Альфа-липоевая кислота в лечении диабетической полинейропатии с позиций доказательной медицины

Солуянова Татьяна Николаевна
Консультативно-диагностический центр "Медси на Белорусской", Москва
Действующие вещества:
Тиоктовая кислота
МКБ-10:

I.B15-B19.B15     Острый гепатит A

IV.E70-E90.E78.5     Гиперлипидемия неуточненная

VI.G60-G64.G62.1     Алкогольная полиневропатия

VI.G60-G64.G63.2*     Диабетическая полиневропатия (Е10-Е14+ с общим четвертым знаком .4)

IX.I20-I25.I25.1     Атеросклеротическая болезнь сердца

XI.K70-K77.K73     Хронический гепатит, не классифицированный в других рубриках

XI.K70-K77.K74     Фиброз и цирроз печени

XI.K70-K77.K76.0     Жировая дегенерация печени, не классифицированная в других рубриках

XIX.T51-T65.T56     Токсическое действие металлов

XIX.T51-T65.T62.0     Токсическое действие других ядовитых веществ, содержащихся в съеденных грибах

Приведен обзор исследований, посвященных антиоксидантной терапии осложнения сахарного диабета (СД) - диабетической полинейропатии, частота которой, по данным разных авторов, варьирует от 12 до 95%. Данная патология может приводить к развитию наиболее грозного осложнения СД - синдрома диабетической стопы (СДС), частым проявлением которого являются язвенные дефекты. Ампутация нижней конечности у больных СД проводится в 10-30 раз чаще по сравнению со всем населением и является тяжелым исходом язвенного поражения стоп. Уже после первой ампутации значительно возрастает риск повторной ампутации и смерти, поэтому все усилия врачей разных специальностей должны быть направлены на раннюю диагностику и профилактику этого грозного осложнения.
сахарный диабет, диабетическая полинейропатия, альфа-липоевая кислота
Эндокринология: новости, мнения, обучение. 2018. Т. 7. № 4. С. 48-53. doi: 10.24411/2304-9529-2018-14006.

В последние годы распространенность сахарного диабета (СД) продолжает расти, приобретая характер глобальной неинфекционной эпидемии. На сегодняшний день в мире насчитывается около 415 млн пациентов с СД, еще около 175 млн не знают о том, что у них есть данная патология. В России зарегистрировано 4,5 млн больных СД. Кроме того, в исследовании NATION установлено, что примерно 20% жителей нашей страны находятся в группе риска по развитию СД, а это около 30 млн жителей.

Частота поражения периферической нервной системы при СД, по данным разных авторов, варьирует от 12 до 95%, в среднем составляя 51%. Иначе говоря, более 200 млн человек в мире и более 2 млн в России имеют диабетическую полинейропатию (ДПН) [1, 2].

Одним из самых опасных хронических осложнений СД является синдром диабетической стопы (СДС), часто проявляющийся язвенными дефектами. Ампутация нижней конечности у больных СД проводится в 10-30 раз чаще по сравнению со всем населением и является тяжелым исходом язвенного поражения стоп. Уже после первой ампутации значительно возрастает риск повторной операции и смерти, поэтому все усилия врачей разных специальностей должны быть направлены на раннюю диагностику и профилактику этого грозного осложнения.

Оксидативный стресс играет большую роль в развитии осложнений СД. В патогенезе развития ДПН выделяют 4 основные пути повреждения клетки, индуцируемые гипергликемией: полиоловый, гексозаминовый, активации протеинкиназы С и образования конечных продуктов избыточного гликирования. Хроническая гипергликемия внутри клеток, в нейронах и в эндотелиоцитах приводит к нарушению энергетического обмена, повышенной продукции активных свободных радикалов (супероксидов), которые повреждают ДНК в митохондриях. В свою очередь, это активирует специальные полимеразы [PARP - поли(АДФ-рибоза)], которые уменьшают активность ключевого фермента гликолиза-глицеральдегид-3-фосфатдегидрогеназы, а также активируют нуклеарный фактор, стимулирующий выделение эндо-телина-1-субстанции, ухудшающей кровоток. Оксиданты ингибируют действие нуклеарного фактора. В экспериментальных исследованиях показано, что свободные радикалы нарушают деятельность клеточных структур, вызывая эндоневральную гипоксию и ускоряя развитие нейропатии [3, 4].

Клинические проявления ДПН очень разнообразны.

В зависимости от локализации пораженных нервов и симптоматики выделяют несколько классификаций ДПН. Наиболее распространенная основывается на том, какой отдел нервной системы больше всего пострадал в результате обменных нарушений [5, 6].

Классификация диабетической полинейропатии

Симметричная нейропатия:

■ дистальная сенсорная и сенсомоторная нейропатия;

■ диабетическая нейропатия длинных нервных волокон;

■ хроническая воспалительная демиелинизирующая полирадикулонейропатия.

Асимметричная нейропатия:

■ мононейропатия;

■ множественная мононейропатия;

■ радикулопатия;

■ поясничная плексопатия или радикулоплексопатия;

■ хроническая демиелинизирующая полирадикулонейропатия.

Автономная (вегетативная):

■ кардиоваскулярная форма;

■ гастроинтестинальная форма;

■ урогенитальная форма;

■ нераспознаваемая гипогликемия.

Выделяют 3 стадии ДПН: доклиническую, клинических проявлений и осложнений.

Также выделяют группы риска развития ДПН: больные СД типа 1 с декомпенсацией углеводного обмена спустя 3 года от дебюта заболевания и больные СД типа 2 с момента диагностики заболевания.

При наличии автономной нейропатии диагностику должны проводить не только эндокринолог, диабетолог и невролог, но и врачи других специальностей: кардиолог, гастроэнтеролог, уролог, психиатр и др.

Наиболее распространены дистальная сенсорная и сенсомоторная нейропатии, которые встречаются в 50% всех случаев поражения периферической нервной системы при СД. Пациентов беспокоят жжение, покалывание, острая боль, отсутствие чувствительности к прикосновениям, неадекватное восприятие температуры (теплый предмет может казаться горячим или холодным), онемение отдельных участков тела, ощущение ползания "мурашек", нарушения походки, судороги.

Поскольку часто ДПН протекает с утратой болевой чувствительности, существенно повышается риск повреждения стоп и, как следствие, развития синдрома диабетической стопы (СДС). СДС объединяет патологические изменения периферической нервной системы, артериального и микроциркуляторного русла, костно-суставного аппарата стопы, представляющие непосредственную угрозу или развитие язвенно-некротических процессов и гангрены стопы. Раневые дефекты при диабетической стопе плохо поддаются консервативной терапии, требуют длительного местного и системного лечения. При развитии язвы стопы, несмотря на современные методы и хирургическое лечение (баллонная ангиопластика, стентирование, эндартерэктомия, дистальное шунтирование), ампутация выполняется у 10-24% пациентов, что сопровождается инвалидизацией и увеличением смертности от развивающихся осложнений [6, 7]. Вследствие этого максимальные усилия должны быть направлены на достижение и поддержание целевых показателей углеводного обмена, а также на мощную антиоксидантную терапию, которая является патогенетической на доклиническом этапе и при ранних клинических проявлениях.

Патогенетическая терапия

Ведущая роль в патогенезе осложнений СД, в частности ДПН, отводится хронической гипергликемии, запускающей целый каскад патологических реакций, приводящих к нарушению кровотока, гипоксии в нервном волокне, а в конечном итоге к его демиелинизации и гибели.

Согласно рекомендациям Международной диабетической федерации (2017), препараты α-липоевой кислоты (АЛК) являются единственным классом патогенетических препаратов, применяющихся в терапии ДПН, к тому же они имеют высокую доказательную базу.

АЛК была открыта E. Snell и соавт. в 1937 г., в 1951 г. L. Reed и соавт. выделили АЛК в виде так называемого картофельного фактора роста, и вскоре было показано участие АЛК как коэнзима в цикле Кребса и для элиминации свободных радикалов [8]. Изначально АЛК была известна как незаменимый биохимический кофактор для митохондриальных ферментов. Однако в последние десятилетия обнаружили, что АЛК и промежуточный продукт ее обмена - дигидролипоевая кислота - являются мощными антиоксидантами. Приблизительно с 1980-х гг. большинство исследователей признают АЛК одним из самых мощных антиоксидантов.

АЛК образуется в организме естественным путем, по химическому строению она определяется как 1,2-дитиолан-3-пентаноевая кислота (C8H1402S2). У людей АЛК синтезируется в печени и других тканях. Дополнительным источником АЛК являются пищевые продукты. Она содержится в красном мясе, печени, зеленых овощах, картофеле, дрожжах. Эндогенный уровень АЛК у здоровых составляет 1-25 нг/мл [9], но ее синтез снижается с возрастом, а также у лиц с хроническими заболеваниями, включая СД и его осложнения. Дополнительный эффект АЛК - стимуляция фактора роста нервов и соответственно регенерации волокна. Естественная форма АЛК состоит из R-изомера, но синтетическая форма представляет собой рацемическую смесь двух изомеров R- и S-формы. Оба изомера имеют различный потенциал. R-форма обладает большими возможностями в утилизации глюкозы, в то время как S-форма демонстрирует лучший аффинитет с глутатионредуктазой. Антиоксиданты могут предохранять от индуцированной гликемией дисфункции нервного волокна или улучшать течение диабетической нейропатии. Дополнительным преимуществом АЛК является синергичное взаимодействие с другими антиоксидантами, в том числе с витаминами С и Е. Кроме того, АЛК участвует в рециркуляции других антиоксидантов: витаминов С, Е и глутатиона. Например, АЛК может участвовать в реакциях регенерации витамина С и глутатиона [10]. Глутатион является одним из основных неферментных механизмов защиты, который может напрямую реагировать со свободными радикалами, уничтожая их, при этом он входит в состав ферментной системы глутатион-пероксидазы.

Клиническая фармакокинетика АЛК (при внутривенном введении и при приеме внутрь, натощак и после еды) была детально изучена в работах R. Hermann и соавт. у здоровых добровольцев и больных СД [11]. Фармакокинетические характеристики АЛК при внутривенном введении у здоровых людей и больных СД не отличались, отмечалась линейная зависимость между концентрацией АЛК в плазме и дозой внутривенно вводимого препарата в границах 200-1200 мг. При приеме таблеток у больных СД концентрация АЛК оказалась выше на 30-40%, чем у здоровых лиц, что объясняют задержкой опорожнения желудка из-за автономной гастроинтестинальной невропатии. Однако исследование больных СД с нормальной и сниженной скоростью опорожнения желудка не показало значительной разницы между ними в концентрации АЛК. При приеме таблетированной формы линейная зависимость концентрации АЛК в плазме от дозы препарата находилась в границах 50-600 мг. При приеме АЛК в таблетированной форме натощак, за 30 мин до еды, существенно увеличивается концентрация препарата в плазме и ускоряется время достижения пика концентрации по сравнению с приемом таблеток после еды. Как при внутривенном введении, так и при приеме таблеток через 24 ч АЛК в плазме не остается, но она депонируется в периферических нервах.

Эффективность АЛК при ДПН была показана в целом ряде клинических исследований, проведенных в рамках доказательной медицины.

АЛК впервые стали использовать в 1966 г. в Германии для лечения ДПН и цирроза печени, так как были получены данные о ее низком уровне у этой категории пациентов.

В основе адекватного и рационального применения препаратов тиоктовой кислоты лежат результаты многочисленных рандомизированных плацебо-контролируемых исследований (ALADIN I, ALADIN II, ALADIN III, ORPIL, NATHAN, DECAN, SYDNEY); первые из них были проведены в 1990-х гг.

Исследование ALADIN I (ALfa-Lipoic Acid in Diabetic Neuropathy) включало 328 пациентов с СД типа 2. Больные были разделены на 4 группы: получавших АЛК в дозе 100, 600 или 1200 мг в виде внутривенных инфузий и группу плацебо. Основным критерием оценки ДПН служила шкала Total Symptom Score (TSS), с помощью которой оценивали интенсивность и частоту основных позитивных невропатических симптомов: стреляющая боль, жжение, онемение и парестезии [12]. Количество баллов по шкале TSS при использовании АЛК в дозах 600 и 1200 мг достоверно снижалось через 3 нед по сравнению с группой, получавшей 100 мг препарата или плацебо (р<0,002). Побочные эффекты (головная боль, тошнота, рвота) чаще отмечались при дозировке 1200 мг (32,6%), а не при дозировке 600 мг (19,8%) или при введении плацебо (20,7%).

Исследование ALADIN позволило предложить критерии оценки ДПН, которые использовались в дальнейших работах, особенно это относится к принятию шкалы TSS как основного показателя эффективности АЛК. Также была показана дозозависимая эффективность АЛК, причем доза 600 мг признана оптимальной терапевтической, так как доза 1200 мг не увеличивала эффективность лечения и сопровождалась большим числом гастроинтестинальных побочных эффектов. К тому же в плацебо-контролируемом исследовании были доказаны эффективность и безопасность лечения ДПН при внутривенном введении АЛК.

Данное исследование показало, что 3-недельные внутривенные инфузии в дозе 600 мг привели к уменьшению боли и улучшению температурной и вибрационной чувствительности на 30% у 82% больных против 71% при приеме АЛК в дозе 1200 мг/сут и 65% в дозе 100 мг/сут.

В последующих исследованиях ALADIN II и ALADIN III оценивали эффективность таблетированных форм АЛК [13]. В исследовании ALADIN II при участии 65 пациентов было показано, что пероральный прием тиоктовой кислоты в дозе 1800 мг/сут в течение 6 мес способствовал достоверному уменьшению симптомов сенсомоторной полинейропатии. Основным показателем выраженности ДПН также служили баллы по шкале TSS. Исследование ALADIN III показало, что внутривенное введение АЛК (600 мг/сут) по клиническим эффектам сопоставимо с 1800 мг/сут при пероральном приеме данного препарата.

В Oral Pilot Study (ORPIL) изучали эффективность приема таблеток АЛК 600 мг, назначаемых 3 раза в день в течение 3 нед (суммарная дневная доза - 1800 мг) 12 пациентам СД типа 2 с ДПН по сравнению с эффектом плацебо в аналогичной группе из 12 пациентов [14]. Баллы по шкале TSS в достоверно большей степени уменьшались в группе АЛК (p=0,021). Различий в частоте побочных эффектов между группами не отмечено.

В исследовании Deutsche Kardiale Autonome Neuropathie (DEKAN) у 73 больных СД типа 2 с нарушением вариабельности сердечного ритма для лечения использовали либо АЛК в таблетках (200 мг 4 раза в день, суммарная доза - 800 мг), либо плацебо в течение 4 мес [15]. Установлено достоверное улучшение показателей вариабельности частоты сердечных сокращений по сравнению с плацебо (p<0,05). Кроме того, отмечалось уменьшение симптомов диабетической энтеропатии. Частота побочных эффектов в группах достоверно не различалась.

Рандомизированное двойное слепое контролируемое исследование SYDNEY проводилось в России с той же целью, что и исследование ALADIN, но имело целый ряд особенностей дизайна [16, 17]. Обследовали с тестированием по шкале TSS (ежедневно) и NIS (до и после лечения) 120 больных СД типа 1 и 2 с симптомной полинейропатией, которые были разделены на 2 группы. Пациенты 1-й группы получали внутривенно АЛК в дозе 600 мг, 2-й - внутривенно плацебо (0,04 мг рибофлавина) в течение 3 нед.

Необходимо подчеркнуть следующие особенности исследования: проводилась госпитализация больных на 1 мес, что обеспечивало постоянный контроль гликемии, соблюдение диеты, стандартные физические нагрузки и, как следствие, хороший контроль СД. Отмечался высокий исходный уровень баллов по шкале TSS (≥7,5), тогда как в предыдущих исследованиях исходный уровень был от 5 баллов, что обеспечивало гораздо больший возможный диапазон изменений баллов по шкале TSS. Проводилось предварительное обучение эндокринологов и неврологов, принимавших участие в исследовании, что обеспечивало стандартную оценку в процессе лечения.

В ходе исследования SYDNEY среднее значение баллов по шкале TSS уменьшилось на 5,72+1,53 в группе, получавшей АЛК, и лишь на 1,82+1,92 в группе плацебо (p<0,001). Достоверное различие между группами по среднему количеству баллов шкалы TSS появилось только на 4-й неделе лечения. Анализ динамики баллов по каждому отдельному симптому (боль, жжение, онемение, парестезии) в процессе лечения показал достоверное уменьшение выраженности всех симптомов на 4-й неделе в группе, получавшей АЛК, по сравнению с группой, получавшей плацебо (p<0,001). Для количественной оценки неврологического дефицита использовали шкалу NIS-LL, оценивая мышечную силу с помощью сгибания и разгибания бедра, колена, голеностопа и пальцев стопы, а также коленный и ахиллов рефлексы и степень снижения тактильной, болевой и вибрационной чувствительности. Так, количество баллов по шкале NIS-LL уменьшилось на 2,70±3,37 в группе, получавшей АЛК, и только на 1,20±4,14 балла в группе плацебо (p<0,05). Из электромиографических показателей отмечено достоверное улучшение (уменьшение) только дистальной латенции при стимуляции n. suralis (p<0,05).

Исследование SYDNEY показало, что 3-недельный курс внутривенного введения тиоктовой кислоты в дозе 600 мг/сут уменьшал позитивные сенсорные симптомы и улучшал электрофизиологические показатели, т.е. снижал явления неврологического дефицита.

Продолжение данного исследования SYDNEY II показало, что оптимальной дозой для перорального приема является 600 мг/сут. Дозы 1200 и 1800 мг увеличивают частоту побочных эффектов, которые проявляются в виде тошноты и, редко, головных болей.

В исследовании NATHAN I терапия тиоктовой кислотой в дозе 600 мг/сут в течение 4 лет характеризовалась хорошей переносимостью и привела к улучшению симптоматики и замедлению прогрессирования ДПН.

Во многих исследованиях также изучались метаболические, провоспалительные и антиоксидантные эффекты. Так, Кох и соавт. в 2011 г. наблюдали 360 пациентов с СД, нарушением толерантности к глюкозе и гиперлипидемией в течение 20 нед. Отмечено, что использование АЛК в дозе 1800 мг/сут привело к снижению массы тела у пациентов с ожирением в сравнении с АЛК 1200 мг/сут и плацебо [18].

Palacka и соавт. в 2010 г. наблюдали 59 пациентов в течение 3 мес и установили, что при использовании АЛК 100 мг в сочетании с приемом коэнзима Q10 (60 мг) и витамина Е (200 мг) происходит повышение уровня антиоксидантов в сыворотке крови и улучшение функции левого желудочка в сравнении с монотерапией АЛК [19].

Gianturco и соавт. в 2009 г. наблюдали 14 пациентов с СД типа 2 в течение 4 нед и установили, что при применении АЛК 400 мг в день снижаются маркеры оксидативного стресса и увеличивается уровень липопротеинов высокой плотности [20].

Исследование Ansar и соавт. в 2006 г. показало, что у 57 пациентов с СД типа 2 при применении АЛК 300 мг/сут в течение 2 мес повышалась чувствительность к инсулину по сравнению с плацебо [21].

Исследование Rahman и соавт. в 2011 г. проводилось у 40 пациентов с СД и артериальной гипертензией I стадии в течение 8 нед. Показано снижение микроальбумина на 53% при применении комбинации ингибитора ангиотен-зинпревращающего фермента с АЛК против 30% снижения только при приеме ингибиторов ангиотензин-превращающего фермента [22].

Стандартный курс лечения препаратом начинают с инфузионного введения в дозе 600 мг/сут (внутривенно капельно на 150,0 мл 0,9% раствора NaCl) в течение 3 нед с последующим пероральным приемом в той же дозе в течение 2-3 мес.

Таким образом, многие академические исследования и клинический опыт свидетельствуют, что терапия АЛК ассоциируется с высокой эффективностью, комплайентностью и низким риском побочных эффектов. Кроме того, АЛК можно комбинировать с другими препаратами, влияющими на симптомы ДПН.

В заключение необходимо подчеркнуть, что развитие диабетической нейропатии является одной из ведущих причин снижения качества и продолжительности жизни больных СД. Несмотря на многочисленные исследования, позволившие подробно изучить патогенетические механизмы развития диабетической нейропатии, многие вопросы остаются открытыми. Продолжается обсуждение аспектов, касающихся оптимальных методов обследования и алгоритмов лечения пациентов с диабетической периферической нейропатией.

При этом только комплексный подход к ведению пациентов с данной патологией может способствовать регрессу симптомов со стороны центральной и периферической нервной системы и снижению риска инвалидизации.

Конфликт интересов. Автор заявляет об отсутствии конфликта интересов.

Сведения об авторе

Солуянова Татьяна Николаевна

Cтепень/зв.: кандидат медицинских наук

Должность: заведующая эндокринологическим отделением, врач-эндокринолог

Место работы: Консультативно-диагностический центр "Медси на Белорусской", Москва

e-mail: tsoluyanova@yandex.ru

МНН:  
Тиоктовая кислота
ТН:  
БАД:  

I.B15-B19.B15     Острый гепатит A

IV.E70-E90.E78.5     Гиперлипидемия неуточненная

VI.G60-G64.G62.1     Алкогольная полиневропатия

VI.G60-G64.G63.2*     Диабетическая полиневропатия (Е10-Е14+ с общим четвертым знаком .4)

IX.I20-I25.I25.1     Атеросклеротическая болезнь сердца

XI.K70-K77.K73     Хронический гепатит, не классифицированный в других рубриках

XI.K70-K77.K74     Фиброз и цирроз печени

XI.K70-K77.K76.0     Жировая дегенерация печени, не классифицированная в других рубриках

XIX.T51-T65.T56     Токсическое действие металлов

XIX.T51-T65.T62.0     Токсическое действие других ядовитых веществ, содержащихся в съеденных грибах

Литература

1. Эндокринология : национальное руководство / под ред. И.И. Дедова, Г.А. Мельниченко. М. : ГЭОТАР-Медиа, 2014. 1072 с.

2. Boulton A.J., Gries F.A. Guidelines for the diagnosis and outpatient management of diabetic peripheral neuropathy // Textbook of Diabetic Neuropathy. Stuttgart : Theme, 2002. P. 378-385.

3. Brownlee M. Biochemistry and molecular cell biology of diabetic complications // Nature. 2001. Vol. 414. P. 813-820.

4. Бирюкова Е.В. Осложнения сахарного диабета: фокус на диабетическую нейропатию // Мед. совет. 2018. № 4. С. 48-52.

5. Дедов И.И., Шестакова М.В. Алгоритмы специализированной медицинской помощи больных сахарным диабетом. 8-й вып. М., 2017. 183 с.

6. Левин О.С. Полиневропатии. М. : МИА, 2011. 498 c.

7. Калинин А.П., Котов С.В., Рудакова И.Г. Неврологические расстройства при эндокринных заболеваниях : руководство для врачей. М. : МИА, 2009. 488 с.

8. Reed L.J. Multienzyme complex // Acc. Chem. Res. 1974. Vol. 7. P. 40-46.

9. Packer L., Witt E.H., Tritschler H. Alfa-lipoic acid as a biological antioxidant // Free Radic. Biol. Med. 1995. Vol. 19. P. 227-250.

10. Stevens M.J., Obrosova I., Cao X. et al. Effect of DL-alpha-lipoic acid on peripheral nerve conduction, blood flow, energy metabolism and oxidative stress in experimental diabetic neuropathy // Diabetes. 2000. Vol. 49. P. 1006-1015.

11. Hermann R., Niebch G. Human pharmacokinetics of a-lipoic acid // Lipoic Acid in Health and Disease / eds J. Fuchs, L. Packer, G. Zimmer. New York : Marcel Dekker, 1997. P. 337-360.

12. Ziegler D., Hanefeld M., Ruhnau K.J. et al. Treatment of symptomatic diabetic peripheral neuropathy with the antioxidant a-lipoic acid. A 3-week multicentre randomized controlled trial (ALA-DIN Study) // Diabetologia. 1995. Vol. 38. P. 1425-1433.

13. Ziegler D., Reljanovic M., Mehnert H. et al. a-Lipoic acid in the treatment of diabetic polyneuropathy in germany: current evidence from clinical trials // Exp. Clin. Endocrinol. Diabetes. 1999. Vol. 107. P. 421-430.

14. Ziegler D. Thioctic acid for patients with symptomatic diabetic polyneuropathy // Treat. Endocrinol. 2004. Vol. 3. P. 1-17.

15. Ziegler D., Nowak H., Kempler P. et al. Treatment of symptomatic diabetic polyneuropathy with antioxidant a-lipoic acid: a meta-analysis // Diabet. Med. 2004. Vol. 21. P. 114-121.

16. Ametov A.S., Barinov A., Dyck P.J. et al. The sensory symptoms of diabetic polyneuropathy are improved with a-lipoic acid // Diabetes Care. 2003. Vol. 26, N 3. P. 770-776.

17. Аметов А.С., Строков И.А., Баринов А.Н. и др. Альфа-липо-евая кислота в лечении симптомной диабетической полиневропатии: symptomatic diabetic neuropathy (SYDNEY) trial // Фарматека. 2004. № 11 (88). С. 69-73.

18. Koh E.H., Lee W.J., Lee S.A., Kim E.H. Effects of alpha-lipoic acid on body weight in obese subjects // Am. J. Med. 2011. Vol. 124. P. 851-858.

19. Palacka P., Kucharska J., Murin J., Dostalova K. et al. Complementary therapy in diabetic patients with chronic complications: a pilot study // Bratisl. Lek. Listy. 2010. Vol. 111. P. 205-211.

20. Gianturco V., Bellomo A., D'Ottavio E., Formosa V. et al. Impact of therapy with alpha-lipoic acid (ALA) on the oxidative stress in the controlled NIDDM: a possible preventive way against the organ dysfunction? // Arch. Gerontol. Geriatr. 2009. Vol. 49, suppl. P. 129-133.

21. Ansar H., Mazloom Z., Kazemi F., Hejazi N. Effect of alpha-lipoic acid on blood glucose, insulin resistance and glutathione peroxidase of type 2 diabetic patients // Saudi Med. J. 2011. Vol. 32. P. 584-588.

22. Rahman S.T., Merchant N., Haque T., Wahi J. et al. The impact of lipoic acid on endothelial function and proteinuria in quinapril-treated diabetic patients with stage i hypertension results from the quality study // J. Cardiovasc. Pharmacol. Ther. 2012. Vol. 17. P. 139-145.

References

1. Эндокринология : национальное руководство / под ред. И.И. Дедова, Г.А. Мельниченко. М. : ГЭОТАР-Медиа, 2014. 1072 с.

2. Boulton A.J., Gries F.A. Guidelines for the diagnosis and outpatient management of diabetic peripheral neuropathy // Textbook of Diabetic Neuropathy. Stuttgart : Theme, 2002. P. 378-385.

3. Brownlee M. Biochemistry and molecular cell biology of diabetic complications. Nature. 2001; 414: 813-20.

4. Biryukova E.V. Complications of diabetes: focus on diabetic neyropatiya. Meditsinskiy sovet [Medical Council]. 2018; (4): 48-52. (in Russian)

5. Dedov I.I., Shestakova M.V. Algorithms specialized medical care diabetics. 8th ed. Moscow, 2017: 183 p. (in Russian)

6. Levin O.S. Polyneuropathy. Moscow: Medical information Agency, 2011: 498 p. (in Russian)

7. Kalinin A.P., Kotov S.V., Rudakova I.G. neurological disorders with endocrine diseases: a guide for doctors. Moscow: Medical information Agency, 2009: 488 p. (in Russian)

8. Reed L.J. Muitienzyme complex. Acc Chem Res. 1974; 7: 40-6.

9. Packer L., Witt E.H., Tritschler H. ALfa-Lipoic acid as a biological antioxidant. Free Radic BioL Med. 1995; 19: 227-50.

10. Stevens M.J., Obrosova I., Cao X., et aL. Effect of DL-aLpha-Lipoic acid on peripheraL nerve conduction, bLood fLow, energy metaboLism and oxidative stress in experimentaL diabetic neuropathy. Diabetes. 2000; 49: 1006-15.

11. Hermann R., Niebch G. Human pharmacokinetics of a-Lipoic acid. In: J. Fuchs, L. Packer, G. Zimmer. Lipoic Acid in HeaLth and Disease. New York: MarceL Dekker, 1997: 337-60.

12. ZiegLer D., HanefeLd M., Ruhnau K.J., et aL. Treatment of symptomatic diabetic peripheraL neuropathy with the antioxidant a-Lipoic acid. A 3-week muLticentre randomized controLLed trial (ALA-DIN Study). Diabe-toLogia. 1995; 38: 1425-33.

13. ZiegLer D., ReLjanovic M., Mehnert H., et aL. a-Lipoic acid in the treatment of diabetic poLyneuropathy in germany: current evidence from cLinicaL triaLs. Exp CLin EndocrinoL Diabetes. 1999; 107: 421-30.

14. ZiegLer D. Thioctic acid for patients with symptomatic diabetic poLyneuropathy. Treat EndocrinoL. 2004; 3: 1-17.

15. ZiegLer D., Nowak H., KempLer P., et aL. Treatment of symptomatic diabetic poLyneuropathy with antioxidant a-Lipoic acid: a meta-anaLysis. Diabet Med. 2004; 21: 114-21.

16. Ametov A.S., Barinov A., Dyck P.J., et aL. The sensory symptoms of diabetic poLyneuropathy are improved with a-Lipoic acid. Diabetes Care. 2003; 26 (3): 770-76.

17. Ametov A.S., Strokov I.A., Barinov A.N., et aL. ALpha Lipoic acid in the treatment of diabetic poLyneuropathy: symptomatic diabetic neuropathy (SYDNEY) triaL. Farmateka [Pharmateca]. 2004; 11 (88): 69-73. (in Russian)

18. Koh E.H., Lee W.J., Lee S.A., Kim E.H. Effects of aLpha-Lipoic acid on body weight in obese subjects. Am J Med. 2011; 124: 851-8.

19. PaLacka P., Kucharska J., Murin J., DostaLova K., et aL. CompLementary therapy in diabetic patients with chronic compLications: a piLot study. BratisL Lek Listy. 2010; 111: 205-11.

20. Gianturco V., BeLLomo A., D'Ottavio E., Formosa V., et aL. Impact of therapy with aLpha-Lipoic acid (ALA) on the oxidative stress in the controLLed NIDDM: a possibLe preventive way against the organ dysfunction? Arch GerontoL Geriatr. 2009; 49 (suppL): 129-33.

21. Ansar H., MazLoom Z., Kazemi F., Hejazi N. Effect of aLpha-Lipoic acid on bLood gLucose, insuLin resistance and gLutathione peroxidase of type 2 diabetic patients. Saudi Med J. 2011; 32: 584-8.

22. Rahman S.T., Merchant N., Haque T., Wahi J., et aL. The impact of Lipoic acid on endotheLiaL function and proteinuria in quinapriL-treated diabetic patients with stage i hypertension resuLts from the quaLity study. J Cardiovasc PharmacoL Ther. 2012; 17: 139-45.