Кардиология: новости, мнения, обучение. 2015. № 3. С. 81-83.
Легочная артериальная гипертензия (ЛАГ) - хроническое заболевание, характеризующееся прогрессирующим повышением давления в легочной артерии, приводящим к развитию правожелудочковой недостаточности и преждевременной смерти пациентов. Развитие ЛАГ обусловлено гемодинамическим и патофизиологическим воздействием на кровоснабжение в легких.
ЛАГ может быть идиопатической, наследственной или ассоциированной с другими, влияющими на ее развитие, факторами (возраст, системные заболевания соединительной ткани, врожденные пороки сердца, портальная гипертензия, ВИЧ-инфекция и прием лекарственных средств).
Говоря о патогенезе заболевания, нужно отметить, что основные изменения кровотока при ЛАГ происходят за счет развития дисфункции эндотелия. На фоне пролиферации гладкомышечных клеток и клеток эндотелия возникают вазоконстрикция, ремоделирование и нарушение эластичности стенки легочных сосудов, а также тромбоз.
Целенаправленная терапия ЛАГ сводится к трем основным патофизиологическим мишеням развития заболевания: эндотелину, внутриклеточному оксиду азота и простациклину.
Многие препараты для лечения ЛАГ либо недостаточно эффективны, либо имеют неблагоприятный профиль переносимости, либо данные по их применению достаточно краткосрочны. Пероральные формы антагонистов рецепторов эндотелина (АРЭ), такие как бозентан и амбризентан, а также ингибиторы 5-фосфодиэстеразы тадалафил или силденафил и стимулятор гуанилатциклазы риоцигуат рекомендованы как первая линия терапии для лечения пациентов с ЛАГ средней и среднетяжелой степени тяжести.
В последнее время международные рекомендации по диагностике и лечению ЛАГ были пересмотрены и нацелены на достижение следующих задач, повышающих качество жизни пациентов: улучшение симптомов заболевания, хорошая переносимость терапии, долгосрочность эффекта и, как следствие, снижение прогрессирования патологии и рост выживаемости.
Роль эндотелиновой системы в развитии легочной артериальной гипертонии
Важнейшую роль в патогенезе ЛАГ играет медиатор эндотелин-1 (ЕТ-1), приводящий к нарушению функции эндотелия и изменению сосудистого кровотока. Являясь мощным и длительно действующим вазоконстриктором, ЕТ-1 реализует свой эффект за счет связывания с двумя типами рецепторов типа А (ЭТA) и типа В (ЭТВ). Причем первый в основном расположен в гладкомышечных клет- ках сосудов и кардиомиоцитах, вызывая вазоконстрикцию, а второй локализуется в эндотелиальных клетках сосудов, вызывает вазодилатацию путем высвобождения оксида азота и регулирует продукцию и поглощение ЕТ-1.
При нормальных условиях функционирования существует баланс между продукцией и высвобождением ЕТ-1, однако при развитии патологического состояния в сосудистом русле, таком как ЛАГ, наблюдается увеличение циркуляции ЕТ-1. Кроме того, отмечается корреляция между серьезностью заболевания и количеством ЕТ-1 в крови.
При развитии хронического заболевания ЭТВрецепторы снижают регуляцию в эндотелиальных клетках и повышают ее в гладкомышечных клетках и фибробластах. В свою очередь специфическая блокада ЭТА-рецепторов активирует ренин-ангиотензиновую систему, приводя к отекам. Все это указывает на вовлеченность в развитие хронической ЛАГ обоих ЭТА- и ЭТВрецепторов.
АРЭ - это класс пероральных активных веществ, которые изменяют активность ЕТ-1 в легочном кровотоке.
Одобренные к применению препараты могут быть подразделены на двойные АРЭ и селективные антагонисты ЭТА.
Однако, говоря о профиле безопасности, следует отметить выявление гепатотоксичности у пациентов, принимающих АРЭ. Так, бозентан как двойной АРЭ, выступивший пионером среди пероральных форм в лечении ЛАГ, показал дозозависимый рост печеночных энзимов у 10 % пациентов. Однако при регулярном контроле функционального состояния печени серьезных нарушений практически не наблюдалось. Приводимые доказательства о гепатоксическом действии ситаксентана наложили запрет на его применение. Селективный ЕТА амбризентан не вызывал жинеугрожающего воздействия на печень, но наиболее часто приводил к развитию периферического отека.
Описана роль ЕТ-1 на разных стадиях развития плода, и лечение АРЭ может оказывать тератогенный эффект.
Это ограничивает использование АРЭ у женщин детородного возраста. Отмечено также влияние АРЭ на уровень гемоглобина и сперматогенез.
Мацитентан
Мацитентан (ACT-064992 [N-[5-(4-бромофенил)-6-(2- (5-бромопиримидин-2илокси)этокси)-пиримидин-4-ил]N’-пропиламиносульфонамид] - новый пероральный двойной АРЭ, созданный с целью улучшения эффективности и повышения безопасности терапии за счет тканевой специфичности препарата. В отличие от бозентана и ситаксентана в нем нет сульфонамидной структуры, и он принадлежит к классу сульфамидов.
Фармакокинетика мацитентана характеризуется его медленной адсорбцией и медленным формированием активного метаболита ACT-132577 с T1/2 от 16 до 48 ч соответственно, тем самым оправдывая ежедневный режим дозирования с однократным приемом. Режим дозирования мацитентана и его активного метаболита не зависит от приема пищи, половой принадлежности, возраста и этнической принадлежности.
Метаболизм мацитентана происходит при участии цитохрома Р450 (CYP) и его изоферментов CYP3А4 и CYP2С8, CYP2С9 и CYP2С19. Следует отметить, что в одобренной дозе 10 мг мацитентан имеет низкий потенциал межлекарственных взаимодействий, на его фармакокинетику не влияют варфарин и циклоспорин. Однако сопутствующего лечения индукторами и ингибиторами CYP3А4 следует избегать, так как они значительно изменяют фармакокинетику мацитентана.
Исследование SERAPHIN - это продленное рандомизированное плацебо-контролируемое исследование эффективности и безопасности мацитентана для лечения пациентов с ЛАГ с оценкой по таким конечным точкам, как заболеваемость и смертность. Проведена оценка двух вариантов дозирования препарата, где мацитентан уменьшал риск развития заболеваемости и смертности в сравнении с плацебо соответственно в дозе 10 мг на 45 % (p<0,001) и 3 мг на 30 % (p=0,01).
Мацитентан показал хорошую переносимость при обоих режимах дозирования, число протоколов о побочных явлениях и количество пациентов, прекративших лечение, было сопоставимо в обеих группах, а частота роста печеночных энзимов - с плацебо. Отмечен улучшенный профиль безопасности мацитентана в отношении функции печени, что подтверждено отсутствием оказываемого эффекта на концентрации печеночных энзимов. Но поскольку класс АРЭ связан с гепатотоксичностью, мацитентан не должен использоваться у пациентов с серьезными печеночными нарушениями.
Все АРЭ обладают тератогенным эффектом, и мацитетан не должен назначаться женщинам, планирующим беременность. Мацитентан не влиял на фертильность in vitro, но, как и другие АРЭ, воздействовал на сперматогенез.
Оценивая фармакодинамику препарата, следует отметить, что у пациентов с ЛАГ мацитентан показал дозозависимое снижение артериального кровяного давления без влияния на сердечный ритм. Мацитентан улучшал гемодинамические параметры, снижая сосудистое легочное сопротивление, увеличивая сердечный индекс и улучшая показатели теста с 6-минутной ходьбой. Все это приводило к положительной динамике в изменении функционального класса хронической сердечной недостаточности по NYHA.
В настоящее время мацитентан с режимом дозирования раз в день одобрен для лечения пациентов с ЛАГ следующими организациями: FDA (США), EMA, а также зарегистрирован в Канаде и Швейцарии в конце 2013 - начале 2014 г.
Заключение
Таким образом, физико-химические свойства мацитентана оптимальны и позволяют препарату проникать через липофильные клеточные мембраны, повышая пенетрацию препарата в ткани. Повышенная пенетрация в ткани за счет липофильных свойств в свою очередь способствует удлинению периода полужизни и делает мацитентан более мощным антагонистом, блокирующим ЕТ-1, способным добиваться превосходного фармакологического эффекта по сравнению с другими АРЭ.Сведения об авторе
Алексей Валерьевич Евтушенко - доктор медицинских наук, ведущий научный сотрудник отделения сердечно-сосудистой хирургии
Место работы: ФГБУ "НИИ кардиологии", Томск
e-mail: evtushenko. av64@gmail.com