Абакавир + Ламивудин + Зидовудин (Abacavirum + Lamivudinum + Zidovudinum)

Механизм действия. Противовирусный механизм. Ламивудин, зидовудин и абакавир — нуклеозидные аналоги ингибиторов обратной транскриптазы (НИОТ), мощные селективные ингибиторы ВИЧ-1 и ВИЧ-2. После последовательного внутриклеточного фосфорилирования киназами до 5'-трифосфатов (ТФ) они выступают конкурентными ингибиторами обратной транскриптазы ВИЧ и встраиваются в форме монофосфата в цепь вирусной ДНК, вызывая её обрыв. Трифосфаты обладают значительно меньшим сродством к ДНК-полимеразам клетки-хозяина. Антагонизм между тремя компонентами in vitro не наблюдается. Резистентность к абакавиру формируется относительно медленно и требует множественных мутаций ОТ (M184V, K65R, L74V, Y115F); клинически значимое снижение чувствительности (IC₅₀ × 8) требует накопления нескольких мутаций. Резистентные к абакавиру штаммы могут проявлять сниженную чувствительность к ламивудину и диданозину, но сохранять чувствительность к зидовудину. Перекрёстная резистентность между компонентами препарата и ингибиторами протеазы или ННИОТ маловероятна. Неэффективность терапии первой линии абакавир + ламивудин + зидовудин преимущественно определяется мутацией M184V, что сохраняет широкий выбор режимов второй линии.

• Центральная нервная система. Абакавир, ламивудин и зидовудин проникают через гематоэнцефалический барьер в спинномозговую жидкость (СМЖ). Отношение концентрации ламивудина и зидовудина в СМЖ к их сывороточной концентрации через 2–4 ч после приёма внутрь составляет в среднем около 0,12 и 0,5 соответственно. Абакавир хорошо проникает в СМЖ: отношение AUC абакавира в СМЖ к AUC в плазме крови составляет 30–44 %; средняя концентрация в СМЖ достигалась через 1,5 ч и составляла 0,14 мкг/мл, что в 9 раз превышает IC₅₀ абакавира (0,08 мкг/мл). Это определяет клинически значимое противовирусное действие препарата на уровне ЦНС при ВИЧ-инфекции.
• Иммунная система. Комбинация оказывает выраженное антиретровирусное действие: при эффективном подавлении вирусной репликации приводит к восстановлению иммунной функции (увеличение числа CD4-клеток). Синдром восстановления иммунитета: у ВИЧ-инфицированных с тяжёлым иммунодефицитом при начале кАРТ возможна воспалительная реакция в ответ на активацию оппортунистических инфекций (цитомегаловирусный ретинит, инфекция микобактериями, пневмония, вызванная Pneumocystis jirovecii). Возможны аутоиммунные реакции (болезнь Грейвса, аутоиммунный гепатит, полимиозит, синдром Гийена–Барре).
• Костный мозг и система крови. Зидовудин оказывает выраженное ингибирующее действие на пролиферацию клеток костного мозга вследствие митохондриальной токсичности. Клинически это проявляется анемией, нейтропенией, лейкопенией, реже — тромбоцитопенией. Частота нарушений повышена при применении зидовудина в дозах 1200–1500 мг/сут, у пациентов с поздней стадией ВИЧ-инфекции и исходно сниженным костномозговым резервом.
• Сердечно-сосудистая система. Наблюдательные исследования показали возможную связь применения абакавира с повышенным риском инфаркта миокарда. Данные рандомизированных исследований неоднозначны; биологический механизм потенциального увеличения риска не установлен. Требуется минимизация сердечно-сосудистых факторов риска (гиперлипидемия, артериальная гипертензия, курение, сахарный диабет).
• Печень. Нуклеозидные аналоги в составе препарата способны вызывать митохондриальную дисфункцию гепатоцитов, что приводит к нарушению метаболизма лактата и стеатозу. Проявляется симптоматической гиперлактатемией и лактоацидозом (с летальным исходом в ряде случаев), гепатомегалией со стеатозом, повышением активности трансаминаз. Жировая ткань. Зидовудин вызывает потерю подкожной жировой клетчатки (липоатрофия), наиболее выраженную на лице, конечностях и ягодицах, вследствие митохондриальной токсичности. Частота и тяжесть связаны с суммарной экспозицией; изменения могут быть лишь частично обратимы.
• Метаболизм. При кАРТ возможно повышение концентраций липидов и глюкозы крови. Механизм определяется сочетанным действием компонентов терапии и контроля вирусной нагрузки. Описаны гипертриглицеридемия, гиперхолестеринемия, инсулинорезистентность, гипергликемия, гиперлактатемия.

Всасывание. При приёме внутрь ламивудин, абакавир и зидовудин быстро и хорошо всасываются из желудочно-кишечного тракта. Абсолютная биодоступность у взрослых: ламивудин — 80–85 %, абакавир — 83 %, зидовудин — 60–70 %. Препарат Абакавир+Зидовудин+Ламивудин биоэквивалентен отдельным компонентам (ламивудин 150 мг + зидовудин 300 мг + абакавир 300 мг) по показателям AUC и Cmax. Приём пищи замедляет скорость всасывания всех трёх компонентов, незначительно снижает Cmax (в среднем на 18–32 %) и увеличивает Tmax примерно на 1 ч, но не влияет на степень всасывания (AUC). Эти изменения клинически незначимы; препарат можно принимать независимо от приёма пищи.

Распределение. При внутривенном введении средний кажущийся объём распределения: ламивудин — 1,3 л/кг, абакавир — 0,8 л/кг, зидовудин — 1,6 л/кг. Связывание с белками плазмы крови: ламивудин — менее 36 % (альбумин), зидовудин — 34–38 %, абакавир — около 49 % (слабое или умеренное). Все три компонента проникают через гематоэнцефалический барьер в СМЖ. При применении комбинации взаимодействия посредством вытеснения из связи с белками не ожидаются.

Биотрансформация. Ламивудин практически не метаболизируется (степень метаболизма в печени 5–10 %) и выводится преимущественно в неизменённом виде почками. Основным метаболитом зидовудина является 5'-глюкуронид (50–80 % дозы выводится почками); при внутривенном введении образуется также метаболит 3'-амино-3'-дезокситимидин (АМТ). Абакавир метаболизируется главным образом в печени посредством алкогольдегидрогеназы (5'-карбоновая кислота) и глюкуронирования (5'-глюкуронид); суммарно около 66 % дозы выводится почками в виде этих метаболитов; менее 2 % — в неизменённом виде. Все три компонента не являются значимыми субстратами, ингибиторами или индукторами изоферментов CYP3A4, CYP2C9, CYP2D6.

Элиминация. Период полувыведения: ламивудин — 18–19 ч (по ОХЛП 2025) [1]; по ИМП Абакавир+Зидовудин+Ламивудин — 5–7 ч [2]; средний системный клиренс ~0,32 л/ч/кг, почечный клиренс >70 % (система транспорта органических катионов). Зидовудин: T½ — 1,1 ч, системный клиренс — 1,6 л/ч/кг, расчётный почечный клиренс — 0,34 л/ч/кг. Абакавир: T½ — около 1,5 ч; при приёме 300 мг 2 раза/сут значимой кумуляции нет; около 83 % дозы выводится почками в виде метаболитов и неизменённого абакавира, оставшееся — через кишечник.

Особые группы пациентов.

• Пожилые. Данные по фармакокинетике у пациентов старше 65 лет отсутствуют; применение требует особой осторожности ввиду возрастного снижения функции почек и гематологических изменений.
• Почечная недостаточность. Нарушение функции почек снижает почечный клиренс ламивудина и повышает концентрацию зидовудина в плазме. Пациентам с КК <50 мл/мин требуется коррекция доз ламивудина и зидовудина; фармакокинетика абакавира у пациентов с терминальной ПН не отличается от таковой при нормальной функции почек. Применение комбинации у пациентов с КК <50 мл/мин не рекомендуется — следует использовать отдельные препараты.
• Печёночная недостаточность. Лёгкая степень (5–6 баллов по Чайлд–Пью): AUC абакавира возрастает в среднем в 1,89 раза, T~½~ — в 1,58 раза; требуется снижение дозы абакавира. Скорость образования и выведения метаболитов абакавира снижена. У пациентов с циррозом возможна кумуляция зидовудина. Нарушение функции печени не влияет существенно на фармакокинетику ламивудина. Данные по применению комбинации при средней/тяжёлой ПН отсутствуют; применение не рекомендуется.

• Гиперчувствительность к абакавиру, зидовудину, ламивудину.
• Печёночная недостаточность средней и тяжёлой степени (класс В и С по шкале Чайлд–Пью) — в связи с отсутствием клинических данных и рекомендованного режима дозирования.
• Печёночная недостаточность лёгкой степени (класс А по шкале Чайлд–Пью) — в связи с невозможностью обеспечить режим дозирования.
• Нарушение функции почек (клиренс креатинина менее 50 мл/мин).
• Выраженное снижение содержания нейтрофилов (менее 0,75 × 10⁹/л) или концентрации гемоглобина (менее 7,5 г/дл или 4,65 ммоль/л) — вследствие наличия в составе зидовудина.
• Возраст до 12 лет (в связи с отсутствием возможности коррекции дозы).
• Масса тела менее 40 кг (в связи с отсутствием рекомендованного режима дозирования).

• Угнетение костномозгового кроветворения (концентрация гемоглобина менее 9 г/дл или содержание нейтрофилов менее 1,0 × 10⁹/л): может потребоваться коррекция дозы зидовудина; в таких случаях применять отдельные препараты.
• Панкреатит (в том числе в анамнезе).
• Гепатомегалия, гепатит или иные факторы риска заболеваний печени (включая применение гепатотоксичных ЛС и употребление алкоголя); пациенты с коинфекцией вирусом гепатита С, получающие интерферон альфа и рибавирин.
• Наличие факторов риска развития ишемической болезни сердца.
• Пожилой возраст.
• Клиренс креатинина 30–49 мл/мин: повышение AUC ламивудина в 1,6–3,3 раза; мониторинг гематологической токсичности.

Беременность. Безопасность применения препарата у женщин во время беременности до настоящего времени не изучена. Имеются данные исследований о влиянии абакавира, ламивудина и зидовудина на развитие плода у животных. Во время беременности препарат назначают только в том случае, если предполагаемая польза для матери превышает потенциальный риск для плода. Имеются данные о незначительном транзиторном повышении концентрации лактата в плазме крови, возможно, вследствие митохондриальных нарушений, у новорождённых и грудных детей, матери которых во время беременности и в перинатальном периоде принимали НИОТ. Клиническая значимость этого повышения в настоящее время не установлена. Также имеются отдельные сообщения о задержке развития, судорожных припадках и других неврологических нарушениях (повышение тонуса мышц); причинно-следственная связь с действием НИОТ не установлена. Данные не отменяют существующих рекомендаций по антиретровирусному лечению во время беременности для профилактики вертикальной передачи ВИЧ.

Лактация. ВИЧ-инфицированным пациенткам грудное вскармливание не рекомендуется во избежание передачи ВИЧ ребёнку. Поскольку абакавир, его метаболиты и ВИЧ проникают в грудное молоко, грудное вскармливание противопоказано.

Данных по влиянию абакавира и ламивудина на фертильность у женщин нет.

В отношении зидовудина показано, что его применение у мужчин не влияет на число, морфологию и подвижность сперматозоидов.

Терапия должна проводиться специалистом, имеющим опыт лечения ВИЧ-инфекции.

Взрослые и дети старше 12 лет: рекомендуемая доза — по 1 таблетке 2 раза в сутки независимо от приёма пищи.

Ограничения:

• Препарат не применяют у подростков и взрослых с массой тела менее 40 кг — снижение дозы для каждого компонента в отдельности невозможно.
• При необходимости отмены или снижения дозы одного из действующих веществ следует перейти на отдельные препараты абакавира, ламивудина и зидовудина.

Особые группы пациентов

• Дети до 12 лет: безопасность и эффективность не установлены; данные отсутствуют. Применение противопоказано (коррекция дозы невозможна).
• Пожилые пациенты: данные по фармакокинетике у лиц старше 65 лет отсутствуют; применение требует особой осторожности ввиду возможных возрастных изменений (снижение функции почек, изменение гематологических показателей).
• Пациенты с нарушением функции почек (КК <50 мл/мин): рекомендуется применять отдельные препараты с коррекцией доз ламивудина и зидовудина.
• Пациенты с нарушением функции печени (класс А по Чайлд–Пью): для пациентов с лёгкой ПН — применять отдельные препараты с коррекцией дозы абакавира; применение препарата в виде фиксированной комбинации не рекомендуется (коррекция дозы невозможна).
• Коррекция дозы при гематологических нежелательных реакциях: при Hb <9 г/дл или нейтрофилах <1,0 × 10⁹/л — применять отдельные препараты с коррекцией дозы зидовудина.

Классификация частот: очень часто — ≥1/10; часто — ≥1/100 и <1/10; нечасто — ≥1/1000 и <1/100; редко — ≥1/10 000 и <1/1000; очень редко — <1/10 000; частота неизвестна — невозможно оценить по имеющимся данным.

Реакции гиперчувствительности к абакавиру (РГЧ). Симптомы обычно появляются в течение первых 6 недель (медиана — 11 суток) после начала терапии, однако могут возникнуть в любой момент. Практически все РГЧ включают лихорадку и/или сыпь (обычно макулопапулёзную или уртикарную). Другие симптомы: желудочно-кишечные (тошнота, рвота, диарея, боль в животе, изъязвление слизистой рта), дыхательные (одышка, кашель, боль в горле, дыхательная недостаточность), неврологические (головная боль, парестезия, утомляемость), кожные (сыпь), конъюнктивит, артериальная гипотензия, гепатит, почечная недостаточность. Повторная РГЧ при возобновлении абакавира протекает тяжелее и может приводить к угрожающей жизни гипотензии и смерти.

Нежелательные реакции зидовудина со стороны крови. Анемия, нейтропения, лейкопения и апластическая анемия возникают чаще при высоких дозах зидовудина (1200–1500 мг/сут), на поздней стадии ВИЧ-инфекции и при исходно сниженном числе CD4-клеток <100/мм³.

Лактоацидоз. Сообщения о лактоацидозе, в том числе с летальным исходом, обычно сопровождающемся гепатомегалией со стеатозом; чаще у женщин.

Метаболические нарушения при кАРТ: гипертриглицеридемия, гиперхолестеринемия, инсулинорезистентность, гипергликемия, гиперлактатемия.

Липоатрофия: потеря подкожной жировой клетчатки (лицо, конечности, ягодицы) при лечении зидовудином; частично обратима при переходе на терапию без зидовудина.

Остеонекроз: случаи зафиксированы, особенно у пациентов с известными факторами риска или долговременным применением кАРТ; частота неизвестна.

Поскольку в состав препарата входят абакавир, зидовудин и ламивудин, он может вызывать те же нежелательные реакции, что и эти три действующих вещества в отдельности. Для многих НЛР остаётся неясным, обусловлены ли они одним из действующих веществ, другими препаратами для лечения ВИЧ-инфекции или основным заболеванием. В клинических исследованиях оценка профиля безопасности самого препарата отдельно не проводилась.

Симптомы. Случаи передозировки препаратом не зарегистрированы. Специфические симптомы острой передозировки зидовудином или ламивудином (помимо перечисленных как НЛР) не выявлены; летальных исходов не зарегистрировано. Клинические исследования абакавира в однократных дозах до 1200 мг и суточных дозах до 1800 мг не выявили непредвиденных НЛР; эффекты более высоких доз не изучены.

Лечение. Пациент должен находиться под медицинским наблюдением для выявления признаков токсичности; при необходимости — стандартная поддерживающая терапия. Ламивудин выводится диализом; применение непрерывного гемодиализа возможно, хотя не изучено. Гемодиализ и перитонеальный диализ малоэффективны для удаления зидовудина (ускоряют выведение его глюкуронидного метаболита). Эффективность диализа для выведения абакавира не установлена.

Препарат содержит абакавир, зидовудин и ламивудин и может вступать в любые лекарственные взаимодействия, характерные для каждого из компонентов. В ходе клинических исследований клинически значимых взаимодействий между тремя компонентами не выявлено. Абакавир, ламивудин и зидовудин существенно не метаболизируются CYP450, что делает взаимодействия через CYP-опосредованный метаболизм маловероятными. Исследования проведены только с участием взрослых.

Ставудин. In vitro антагонизм противовирусной активности с зидовудином может привести к снижению эффективности обоих препаратов [1,2].

Залцитабин. Ламивудин может подавлять внутриклеточное фосфорилирование залцитабина; совместное применение не рекомендуется [2].

Эмтрицитабин и препараты, содержащие ламивудин или эмтрицитабин. Препарат не следует применять совместно с лекарственными препаратами, содержащими ламивудин или эмтрицитабин: ламивудин может ингибировать внутриклеточное фосфорилирование эмтрицитабина; механизм вирусной резистентности к обоим определяется мутацией M184V [1,2].

Кладрибин. In vitro ламивудин ингибирует внутриклеточное фосфорилирование кладрибина; клинические данные подтверждают возможное взаимодействие. Совместное применение не рекомендуется [1,2].

Рибавирин. Зидовудин + рибавирин: повышенный риск развития анемии; одновременное применение не рекомендуется; при уже включённом зидовудине в схему кАРТ следует рассмотреть его замену. Абакавир + рибавирин: возможное снижение внутриклеточного фосфорилирования метаболитов рибавирина (одинаковые пути фосфорилирования); опубликованы противоречивые данные; соблюдать осторожность [1,2].

Триметоприм + сульфаметоксазол (ко-тримоксазол). Ламивудин: AUC ↑ 40 % (триметоприм ингибирует систему транспорта органических катионов); коррекции дозы при нормальной функции почек не требуется. Совместного применения с высокими дозами ко-тримоксазола (для лечения пневмоцистной пневмонии и токсоплазмоза) следует избегать. Зидовудин: взаимодействие не изучено [1,2].

Рифампицин. Зидовудин: AUC ↓ 48 % (индукция УДФ-ГТ). Абакавир и ламивудин: взаимодействие не изучено; возможно незначительное снижение концентрации абакавира за счёт индукции УДФ-ГТ. Недостаточно данных для рекомендации коррекции дозы [1,2].

Флуконазол. Зидовудин: AUC ↑ 74 % (ингибирование УДФ-ГТ). Абакавир и ламивудин: взаимодействие не изучено. Клиническая значимость не установлена; необходимо отслеживать признаки токсичности зидовудина [1,2].

Фенобарбитал. Зидовудин: возможно незначительное снижение концентрации вследствие индукции УДФ-ГТ. Абакавир: аналогичный механизм. Ламивудин: взаимодействие не изучено. Недостаточно данных для рекомендации коррекции дозы [1,2].

Фенитоин. Зидовудин: возможные изменения концентрации фенитоина; требуется контроль. Абакавир и ламивудин: взаимодействие не изучено. Недостаточно данных для рекомендации коррекции дозы [1,2].

Вальпроевая кислота. Зидовудин: AUC ↑ 80 % (ингибирование УДФ-ГТ). Клиническая значимость неизвестна; необходимо отслеживать признаки токсичности зидовудина. Абакавир и ламивудин: взаимодействие не изучено [1,2].

Атоваквон. Зидовудин: AUC ↑ 33 % (снижение скорости метаболизма зидовудина); клиническая значимость при стандартных дозах зидовудина маловероятна; мониторинг при длительном применении. Абакавир и ламивудин: взаимодействие не изучено [1,2].

Кларитромицин. Зидовудин: AUC ↓ 12 %; интервал между приёмом препарата и кларитромицина должен составлять не менее 2 ч. Абакавир и ламивудин: взаимодействие не изучено [1,2].

Метадон. Абакавир: Cmax ↓ 35 %, Tmax +1 ч, AUC не изменена; CL/F метадона ↑ 22 %. Изменения в большинстве случаев клинически не значимы, однако в редких случаях может потребоваться повторное титрование метадона. Ламивудин: взаимодействие не изучено. Зидовудин: AUC ↑ 43 %; мониторинг токсичности [1,2].

Пробенецид. Зидовудин: AUC ↑ 106 % (ингибирование УДФ-ГТ); выделение глюкуронида почками снижено. Клиническая значимость неизвестна; мониторинг токсичности зидовудина [1,2].

Ретиноидные соединения — изотретиноин. Абакавир: возможное взаимодействие (общий путь выведения через алкогольдегидрогеназу); не изучено. Недостаточно данных для рекомендации коррекции дозы [1,2].

Сорбитол и многоатомные спирты. Ламивудин: AUC ↓ 14–36 %, Cmax↓ 28–55 % в зависимости от дозы сорбитола (3,2–13,4 г). По возможности следует избегать длительного одновременного применения; при вынужденном сочетании — более частый контроль вирусной нагрузки [1].

Риоцигуат. Абакавир ингибирует CYP1A1 in vitro. При применении комбинации абакавир + долутегравир + ламивудин с риоцигуатом AUC последнего возрастала примерно в 3 раза по сравнению с историческими данными у здоровых добровольцев. Может потребоваться снижение дозы риоцигуата; см. инструкцию по применению риоцигуата [1].

Нефротоксичные и миелосупрессивные препараты. Сопутствующее, особенно интенсивное лечение потенциально нефротоксичными или миелосупрессивными препаратами (пентамидин для системного применения, дапсон, пириметамин, ко-тримоксазол, амфотерицин, флуцитозин, ганцикловир, интерферон, винкристин, винбластин, доксорубицин) может повышать риск нежелательных реакций на зидовудин. Требуется особенно тщательный контроль функции почек и гематологических показателей; при необходимости — снижение дозы одного или нескольких препаратов [1,2].

Ингибиторы УДФ-ГТ и конкурентные ингибиторы глюкуронирования. Ряд препаратов может влиять на метаболизм зидовудина путём конкурентного ингибирования глюкуронирования или прямого ингибирующего воздействия на печёночный микросомальный метаболизм: ацетилсалициловая кислота, кодеин, морфин, индометацин, кетопрофен, напроксен, оксазепам, лоразепам, циметидин, клофибрат, дапсон, изопринозин. Следует тщательно оценить возможность взаимодействий перед применением данных препаратов, в особенности для длительной терапии [2].

Диданозин. Взаимодействие с каждым из компонентов не изучено. Коррекция дозы не требуется [1].

Ранитидин. Клинически значимое взаимодействие с ламивудином маловероятно (ранитидин выводится через систему транспорта органических катионов лишь частично). Взаимодействие с абакавиром и зидовудином не изучено. Коррекции дозы не требуется [1].

Циметидин. Клинически значимое взаимодействие с ламивудином маловероятно (аналогично ранитидину). Взаимодействие с абакавиром и зидовудином не изучено. Коррекции дозы не требуется [1].

Терапия должна проводиться врачом, имеющим опыт лечения ВИЧ-инфекции. Пациентов следует предупреждать, что препарат не излечивает ВИЧ-инфекцию и не предотвращает передачу ВИЧ половым путём или через кровь; необходимо продолжать соответствующие меры предосторожности.

Реакции гиперчувствительности к абакавиру. При применении абакавира возможны тяжёлые, угрожающие жизни реакции гиперчувствительности. Риск повышен у носителей аллеля HLA-B*5701. При появлении симптомов гиперчувствительности (лихорадка, сыпь, желудочно-кишечные, респираторные или конституциональные симптомы) препарат следует немедленно отменить. После отмены в связи с реакцией гиперчувствительности возобновление приёма абакавира категорически противопоказано — повторная реакция протекает тяжелее и может привести к угрожающей жизни артериальной гипотензии и летальному исходу.

Лактоацидоз и гепатотоксичность. Нуклеозидные аналоги способны вызывать лактоацидоз (обычно сопровождающийся гепатомегалией со стеатозом), в том числе с летальным исходом, чаще у женщин. Лечение следует прекратить при симптоматической гиперлактатемии, метаболическом/лактоацидозе, прогрессирующей гепатомегалии или быстром повышении активности трансаминаз. Особая осторожность требуется у пациентов с гепатомегалией, гепатитом или иными факторами риска заболеваний печени, при коинфекции вирусом гепатита С, получающих интерферон альфа и рибавирин.

Гематологические нежелательные реакции. На фоне применения зидовудина возможны анемия, нейтропения и лейкопения; риск повышен при высоких дозах, на поздней стадии ВИЧ-инфекции и при исходно сниженном костномозговом резерве. Необходим контроль гематологических показателей.

Коинфекция вирусом гепатита В. При отмене препарата у пациентов с хроническим гепатитом В следует контролировать функциональные пробы печени и вирусную нагрузку: возможен рецидив гепатита после прекращения приёма ламивудина, что особенно опасно у пациентов с декомпенсированным поражением печени.

Коинфекция вирусом гепатита С. Одновременное применение зидовудина с рибавирином не рекомендуется (повышенный риск анемии); следует рассмотреть замену зидовудина.

Синдром восстановления иммунитета. У пациентов с тяжёлым иммунодефицитом в начале комбинированной антиретровирусной терапии возможна воспалительная реакция на бессимптомные или остаточные оппортунистические инфекции, а также аутоиммунные нарушения (требуют оценки и лечения).

Сердечно-сосудистый риск, липоатрофия, остеонекроз. Следует минимизировать модифицируемые факторы сердечно-сосудистого риска; учитывать возможность липоатрофии при применении зидовудина и риск остеонекроза при длительной кАРТ.

Специальных исследований влияния препарата и его компонентов на способность управлять транспортными средствами и работать с механизмами не проводилось. Фармакологические свойства действующих веществ не позволяют предсказать влияние препарата на данные виды деятельности. При оценке способности пациента управлять транспортными средствами и работать с механизмами следует учитывать клиническое состояние и профиль нежелательных реакций препарата.