие: гепатотоксичность, гриппоподобный синдром, лихорадка, инфекции, повышение активности ЩФ в крови.

    Передозировка:

    Усиление нейро- и миелотоксичности, осложнения со стороны ЖКТ. Лечение: снижение дозы или отмена препарата, симптоматическая терапия (противорвотные средства, пиридоксин и др.).

    Взаимодействие:

    Ингибиторы МАО (в том числе фуразолидон, прокарбазин, селегилин) - возможно развитие тяжелой ортостатической гипотензии при параллельном применении. Описано развитие потенциально угрожающей жизни ортостатической гипотензии при комбинировании алтретамина с амитриптилином, имипрамином и фенелзиномρ. Сообщается об удовлетворительной переносимости комбинации алтретамина и нортриптилина.

    НПВС - повышенный риск возникновения кровотечений.

    Пиридоксин - возможно снижение активности алтретамина.

    Циметидин - угнетение цитохрома Р450 может привести к угнетению метаболизма алтретамина в печени, к замедлению его элиминации и повышению концентрации в плазме крови.

    Особые указания:

    Мониторинг гематокрита или концентрации гемоглобина, количества лейкоцитов, тромбоцитов (до начала и периодически во время лечения, в зависимости от состояния пациента, дозы и других препаратов комбинации), неврологического статуса (регулярно во время лечения).

    Чтобы уменьшить тошноту и рвоту, рекомендуется принимать алтретамин после приема пищи.

    Прекратить лечение алтретамином на период не менее 14 дней и затем возобновить терапию в дозе, сниженной до 200 мг/м2 в сутки, нужно при развитии желудочно-кишечной непереносимости, рефрактерной к симптоматической терапии, лейкопении (менее 2×109/л), гранулоцитопении (менее 1×109/л), тромбоцитопении (менее 75×109/л), прогрессирующей нейротоксичности (при рецидиве нейротоксичности даже после снижения дозы лечение алтретамином рекомендуется прекратить).

    Алтретамин обладает раздражающими свойствами. Следует избегать контакта со слизистыми оболочками и кожей.

    Факторы, ограничивающие использование алтретамина в пожилом возрасте, не установлены, но у этой категории пациентов чаще нарушаются функции почек, в связи с чем может потребоваться снижение дозы препарата и тщательное наблюдение.

    Хранят при температуре 15-30 °С (менее 40 °С), если иное не предписано производителем.

    Инструкции
    Вверх