Действующее веществоАбакавир + Ламивудин + ЗидовудинАбакавир + Ламивудин + Зидовудин
Аналогичные препаратыРаскрыть
  • Тризивир®
    таблетки внутрь 
  • Лекарственная форма:  таблетки покрытые пленочной оболочкой
    Состав:

    СОСТАВ на 1 таблетку

    Наименование компонентов

    Количество, мг

    Ядро таблетки

    Действующие вещества

    Абакавира сульфат

    351,00

    (в пересчете на абакавир)

    300,00

    Ламивудин

    150,00

    Зидовудин

    300,00

    Вспомогательные вещества

    Целлюлоза микрокристаллическая

    464,25

    Карбоксиметилкрахмал натрия, тип А

    64,50

    Магния стеарат

    20,25

    Пленочная оболочка

    Опадрай зеленый

    21,0-35,0

    Состав пленочной оболочки (Опадрай зеленый):

    Наименование компонентов

    Количество, мг

    Гипромеллоза

    22,05

    Титана диоксид

    8,58

    Полиэтиленгликоль

    2,80

    Индигокармин

    1,12

    Краситель железа оксид желтый

    0,45

    Описание:

    Таблетки овальной формы, покрытые пленочной оболочкой зеленовато-голубого цвета, с выгравированной надписью "GX LL1" на одной стороне таблетки.

    Фармакотерапевтическая группа:Противовирусное [ВИЧ] средство
    МКБ-10:  

    I.B20-B24.B24   Болезнь, вызванная вирусом иммунодефицита человека [ВИЧ], неуточненная

    АТХ:  

    J.05.A.R.04   Абакавир + Ламивудин + Зидовудин

    Фармакодинамика:

    Механизм действия

    Ламивудин, зидовудин и абакавир - нуклеозидные аналоги, ингибирующие обратную транскриптазу ВИЧ и селективно подавляющие репликацию ВИЧ-1 и ВИЧ-2.

    Все три активных компонента препарата Тризивир® проходят последовательные стадии метаболизма с участием внутриклеточных киназ и превращаются в соответствующие 5'- трифосфаты (ТФ). Ламивудин-ТФ, абакавир-ТФ и зидовудин-ТФ являются субстратами и конкурентными ингибиторами обратной транскриптазы ВИЧ. Основное противовирусное действие действующих веществ препарата Тризивир® заключается в их способности встраиваться в виде монофосфата в синтезирующуюся ДНК ВИЧ, приводя к обрыву реп­ликации. Сродство ламивудина, абакавира и зидовудина к ДНК-полимеразам клетки- хозяина гораздо ниже.

    Не отмечалось антагонизма в противовирусной активности абакавира в культуре клеток при комбинированном применении последнего с нуклеозидными ингибиторами обратной транскриптазы (НИОТ) диданозином, эмтрицитабином, ламивудином, ставудином, тенофовиром, залцитабином или зидовудином, ненуклеозидным ингибитором обратной транс­криптазы (ННИОТ) невирапином или ингибитором протеазы (ИП) ампренавиром. Не от­мечалось антагонистических эффектов in vitro при одновременном применении ламиву­дина и других антиретровирусных препаратов (исследованные вещества: абакавир, диданозин, невирапин, залцитабин и зидовудин). Не отмечалось антагонистических эффектов in vitro при одновременном применении с зидовудином и другими антиретровирусными препаратами (исследованные вещества: абакавир, диданозин, ламивудин и интерферон- альфа).

    В полученных in vitro штаммах ВИЧ, устойчивых к абакавиру, были обнаружены мутации в нескольких кодонах гена обратной транскриптазы (ОТ) - M184V. K65R. L74V и Y115F.

    Устойчивость ВИЧ к абакавиру in vitro и in vivo формируется медленно. Для клинически значимого увеличения ингибирующей концентрации IС5о (в 8 раз относительно вируса "дикого" типа) требуются множественные мутации вирусного генома. Изоляты, устойчи­вые к абакавиру, могут обладать сниженной чувствительностью к действию ламивудина, залцитабина и/или диданозина, но полностью сохраняют чувствительность к зидовудину и ставудину. Неэффективность комбинации абакавира, ламивудина и зидовудина в самом начале лечения обычно бывает обусловлена только одной мутацией - M184V, поэтому использование этой комбинации сохраняет возможность широкого выбора режимов тера­пии второй линии.

    Перекрестная устойчивость к абакавиру, зидовудину, ламивудину и ингибиторам протеа­зы ВИЧ или ненуклеозидным ингибиторам обратной транскриптазы маловероятна. Изоляты ВИЧ со сниженной чувствительностью к абакавиру были выделены у пациентов с не­контролируемой репликацией вируса, у которых предшествующая терапия другими нуклеозидными ингибиторами обратной транскриптазы была неэффективна.

    Фармакокинетика:

    Исследования у ВИЧ-1-инфицированных пациентов выявили сходство фармакокинетиче­ских параметров абакавира, ламивудина и зидовудина при их применении в виде фикси­рованной комбинации (препарат Тризивир®) или в виде препарата Комбивир® (зидовудин + ламивудин) в сочетании с препаратом Зиаген® (абакавир). Кроме того, эти параметры близки к тем, которые были получены при исследовании биоэквивалентности препарата Тризивир® у здоровых добровольцев.

    Проведено сравнительное исследование биоэквивалентности препарата Тризивир® и ком­бинации ламивудина в дозе 150 мг с зидовудином в дозе 300 мг и абакавиром в дозе 300 мг, принимаемых вместе, а также оценка влияния пищи на скорость и степень их вса­сывания. Результаты анализа показателей площади под фармакокинетической кривой "концентрация-время" (AUC∞) и максимальной концентрации (Сmах) свидетельствуют о том, что препарат Тризивир® биоэквивалентен ламивудину в дозе 150 мг в сочетании с зидовудином в дозе 300 мг и абакавиром в дозе 300 мг в виде отдельных препаратов, при этом прием препарата Тризивир® с пищей не приводил к клинически значимому измене­нию параметров фармакокинетики препарата.

    Всасывание

    При приеме внутрь ламивудин, абакавир и зидовудин быстро и хорошо всасываются в желудочно-кишечном тракте. Абсолютная биодоступность ламивудина, абакавира и зидову­дина после приема внутрь у взрослых составляет соответственно 80-85 %, 83 % и 60-70 %.

    Прием пищи уменьшает скорость всасывания активных веществ препарата Тризивир®, приводя к небольшому снижению Сmах на 18-32% и увеличению времени достижения максимальной концентрации (Тmах) примерно на 1 ч, но не отражается на AUC∞. Эти из­менения фармакокинетических параметров не имеют клинической значимости, поэтому препарат Тризивир® можно принимать как с пищей, так и натощак.

    Распределение

    Объем распределения ламивудина, абакавира и зидовудина при внутривенном введении составляет в среднем 1,3 л/кг, 0,8 л/кг и 1,6 л/кг, соответственно. Связывание ламивудина с основным белком плазмы крови, альбумином, незначительное (in vitro менее 36 % сыво­роточного альбумина), поэтому фармакокинетика ламивудина носит линейный характер. Зидовудин связывается с белками плазмы крови на 34-38 %. По данным исследований in vitro, абакавир в терапевтических дозах связывается с белками сыворотки примерно на 49%. Взаимодействие активных компонентов препарата Тризивир® с другими лекарст­венными препаратами посредством их вытеснения из соединения с белками плазмы крови маловероятно. Таким образом, препарат Тризивир® также не должен вступать в такой ва­риант взаимодействия с лекарственными препаратами, который опосредуется вытеснени­ем их из связи с белками плазмы крови.

    Ламивудин, абакавир и зидовудин проникают через гематоэнцефалический барьер и обна­руживаются в спинномозговой жидкости (СМЖ). Отношение концентрации ламивудина и зидовудина в сыворотке к соответствующим концентрациям препаратов в СМЖ через 2- 4 ч после приема внутрь составляет в среднем около 0,12 для ламивудина и 0,5 для зидо­вудина. Истинная степень проникновения ламивудина в центральную нервную систему (ЦНС), также как и клиническое значение этого явления до настоящего времени не уста­новлены.

    По данным исследований у ВИЧ-инфицированных пациентов, абакавир хорошо проника­ет в СМЖ, при этом AUC абакавира в СМЖ составляет 30-44 % от AUC абакавира в плазме крови. В клиническом исследовании I фазы по изучению фармакокинетики абака­вира показано, что через 1,5 часа после введения абакавира в дозе 300 мг 2 раза в сутки его концентрация в СМЖ составляет 0,14мкг/мл. При применении абакавира в дозе 600 мг 2 раза в сутки его концентрация в СМЖ увеличивается с 0,13 мкг/мл через 0,5-1 ч после его введения до 0,74 мкг/мл через 3-4 ч. Таким образом, даже если концентрация абакавира в СМЖ через 4 ч после его введения в дозе 600 мг 2 раза в сутки не достигает максимума, она превышает IC50 (0,08 мкг/мл, или 0,26 мкмоль/л) примерно в 9 раз.

    Метаболизм

    Так как лишь незначительная часть ламивудина метаболизируется в печени (5-10%), а также из-за незначительного связывания с белками плазмы крови метаболические взаимо­действия ламивудина с другими препаратами маловероятны. Ламивудин выводится в не­измененном виде путем почечной экскреции.

    Зидовудин в основном метаболизируется в печени. Основным метаболитом зидовудина в плазме крови и моче является 5’-глюкуронид зидовудина, который выводится почками и составляет примерно 50-80 % от принятой дозы препарата. Другим метаболитом зидову­дина при парентеральном введении является 3’-амино-3'-дезокситимидин (АМТ).

    Абакавир преимущественно метаболизируется в печени, только 2 % от принятой дозы выводится в неизмененном виде почками. У человека абакавир метаболизируется, в основ­ном, под действием алкогольдегидрогеназы с образованием 5’-карбоновой кислоты и пу­тем конъюгации с глюкуроновой кислотой с образованием 5’-глюкуронида, которые со­ставляют около 66 % от общего количества, выделяемого через почки, препарата.

    Выведение

    Период полувыведения (Т1/2) ламивудина составляет 5-7 ч. Более 70 % ламивудина выво­дится почками с участием системы транспорта органических катионов, суммарный кли­ренс составляет в среднем около 0,32 л/ч кг.

    По данным исследований при внутривенном введении зидовудина, его конечный Т1/2 в плазме крови составляет в среднем 1,1 ч, а средний системный клиренс - 1,6 л /ч кг. По­чечный клиренс зидовудина составляет 0,34 л /ч кг, что указывает на клубочковую фильт­рацию и активную канальцевую секрецию зидовудина. У пациентов с тяжелым нарушени­ем функции почек концентрация зидовудина в плазме крови возрастает.

    Среднее значение Т1/2 абакавира составляет около 1,5 ч. Длительное применение абакавира в дозе 300 мг внутрь 2 раза в сутки не приводит к существенной кумуляции абакавира. Метаболизируется абакавир в печени, его метаболиты выводятся, в основном, через почки. Около 83 % препарата в виде метаболитов и в неизмененном виде выводится почками, ос­тавшееся количество - через кишечник.

    Особые группы пациентов

    Пациенты пожилого возраста

    Фармакокинетика препарата у пациентов старше 65 лет не изучалась.

    Пациенты с нарушением функции почек

    При обследовании пациентов с нарушенной функцией почек было показано, что выведе­ние ламивудина замедляется вследствие снижения почечного клиренса. Если клиренс креатинина составляет менее 50 мл/мин, требуется адекватная коррекция режима дозиро­вания.

    Повышение концентрации зидовудина в плазме крови наблюдается только при выражен­ном нарушении функции почек. Поскольку менее 2 % абакавира выводится почками в не­измененном виде, его фармакокинетика у пациентов с терминальной стадией почечной недостаточности не отличается от таковой у пациентов с нормальной функцией почек. Поскольку у пациентов со сниженной функцией почек (клиренс креатинина ниже 50 мл/мин) может потребоваться снижение дозы ламивудина и зидовудина, им рекомен­дуется применять монокомпонентные препараты ламивудина, зидовудина и абакавира.

    Пациенты с нарушением функции печени

    Данных о применении препарата Тризивир® у пациентов с нарушением функции печени нет. Немногочисленные данные, полученные у пациентов с циррозом печени, свидетель­ствуют о возможной кумуляции зидовудина в связи со снижением скорости образования глюкуронида. В исследованиях у пациентов с нарушениями функции печени средней и тяжелой степени не было выявлено существенных изменений фармакокинетики ламиву­дина.

    Абакавир метаболизируется, главным образом, в печени. Результаты исследования фар­макокинетики абакавира у пациентов с нарушениями функции печени легкой степени (класс А по Чайлд-Пью) свидетельствуют об увеличении AUC в среднем в 1,89 раза и Т1/2 - в 1,58 раза. На показатель AUC метаболитов абакавира нарушение функции печени не влияет, однако скорость их образования и выведения снижается. Поэтому доза абака­вира должна быть снижена у пациентов с нарушением функции печени легкой степени. Фармакокинетика абакавира у пациентов с нарушениями функции печени средней и тя­желой степени не изучалась, поэтому применение препарата Тризивир® противопоказано в данной группе пациентов.

    Показания:

    - ВИЧ-инфекция у взрослых и детей старше 12 лет в составе антиретровирусной тера­пии.

    Противопоказания:

    - Повышенная чувствительность к абакавиру, ламивудину или зидовудину или любому другому компоненту препарата;

    - печеночная недостаточность средней и тяжелой степени (класс В и С по шкале Чайлд-Пью), в связи с отсутствием клинических данных и рекомендованного режима дозиро­вания;

    - печеночная недостаточность легкой степени (класс А по шкале Чайлд-Пью), в связи с невозможностью обеспечить режим дозирования;

    - нарушение функции почек (клиренс креатинина менее 50 мл/мин);

    - выраженное снижение содержания нейтрофилов (менее 0,75 х 109/л) или концентрации гемоглобина (менее 7,5 г/дл или 4,65 ммоль/л) из-за содержания зидовудина;

    - возраст до 12 лет (в связи с отсутствием возможности коррекции дозы);

    - масса тела менее 40 кг (в связи с отсутствием рекомендованного режима дозирования).

    С осторожностью:

    - Угнетение костномозгового кроветворения (при концентрации гемоглобина менее 9 г/дл (5,59 ммоль/л) или содержании нейтрофилов в крови менее 1.0 х 109/л) может по­требоваться коррекция дозы зидовудина, при развитии этих нежелательных реакций абакавир, зидовудин и ламивудин применяют в виде отдельных препаратов;

    - панкреатит (в том числе в анамнезе);

    - гепатомегалия, гепатит, любые факторы риска заболеваний печени;

    - наличие факторов риска развития ишемической болезни сердца;

    - пожилой возраст.

    Беременность и лактация:

    Фертильность

    Влияние абакавира, ламивудина и зидовудина на фертильность у женщин до настоящего времени не изучено. В отношении зидовудина показано, что его применение у мужчин не влияет на число, морфологию и подвижность сперматозоидов.

    Беременность

    Безопасность применения препарата Тризивир® у женщин во время беременности до на­стоящего времени не изучена. Имеются данные исследований о влиянии абакавира, лами­вудина и зидовудина на развитие плода у животных. Поэтому во время беременности пре­парат Тризивир® применяют только в том случае, если предполагаемая польза для матери превышает потенциальный риск для плода.

    Имеются данные о незначительном транзиторном повышении концентрации лактата в плазме крови, возможно, вследствие митохондриальных нарушений у новорожденных и грудных детей, матери которых во время беременности и в перинатальном периоде при­нимали НИОТ. Клиническая значимость этого повышения в настоящее время не установ­лена. Кроме того, имеются отдельные сообщения о задержке развития, судорожных при­падках и других неврологических нарушениях, например, увеличение тонуса мышц. Од­нако причинно-следственная связь этих нарушений с действием НИОТ во время внутри­утробного и перинатального периодов не установлена. Эти данные не отменяют сущест­вующих рекомендаций по проведению антиретровирусного лечения во время беременно­сти для предотвращения вертикальной передачи ВИЧ.

    Период грудного вскармливания

    Специалисты не рекомендуют ВИЧ-инфицированным пациенткам грудное вскармливание, чтобы избежать передачи ВИЧ-инфекции ребенку. Поскольку абакавир, его метаболиты и ВИЧ проникают в грудное молоко, грудное вскармливание противопоказано.

    Способ применения и дозы:

    Препарат Тризивир® предназначен для приема внутрь.

    Терапия должна проводиться специалистом, имеющим опыт лечения ВИЧ-инфекции.

    При необходимости отмены или снижения дозы одного из действующих веществ препа­рата Тризивир® их применяют в виде отдельных препаратов абакавира (Зиаген®), ламивудина (Эпивир®) и зидовудина (Ретровир®).

    Взрослые и дети старше 12 лет

    Рекомендуемая доза препарата Тризивир® для взрослых и детей старше 12 лет - по 1 таблетке 2 раза в сутки независимо от приема пищи.

    Если масса тела подростка или взрослого ниже 40 кг, препарат Тризивир® не применяют, поскольку доза каждого действующего вещества в таблетке фиксирована, то есть сниже­ние дозы для каждого действующего вещества в отдельности невозможно.

    Особые группы пациентов

    Пациенты пожилого возраста

    Данные по фармакокинетике препарата Тризивир® у лиц старше 65 лет отсутствуют. В связи с возможностью возрастных изменений, включая снижение функции почек и гема­тологические нарушения, применение препарата Тризивир® у лиц данной возрастной группы требует особой осторожности.

    Пациенты с нарушениями функции почек

    Нарушение функции почек может потребовать снижения дозы ламивудина или зидовудина. В связи с этим, пациентам с нарушениями функции почек (клиренс креатинина менее 50 мл/мин) рекомендуется применять абакавир, ламивудин и зидовудин в виде отдельных препаратов.

    Пациенты с нарушениями функции печени

    Пациентам с нарушением функции печени легкой степени (степень А по шкале Чайлд-Пью) может потребоваться коррекция дозы абакавира и зидовудина. В связи с невозмож­ностью уменьшения дозы при использовании препарата Тризивир®, следует применять монопрепараты абакавира, ламивудина и зидовудина, если это является необходимым. Препарат Тризивир® противопоказан пациентам с нарушениями функции печени.

    Коррекция дозы при развитии гематологических нежелательных реакций

    При концентрации гемоглобина менее 9 г/дл (5,59 ммоль/л) или содержании нейтрофилов в крови менее 1,0 х 109/л может потребоваться коррекция дозы зидовудина. При развитии этих нежелательных реакций абакавир, зидовудин и ламивудин применяют в виде отдель­ных препаратов.

    Побочные эффекты:

    Поскольку в состав препарата Тризивир® входят абакавир, ламивудин и зидовудин, он может вызывать те же нежелательные реакции, что и эти три действующих вещества в отдельности (таблица 1). В отношении большого количества из перечисленных ниже не­желательных реакций достоверно неизвестно, связаны ли они с действием активного ве­щества, а также с действием широкого спектра обычно применяемых препаратов для ле­чения ВИЧ-инфекции или регистрируемые нежелательные явления являются результатом патологических процессов, лежащих в основе заболевания.

    Данных, необходимых для всесторонней оценки безопасности применения препарата Тризивир®, до настоящего времени недостаточно.

    Гиперчувствительность к абакавиру

    По данным клинических исследований, проведенных до начала скрининга на носительство аллеля HLA-B*5701, примерно у 5 % пациентов, принимающих абакавир, развивалась реакция гиперчувствительности, в редких случаях с летальным исходом. Для этой реак­ции характерно полиорганное поражение.

    У большинства пациентов с гиперчувствительностью при развитии этой реакции отмеча­ются лихорадка и/или сыпь (обычно макуло-папулезная или уртикарная), которые явля­ются частью проявлений данного синдрома, хотя в некоторых случаях эти симптомы от­сутствуют.

    Симптомы этой реакции могут появляться в любое время после начала лечения абакавиром, однако чаще всего они возникают в течение первых 6 недель лечения (медиана времени начала этой реакции - 11 суток).

    Нежелательные реакции, представленные ниже, перечислены в соответствии с поражени­ем органов и систем органов и частотой встречаемости. Частота встречаемости определя­ется следующим образом: очень часто (>1/10), часто (>1/100 и <1/10), нечасто (> 1/1 000 и < 1/100), редко (> 1/10 000 и < 1/1 000), очень редко (< 1/10 000, включая от­дельные случаи). Категории частоты были сформированы на основании клинических ис­следований препарата и пострегистрационного наблюдения.

    Таблица 1.

    Нежелательные реакции каждого из действующих веществ препарата Тризивир® (нежелательные реакции, возникающие не менее чем у 5 % пациентов, выделены жирным шрифтом)

    ВНИМАНИЕ: сведения о гиперчувствительности к абакавиру смотрите выше

    Абакавир

    Ламивудин

    Зидовудин

    Нарушения со

    Редко: кардиомиопатия.

    стороны сердца

    -

    -

    Нарушения со

    Часто: тошнота,

    Часто: тошнота, рвота,

    Очень часто: тошнота.

    стороны желудочно-кишечного

    рвота, диарея.

    диарея, боль в

    Часто: рвота, диарея,

    Редко: панкреатит.

    верхних отделах живота.

    боль в животе.

    Нечасто: метеоризм.

    тракта

    Редко: повышение

    Редко: пигментация

    сывороточной амилазы,

    слизистой оболочки

    панкреатит.

    рта, нарушения вкуса,

    диспепсия, панкреатит.

    Нарушения со

    -

    Нечасто: анемия и

    Часто: анемия, нейтропения,

    стороны крови

    нейтропения, тромбоцитопения.

    лейкопения.

    и лимфатической

    Нечасто: тромбоцитопения,

    системы

    Очень редко: истинная

    панцитопения

    эритроцитарная

    (вследствие гипоплазии

    аплазия.

    костного мозга).

    Редко: истинная эритроцитарная

    аплазия.

    Очень редко: апластическая

    анемия.

    Нарушения со стороны иммунной системы

    Часто: гиперчувствительность.

    нарушения со стороны обмена веществ и пи­тания

    часто: анорексия.

    редко: анорексия, лактоацидоз без гипоксемии.

    нарушения психики

    редко: тревога, депрес­сия.

    нарушения со стороны печени и желчевыво­дящих путей

    нечасто: транзиторное повышение ак­тивности печеночных ферментов аланинаминотрансферазы (алт) и аспартатаминотрансферазы (act), повышение активно­сти амилазы сыворот­ки.

    редко: гепатит.

    часто: повышение кон­центрации билирубина и активности печеноч­ных ферментов в крови. редко: поражение пе­чени, включая выраженную гепатомегалию со стеатозом.

    нарушения со стороны почек и мочевыводящих путей

    редко: учащенное мо­чеиспускание.

    нарушения со стороны поло­вых органов и молочной желе­зы

    редко: гинекомастия.

    нарушения со стороны скелетно-мышечной и соединительной ткани

    часто: миопатия, артралгии.

    редко: рабдомиолиз.

    часто: миалгии. нечасто: миопатия.

    нарушения со стороны нерв­ной системы

    часто: головная боль.

    часто: головная боль, бессонница. очень редко: перифе­рическая нейропатия (парестезии).

    очень часто: голов­ная боль, головокру­жение.

    редко: бессонница, парестезии, головокружение, сонливость, сни­жение умственных способностей, судороги, тревога.

    нарушения со

    стороны дыха­тельной систе­мы, органов грудной клетки и средостения

    -

    часто: кашель,

    назальные симптомы.

    нечасто: одышка.

    редко: кашель.

    нарушения со

    стороны кожи

    и подкожных

    тканей

    часто: сыпь без

    системных проявлений.

    очень редко: по­лиморфная эрите­ма, включая син­дром стивенса-джонсона и токси­ческий эпидер­мальный некролиз.

    часто: сыпь, алопеция.

    нечасто: сыпь, зуд.

    редко: пигментация

    ногтей и кожи, крапивница, потливость.

    прочие

    часто: лихорадка,

    сонливость, утомляемость.

    часто: лихорадка,

    недомогание, утомляемость.

    часто: недомогание.

    нечасто: лихорадка,

    генерализованная боль, астения.

    редко: озноб, боль в груди, гриппоподобный синдром.

    нежелательные реакции абакавира

    многие из приведенных выше нежелательных реакций, связанных с приемом абакавира (тошнота, рвота, диарея, лихорадка, утомляемость, сыпь), часто могут наблюдаться как часть реакции гиперчувствительности. поэтому при появлении любого из этих симптомов показано тщательное обследование пациента для подтверждения или исключения реакции гиперчувствительности. возобновлять терапию препаратом тризивир® после прерывания в связи с появлением вышеперечисленных симптомов можно только после исключения реакции гиперчувствительности и под непосредственным медицинским наблюдением. пациенты должны быть осведомлены о постоянном приеме препарата тризивир®. необходимо тщательное медицинское наблюдение в течение первых 2 месяцев с консуль­тациями каждые 2 недели.

    проявления реакции гиперчувствительности приведены ниже. симптомы, встречающиеся не менее чем у 10 % пациентов с гиперчувствительностью, выделены жирным шриф­том.

    нарушения со стороны кожи и подкожно-жировой клетчатки: сыпь (обычно макуло-папулезная или уртикарная).

    нарушения со стороны желудочно-кишечного тракта: тошнота, рвота, диарея, боль в животе, изъязвление слизистой оболочки рта.

    нарушения со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения: одышка, кашель, боль в горле, респираторный дистресс-синдром взрослых, дыхательная недостаточность.

    нарушения со стороны нервной системы: головная боль, парестезии, заторможенность.

    нарушения со стороны крови и лимфатической системы: лимфопения, лимфаденопатия.

    нарушения со стороны печени и желчевыводящих путей: повышение активности фер­ментов печени, гепатит, печеночная недостаточность.

    нарушения со стороны скелетно-мышечной системы и соединительной ткани: миалгия, редко - миолиз, артралгия, повышение активности креатинфосфокиназы.

    нарушения со стороны почек и мочевыводящих путей: повышение концентрации креати­нина в плазме крови, почечная недостаточность.

    нарушения со стороны иммунной системы: анафилактические реакции.

    нарушения со стороны органов зрения: конъюнктивит.

    нарушения со стороны сосудов: артериальная гипотензия.

    прочие: лихорадка, недомогание, отеки.

    гематологические нежелательные реакции

    лечение зидовудином может приводить к развитию анемии (может потребоваться перели­вание крови), нейтропении и лейкопении (обычно вторичной за счет нейтропении). эти осложнения чаще возникают при лечении высокими дозами зидовудина (1200- 1500 мг/сутки), а также в случаях, когда до начала лечения у пациента наблюдается угнетение кроветворения, в частности, на поздних стадиях вич-инфекции с числом cd4+- лимфоцитов ниже 100 клеток/мм2. нейтропения также встречается чаще у тех пациентов, у которых содержание нейтрофилов, концентрация гемоглобина и витамина в12 в сыво­ротке были снижены еще до начала терапии зидовудином. в связи с этим у пациентов, принимающих препарат тризивир®, необходимо тщательно оценивать гематологические показатели (см. раздел "особые указания"). при развитии анемии, нейтропении и лейко­пении может потребоваться снижение дозы или прекращение терапии препаратом тризивир®. при развитии анемии может потребоваться переливание крови.

    лактоацидоз

    имеются сообщения о развитии лактоацидоза, в том числе с летальным исходом, обычно сопровождающегося тяжелой гепатомегалией со стеатозом, вследствие apt аналогами нуклеозидов.

    липодистрофия и метаболические нарушения

    применение комбинированной apt было ассоциировано с перераспределением жировой ткани (липодистрофия) у пациентов с вич, включая уменьшение подкожно-жирового слоя на лице и конечностях, увеличение внутрибрюшного и висцерального жира, увели­чение молочных желез и дорсоцервикальное отложение жира ("горб буйвола"). применение комбинированной apt было ассоциировано с метаболическими нарушения­ми, такими как гипертриглицеридемия, гиперхолестеринемия, инсулинорезистентность, гипергликемия и гиперлактатемия.

    синдром восстановления иммунитета

    у вич-инфицированных пациентов с тяжелым иммунодефицитом во время начала ком­бинированной apt могут возникнуть воспалительные реакции на бессимптомные или ре­зидуальные оппортунистические инфекции. также были зарегистрированы случаи ауто­иммунных заболеваний (например, болезнь грейвса), происходящих в условиях иммун­ной реактивации, однако представленные сроки проявления заболевания являются более разнообразными и эти явления могут произойти через много месяцев после начала тера­пии.

    остеонекроз

    были зафиксированы случаи остеонекроза, особенно у пациентов с общеизвестными фак­торами риска, продвинутой стадией вич-инфекции или долговременным применением комбинированной apt. частота этого явления неизвестна.

    Передозировка:

    Симптомы

    Случаев передозировки препаратом Тризивир® не отмечалось. Специфических симптомов острой передозировки зидовудином или ламивудином, отличных от дозозависимых неже­лательных реакций для этих препаратов, не описано. Случаев летального исхода при пе­редозировке зидовудина и ламивудина не отмечалось. Клинические исследования абака- вира при применении в разовых дозах, не превышающих 1200 мг, и в суточных, не пре­вышающих 1800 мг, не выявили непредвиденных нежелательных реакций. Действие абакавира в более высоких дозах до настоящего времени не изучено.

    Лечение

    В случае передозировки препаратом Тризивир® за пациентом устанавливают наблюдение для выявления симптомов отравления и, при необходимости, проводят стандартную под­держивающую терапию. Поскольку ламивудин выводится посредством диализа, при передозировке препаратом Тризивир® можно прибегнуть к непрерывному гемодиализу, хотя его эффективность в данной ситуации не изучена. Хотя гемодиализ и перитонеальный диализ малоэффективны для выведения зидовудина, они ускоряют элиминацию его мета­болита - глюкуронида. Насколько эффективны гемодиализ и перитонеальный диализ для удаления абакавира до настоящего времени неизвестно.

    Для получения дополнительной информации врачу следует ознакомиться с инструкциями по применению отдельных препаратов ламивудина. абакавира и зидовудина.

    Взаимодействие:

    Поскольку в состав препарата Тризивир® входят абакавир, ламивудин и зидовудин, он может вступать в те же лекарственные взаимодействия, что и каждый из них в отдельно­сти. Клинические исследования продемонстрировали отсутствие выраженных лекарственных взаимодействий между абакавиром, ламивудином и зидовудином.

    Приведенные ниже примеры лекарственных взаимодействий, хотя и не являются исчер­пывающими, типичны для групп препаратов, применять которые следует с особой осто­рожностью.

    Лекарственные взаимодействия абакавира

    Исследования in vitro и анализ основных путей метаболизма абакавира указывают на то, что его взаимодействие с другими препаратами, опосредованное цитохромом Р450, мало­вероятно. Абакавир не подавляет метаболические реакции с участием изофермента 3А4 цитохрома Р450. В исследованиях in vitro показано, что абакавир не снижает активность изоферментов CYP3A4, CYP2C9 и CYP2D6. Клинические исследования не выявили ин­дукции печеночного метаболизма экзогенных субстанций под действием абакавира. Та­ким образом, взаимодействие абакавира с ингибиторами протеазы ВИЧ и другими препа­ратами, метаболизирующимися с участием основных изоферментов цитохрома Р450, ма­ловероятно.

    Этанол: замедляет метаболизм абакавира, что приводит к увеличению AUC на 41 %. Од­нако клиническая значимость этого изменения невелика. Абакавир не влияет на метабо­лизм этанола.

    Метадон: по данным фармакокинетического исследования, применение абакавира в дозе 600 мг 2 раза в сутки в комбинации с метадоном снижает Сmах абакавира в плазме крови на 35 %, увеличивает Тmах на 1 ч, но не изменяет AUC. Клиническая значимость этих из­менений невелика. В этом же исследовании установлено, что абакавир повышает суммар­ный клиренс метадона на 22 %. В большинстве случаев эти изменения также расценива­ются как клинически незначимые, однако в определенных ситуациях может потребоваться изменение дозы метадона.

    Ретиноиды: ретиноиды, например изотретиноин, выводятся с участием алкогольдегидрогеназы, поэтому могут вступать во взаимодействие с абакавиром, однако до настоящего времени специальные исследования не проводились.

    Рифампицин: взаимодействие не изучено. Может незначительно увеличивать концентра­цию абакавира в плазме крови за счет индукции УДФ-глюкуронилтрансферазы (УДФ-ГТ). Недостаточно данных для рекомендации коррекции дозы.

    Фенобарбитал: взаимодействие не изучено. Может незначительно увеличивать концен­трацию абакавира в плазме крови за счет индукции УДФ-ГТ. Недостаточно данных для рекомендации коррекции дозы.

    Фенитоин: взаимодействие не изучено. Может незначительно увеличивать концентрацию абакавира в плазме крови за счет индукции УДФ-ГТ. Недостаточно данных для рекомен­дации коррекции дозы. Необходимо следить за концентрацией фенитоина.

    Рибавирин: в связи с тем, что абакавир и рибавирин имеют одинаковые пути фосфорилирования. предполагается взаимодействие между этими веществами, которое может при­вести к уменьшению внутриклеточного фосфорилирования метаболитов рибавирина и по­тенциально ведет к уменьшению вероятности достижения устойчивого вирусологического ответа у коинфицированных гепатитом С ВИЧ-инфицированных пациентов, получавших терапию пегилированным интерфероном и рибавирином. Опубликованы противоречивые данные по одновременному применению абакавира и рибавирина. По некоторым данным предполагается, что ВИЧ-инфицированные пациенты, получающие абакавирсодержащие препараты, могут иметь риск низкой частоты ответа на противовирусную терапию пеги­лированным интерфероном и рибавирином. Необходимо соблюдать осторожность при од­новременном приеме данных препаратов.

    Лекарственные взаимодействия ламивудина

    Лекарственные взаимодействия ламивудина маловероятны, так как он метаболизируется в малой степени, слабо связывается с белками плазмы крови и выводится почти исключи­тельно почками. Тем не менее, при совместном применении ламивудина с другими препа­ратами необходимо учитывать возможность лекарственных взаимодействий, особенно ес­ли эти препараты выводятся, в основном, почками.

    Триметоприм: при одновременном применении комбинации триметоприма и сульфаметоксазола, 160 мг + 800 мг (ко-тримоксазол), AUC ламивудина увеличивается на 40 % за счет триметоприма. При нормальной функции почек такое изменение не требует коррек­ции дозы ламивудина. На фармакокинетику триметоприма и сульфаметоксазола ламивудин не влияет. Совместного применения ламивудина с более высокими дозами ко-тримоксазола, используемыми для лечения пневмонии, вызванной Pneumocystis jiroveci и токсоплазмоза следует избегать.

    Залцитабин: возможно подавление внутриклеточного фосфорилирования залцитабина при одновременном применении его с ламивудином, поэтому препарат Тризивир® не ре­комендуется применять вместе с залцитабином.

    Эмтрицитабин: при одновременном применении ламивудин может ингибировать внут­риклеточное фосфорилирование эмтрицитабина. Кроме того, механизм развития рези­стентности и к ламивудину и к эмтрицитабину связан с одной и той же мутацией гена об­ратной транскриптазы (М184V), поэтому терапевтическая эффективность этих препаратов в комбинированной терапии может быть ограничена. Применение ламивудина в сочета­нии с эмтрицитабином или препаратами с фиксированными комбинациями доз, содержа­щими эмтрицитабин, не рекомендуется.

    Кладрибин: взаимодействие не изучено. In vitro ламивудин подавляет внутриклеточное фосфорилирование кладрибина, что приводит к потенциальному риску потери эффективности кладрибина в случае комбинирования в условиях клинической практики. Некоторые клинические данные также подтверждают взаимодействие между ламивудином и кладрибином. Таким образом, одновременное применение ламивудина и кладрибина не рекомендовано.

    Рифампицин: взаимодействие не изучено. Недостаточно данных для рекомендации коррекции дозы.

    Фенобарбитал: взаимодействие не изучено. Недостаточно данных для рекомендации кор­рекции дозы.

    Фенитоин: взаимодействие не изучено. Недостаточно данных для рекомендации коррек­ции дозы. Необходимо следить за концентрацией фенитоина.

    Лекарственные взаимодействия зидовудина

    Выведение зидовудина осуществляется в основном через печень за счет конъюгирования и образования неактивного глюкуронида. В связи с этим лекарственные препараты, метаболизирующиеся преимущественно в печени, особенно с образованием глюкуронидов, могут подавлять метаболизм зидовудина.

    Атовахон: зидовудин не оказывает влияния на фармакокинетику атовахона. Однако дан­ные фармакокинетического анализа показывают, что атовахон может снижать концентра­цию метаболита зидовудина - глюкуронида в плазме крови (увеличение экспозиции зи­довудина до 33 % и снижение максимальной концентрации глюкуронида до 19 %). Мало­вероятно, что совместный прием зидовудина в дозировке 500 или 600 мг в день и атовахо­на в течение 3-х недель для лечения острой пневмоцистной пневмонии может привести к увеличению числа нежелательных реакций из-за повышения плазменной концентрации зидовудина. Требуется тщательное наблюдение за пациентами, находящимися на продол­жительном лечении атовахоном.

    Кларитромицин: кларитромицин в таблетированной лекарственной форме может снижать всасывание зидовудина. Этого можно избежать при приеме кларитромицина в таблетках и препаратов, содержащих зидовудин, как минимум с двухчасовым интервалом.

    Ламивудин: одновременное применение зидовудина и ламивудина приводит к повыше­нию максимальной концентрации зидовудина в плазме крови на 28 % и увеличению AUC зидовудина на 13 %, оцениваемому как клинически незначимое и не меняющее профиль безопасности обоих компонентов препарата Тризивир®, и, поэтому не требует коррекции режима дозирования. Зидовудин не влияет на фармакокинетику ламивудина.

    Фенитоин: у некоторых пациентов, применявших фенитоин одновременно с зидовудином, концентрация фенитоина в крови снижалась, а у одного пациента, напротив, отмечалось ее повышение. Эти наблюдения свидетельствуют о необходимости тщательного контроля концентрации фенитоина в крови в случае его применения вместе с препаратом Тризивир®.

    Пробенецид: согласно немногочисленным данным, пробенецид, подавляя конъюгацию зидовудина с глюкуроновой кислотой, увеличивает его Т1/2 и AUC. Выведение зидовудина в виде глюкуронида (и, возможно, в свободном виде) почками под действием пробенецида замедляется.

    Рифампицин: согласно немногочисленным данным, рифампицин уменьшает AUC зидову­дина на 48 ± 34 %. Клиническая значимость этих данных в настоящее время неясна.

    Ставудин: зидовудин может подавлять внутриклеточное фосфорилирование ставудина, поэтому применять ставудин в сочетании с препаратом Тризивир® не рекомендуется. Сопутствующее применение вальпроевой кислоты, флуконазола или метадона с зидовудином может приводить к увеличению площади под фармакокинетической кривой зидо­вудина и соответствующему снижению его клиренса. Несмотря на то, что клиническое значение данного явления неизвестно, необходимо обеспечить пристальное медицинское наблюдение в отношении возможных проявлений токсичности зидовудина.

    Фенобарбитал: взаимодействие не изучено. Может незначительно увеличивать концен­трацию зидовудина в плазме крови за счет индукции УДФ-ГТ. Недостаточно данных для рекомендации коррекции дозы.

    Существуют и другие препараты, способные влиять на метаболизм зидовудина путем конкурентного связывания с глюкуроновой кислотой или прямого ингибирующего дейст­вия на микросомальные ферменты печени, например, ацетилсалициловая кислота, кодеин, морфин, метадон, индометацин, кетопрофен, напроксен, оксазепам, лоразепам. циметидин, клофибрат, дапсон и изопринозин. Прежде чем применять какой-либо из этих препаратов в сочетании с препаратом Тризивир®, необходимо оценить возможность их взаимодейст­вий, особенно если планируется длительное лечение.

    Одновременное применение зидовудина и препаратов с нефротоксическим и миелосупрессивным действием (пентамидина для системного применения, дапсона, пириметамина, ко-тримоксазола, амфотерицина, флуцитозина, ганцикловира, интерферона, винкристина, винбластина и доксорубицина), особенно в режиме экстренного лечения, повышает риск развития нежелательных реакций зидовудина. Если избежать применения этих препаратов в сочетании с препаратом Тризивир® нельзя, то лечение проводят под тщательным кон­тролем функции почек и гематологических показателей, а в случае необходимости дозу одного или нескольких препаратов снижают.

    Сопутствующее применение рибавирина и зидовудина в некоторых случаях приводило к повышенному риску возникновения анемии, этот факт особенно важен для пациентов, в анамнезе которых отмечалась зидовудин-индуцированная анемия.

    Поскольку лечение препаратом Тризивир® не исключает риска оппортунистических ин­фекций, для их профилактики может потребоваться противомикробная терапия ко- тримоксазолом, пентамидином в виде ингаляций, пириметамином и ацикловиром. Согласно немногочисленным данным клинических испытаний, существенного увеличения риска развития нежелательных реакций зидовудина эти препараты не вызывают.

    Препарат Тризивир® не следует принимать с другими лекарственными препаратами, со­держащими ламивудин или лекарственными препаратами, содержащими эмтрицитабин. Одновременного применения ставудина с зидовудином следует избегать.

    Особые указания:

    Гиперчувствительность к абакавиру

    По данным клинических исследований, проведенных до начала введения скрининга на носительство аллеля HLA-B*5701, примерно у 5% пациентов, принимающих абакавир. развивалась реакция гиперчувствительности, в редких случаях со смертельным исходом.

    Факторы риска

    В клинических исследованиях было показано, что носительство аллеля HLA-B*5701 зна­чительно увеличивает риск развития реакции гиперчувствительности к абакавиру. В про­спективном клиническом исследовании CNA106030 (PREDICT-1) у пациентов с наличи­ем аллеля HLA-B*5701 препараты абакавира не применялись, что позволило существен­но снизить частоту возникновения клинически подозреваемых реакций гиперчувстви­тельности с 7.8 % (66 пациентов из 847) до 3,4 % (27 пациентов из 803) (р<0,0001), а так­же частоту развития реакций гиперчувствительности, подтвержденных кожно­аппликационной пробой с 2,7 % (23 пациента из 842) до 0,0 % (0 пациентов из 802) (p<0,0001). Таким образом, основываясь на результатах данного исследования, было по­казано, что реакции гиперчувствительности к абакавиру развиваются у пациентов - носителей аллеля HLA-B*5701 с частотой 48-61 % по сравнению с пациентами, у кото­рых этот аллель отсутствует (частота возникновения реакций гиперчувствительности 0-4 %).

    Перед началом лечения рекомендуется проводить скрининг на носительство аллеля HLA- В*5701 у ВИЧ-инфицированных пациентов, которые ранее не применяли абакавир. Скрининг на носительство аллеля HLA-B*5701 рекомендуется проводить перед повтор­ным применением абакавира у пациентов с неизвестным HLA-B*5 701-статусом, ранее хорошо переносивших терапию абакавиром. Лечение абакавиром не рекомендуется у но­сителей аллеля HLA-B*5701 и должно рассматриваться только в исключительных случа­ях под тщательным медицинским наблюдением, когда потенциальная польза превышает риск, связанный с применением препарата.

    Клинический диагноз подозреваемой реакции гиперчувствительности должен оставаться основой для принятия решения использования абакавира у всех пациентов. Даже в случае отсутствия аллеля HLA-B*5701 абакавир необходимо отменять и не возобновлять его прием во всех случаях, когда реакцию гиперчувствительности нельзя исключить, руково­дствуясь клиническими данными, по причине потенциального риска развития тяжелых нежелательных реакций или даже летального исхода.

    Кожно-аппликационная проба в качестве опытной методики применялась в исследовании PREDICT-1, но она бесполезна при клиническом ведении пациентов и, следовательно, не должна применяться в клинической практике.

    Клиническая картина

    Реакция гиперчувствительности характеризуется появлением симптомов полиорганного поражения. При этом у большинства пациентов отмечается появление лихорадки и/или сыпи.

    К другим возможным симптомам гиперчувствительности относятся слабость, недомога­ние, симптомы поражения желудочно-кишечного тракта (такие как тошнота, рвота, диа­рея, боли в животе), симптомы поражения органов дыхания (такие как одышка, боль в горле, кашель), а также рентгенологические признаки поражения органов грудной клетки (главным образом, ограниченные инфильтраты). Симптомы реакции гиперчувстви­тельности могут возникнуть в любое время при лечении абакавиром, однако, как правило, появляются в течение первых 6 недель приема препарата. При продолжении ле­чения выраженность симптомов нарастает, и они могут принимать угрожающий жизни характер. В большинстве случаев подобные симптомы исчезают при прекращении приема абакавира.

    Лечение

    Пациенты, вне зависимости от HLA-B*5701 -статуса, у которых появились признаки и симптомы гиперчувствительности, ДОЛЖНЫ немедленно обратиться к своему лечащему врачу за консультацией. При постановке диагноза гиперчувствительности пациенты ДОЛЖНЫ немедленно прекратить прием препарата Тризивир®. НИКОГДА НЕ СЛЕДУ­ЕТ возобновлять лечение препаратом Тризивир® и другими лекарственными препаратами, содержащими абакавир (такими как Зиаген®, Кивекса), после возникновения реакции ги­перчувствительности. Это связано с угрозой появления в течение нескольких часов после возобновления приема препарата еще более выраженных симптомов (включая угрожаю­щую жизни артериальную гипотензию), которые могут привести к смерти.

    Для предотвращения позднего выявления и снижения риска развития жизнеугрожающей реакции гиперчувствительности следует полностью прекратить прием препарата Тризивир® при невозможности исключения гиперчувствительности, даже при потенциальном наличии других диагнозов (заболевания органов дыхания, гриппоподобные заболевания, гастроэнтерит, реакции на прием других лекарственных препаратов). Не следует возоб­новлять лечение препаратом Тризивир® и другими лекарственными препаратами, содер­жащими абакавир (такими как Зиаген®, Кивекса), даже в случае появления симптомов ги­перчувствительности при повторном приеме альтернативных лекарственных препаратов. Предупредительная карточка с информацией для пациентов о реакции гиперчувствитель­ности находится в упаковке.

    Особые указания по лечению после перерыва в терапии препаратом Тризивир®

    В случае прекращения лечения любым препаратом, содержащим абакавир, вне зависимо­сти от носительства аллеля HLA-B*5701 и перед возобновлением приема препарата Три­зивир® следует тщательно изучить причину отказа от применения препарата и убедиться в отсутствии у пациента симптомов реакции гиперчувствительности. Не следует возоб­новлять прием препарата Тризивир® и других лекарственных препаратов, содер­жащих абакавир (таких как Зиаген®, Кивекса), при невозможности исключения ре­акции гиперчувствительности.

    Описаны немногочисленные случаи развития реакции гиперчувствительности при возоб­новлении лечения абакавиром после его отмены в связи с появлением какого-либо одного из типичных симптомов гиперчувствительности (сыпь, лихорадка, недомогание, утомляе­мость, желудочно-кишечные нарушения и нарушения со стороны дыхательной системы). Если принято решение о возобновлении терапии препаратом Тризивир® у этих пациентов, то необходимо проводить лечение под непосредственным медицинским наблюдением. Отмечалась реакция гиперчувствительности, хотя и крайне редко, даже при возобновле­нии лечения данными препаратами у пациентов, у которых симптомы этой реакции ранее не наблюдались и перерыв в приеме препарата, содержащего абакавир, был связан с дру­гими причинами. В таком случае возобновление приема препарата возможно, однако тре­бует наличия у пациента или окружающих его людей быстрого доступа к медицинской помощи.

    Скрининг на носительство аллеля HLA-B*5701 рекомендовано проводить перед повтор­ным применением абакавира у пациентов с неизвестным HLA-B*5701 статусом, ранее хорошо переносивших терапию абакавиром. Повторное применение абакавира пациентам-носителям аллеля HLA-B*5701 не рекомендовано и может рассматриваться только в исключительных случаях под тщательным медицинским контролем, когда потенциальная польза от лечения препаратом превышает все возможные риски.

    Важная информация для пациентов

    Врач, назначающий препарат, должен убедиться, что приведенная ниже информация о реакции гиперчувствительности доведена до сведения пациента в полном объ­еме:

    - пациенты должны быть предупреждены о риске развития реакции гиперчувствительности на абакавир, которая может привести к возникновению угрожающих жизни осложнений или смерти, а также о повышенном риске реакции гиперчувствительности у носителей аллеля HLA-B*5701;

    - пациентов необходимо предупредить, что даже при отсутствии аллеля HLA-B*5701 может развиться реакция гиперчувствительности. Таким образом, при появлении симптомов, которые могут быть обусловлены реакцией гиперчувствительности, ВСЕ пациенты ДОЛЖНЫ НЕМЕДЛЕННО обратиться к своему лечащему врачу;

    - пациенты с гиперчувствительностью к абакавиру никогда не должны принимать препарат Тризивир® и другие абакавирсодержащие препараты (такие как Зиаген®, Кивекса) вне зависимости от HLA-B*5701 статуса;

    - во избежание риска возобновления приема препарата пациенты, у которых отмечалась реакция гиперчувствительности, должны вернуть оставшиеся таблетки врачу, назначившему данный препарат;

    - пациенты, прекратившие прием препарата Тризивир® по какой-либо причине (особенно в связи с развитием нежелательных реакций), перед возобновлением приема препарата должны проконсультироваться со своим лечащим врачом;

    - каждый пациент должен ознакомиться с инструкцией по применению и предупредительной карточкой, прилагаемыми к препарату. Также пациентам следует напомнить, что они должны всегда иметь при себе предупредительную карточку, прилагаемую к препарату.

    Лактоацидоз и выраженная гепатомегалия со стеатозом

    Имеются сообщения о развитии лактоацидоза и выраженной гепатомегалии со стеатозом, в том числе с летальным исходом вследствие APT аналогами нуклеозидов в виде отдель­ных препаратов, включая абакавир, ламивудин и зидовудин, или их комбинаций. Подоб­ные явления отмечались, главным образом, у женщин.

    Клиническими признаками развивающегося лактоацидоза являются симптомы со сторо­ны желудочно-кишечного тракта (тошнота, рвота и боль в животе), общая слабость, ано­рексия, потеря аппетита, стремительная необъяснимая потеря веса, симптомы поражения желудочно-кишечного тракта и органов дыхания (одышка и тахипноэ) или неврологиче­ские симптомы (включая моторную слабость).

    Следует соблюдать осторожность при применении препарата Тризивир®, в особенности пациентам с гепатомегалией, гепатитом или другими факторами риска поражения печени и стеатозом печени (включая определенные лекарственные препараты и алкоголь). Паци­енты с коинфекцией гепатита С и пациенты, которые получают лечение альфа-интерфероном и рибавирином, могут составлять группу особого риска. Применение пре­парата следует прекратить при появлении клинических или лабораторных признаков лак­тоацидоза с гепатитом или без него (к которым относятся гепатомегалия и стеатоз, даже в отсутствие значительного повышения активности аминотрансфераз), симптоматической гиперлактатемии и метаболического ацидоза/лактоацидоза, прогрессирующей гепатомегалии либо при быстром повышении активностей аминотрансфераз.

    Митохондриальная дисфункция

    Исследования in vitro и in vivo показали, что аналоги нуклеозидов и нуклеотидов способ­ны вызывать различную степень повреждения митохондрий. Были зафиксированы случаи митохондриальной дисфункции у ВИЧ-отрицательных детей, получавших внутриутробно и/или после рождения аналоги нуклеозидов. Основными нежелательными реакциями бы­ли гематологические нарушения (анемия, нейтропения), нарушения обмена веществ (гиперлактатемия, гиперлипаземия). Эти нежелательные реакции часто являются транзиторными. Были зарегистрированы некоторые неврологические расстройства с поздним нача­лом (увеличение тонуса мышц, судороги, нарушения поведения). Являются ли данные неврологические расстройства транзиторными или постоянными в настоящее время неиз­вестно. Любой ребенок, даже ВИЧ-отрицательный, подвергавшийся внутриутробному воздействию аналогами нуклеозидов и нуклеотидов, должен пройти клиническое и лабо­раторное обследование с целью исключения митохондриальной дисфункции в случае вы­явления соответствующих признаков или симптомов. Эти данные не влияют на текущие национальные рекомендации по использованию APT у беременных женщин для профи­лактики вертикальной передачи ВИЧ-инфекции.

    Перераспределение подкожно-жировой клетчатки

    У некоторых пациентов, получающих комбинированную APT, может наблюдаться пере­распределение и/или накопление подкожно-жировой клетчатки, включая ожирение по центральному типу, дорсоцервикальное отложение жира ("горб буйвола"), уменьшение подкожно-жирового слоя на лице и конечностях, увеличение молочных желез, повыше­ние концентрации липидов в сыворотке и концентрации глюкозы в крови.

    Липодистрофия может развиваться при приеме любых препаратов из класса ингибиторов протеазы ВИЧ или НИОТ. Однако имеющиеся данные свидетельствуют о том, что риск развития этих побочных эффектов при приеме разных препаратов указанных классов не­одинаков.

    Следует отметить также, что синдром липодистрофии имеет многофакторную этиологию, например, стадия ВИЧ-инфекции, пожилой возраст и продолжительность антиретрови­русной терапии, все они играют важную, возможно синергичную роль.

    Отдаленные последствия этих нежелательных явлений пока неизвестны.

    Во время физикального обследования следует обращать внимание на признаки перерас­пределения подкожно-жировой клетчатки. Необходимо внимательно следить за концен­трацией липидов в сыворотке и концентрацией глюкозы в крови. При нарушении липид­ного обмена назначают соответствующее лечение.

    Нежелательные реакции со стороны системы кроветворения

    У пациентов, принимающих зидовудин, может наблюдаться анемия, нейтропения и лей­копения (обычно вторичная за счет нейтропении). Чаще всего данные явления встречают­ся при применении высоких доз зидовудина (от 1200 до 1500 мг/сутки) а также в случаях, когда до начала лечения у пациента наблюдалось угнетение кроветворения, в частности, на поздних стадиях ВИЧ-инфекции. Нейтропения также чаще встречается у тех пациентов, у которых число нейтрофилов, концентрация гемоглобина и витамина В12 в сыворотке были снижены еще до начала терапии зидовудином. Таким образом, у пациентов, прини­мающих препарат Тризивир®, необходимо тщательно мониторировать гематологические показатели.

    Гематологические нарушения возникают обычно не ранее, чем через 4-6 недель после на­чала лечения. На поздних стадиях ВИЧ-инфекции в течение первых трех месяцев лечения анализ крови рекомендуется проводить, по крайней мере, каждые 2 недели, впоследствии, как минимум - ежемесячно. Для терапии, начатой на ранних стадиях ВИЧ-инфекции, ге­матологические побочные эффекты проявляются нечасто. В зависимости от общего состояния пациентов общий анализ крови можно проводить реже, например, каждые 1-3 месяца.

    При развитии тяжелой анемии и выраженной миелосупрессии под действием препарата Тризивира® также при наличии гематологических нарушений до начала лечения, напри­мер. при концентрации гемоглобина ниже 9 г/дл (5,59 ммоль/л) или содержании нейтро­филов ниже 1,0 х Ю9/л, может потребоваться коррекция дозы зидовудина. Поскольку из­менить дозу зидовудина в составе препарата Тризивир® нельзя, такие пациенты должны применять отдельные препараты зидовудина, абакавира и ламивудина.

    Панкреатит

    На фоне лечения абакавиром, ламивудином и зидовудином в редких случаях развивается панкреатит, хотя до настоящего времени неясно, обусловлен ли он действием этих препа­ратов или является следствием ВИЧ-инфекции. При появлении клинических или лабора­торных признаков панкреатита лечение препаратом Тризивир® следует немедленно пре­кратить.

    Заболевания печени

    Эффективность и безопасность препарата Тризивир® не были установлены у пациентов с выраженными сопутствующими заболеваниями печени. Препарат Тризивир® противопо­казан пациентам с нарушением функции печени.

    У пациентов с изначально имеющимся нарушением функции печени, включая активную форму хронического гепатита, отмечается увеличение частоты нарушений функции пече­ни при комбинированной APT. Таким пациентам необходимо наблюдение в соответствии со стандартной клинической практикой. При ухудшении состояния функции печени у та­ких пациентов, следует рассмотреть возможность приостановления или отмены приема препарата.

    У пациентов с хроническим гепатитом В или С, получающих комбинированную APT, по­вышен риск развития серьезных и смертельно опасных побочных реакций со стороны пе­чени. В случае сопутствующего применения противовирусной терапии гепатита В или С, следует обратиться к инструкциям по применению данных лекарственных препаратов.

    При отмене препарата Тризивир®, у пациентов с сопутствующим вирусным гепатитом В следует контролировать показатели функциональных печеночных проб и регулярно опре­делять вирусную нагрузку, так как возможен рецидив гепатита после прекращения приема ламивудина, что может иметь более тяжелые последствия у пациентов с декомпенсированным поражением печени.

    Коинфекция ВИЧ и вирусного гепатита В

    Клинические исследования и данные пострегистрационного наблюдения о применении ламивудина показывают, что у некоторых пациентов с хроническим гепатитом В при от­мене ламивудина возникают клинические и лабораторные признаки рецидива заболевания, которые могут иметь более тяжелые последствия у пациентов с декомпенсированным за­болеванием печени. У пациентов с сопутствующим гепатитом В случае отмены препара­та Тризивир® необходимо регулярно оценивать функцию печени и определять маркеры репликации вируса гепатита В.

    Коинфекция ВИЧ и вирусного гепатита С

    Были зарегистрированы случаи усугубления анемии на фоне приема рибавирина при со­путствующей APT зидовудином, механизмы этого явления достаточно не изучены. Не ре­комендуется сочетать препараты, содержащие зидовудин, с рибавирином. Если зидовудин уже входит в комбинированную APT, такой режим лечения должен быть пересмотрен, особенно для пациентов, имевших в анамнезе анемию при приеме зидовудина.

    Необходимо соблюдать осторожность при одновременном приеме абакавира и рибавири­на.

    Синдром восстановления иммунитета

    При наличии у ВИЧ-инфицированных пациентов с тяжелым иммунодефицитом бессим­птомных оппортунистических инфекций или их остаточных явлений на момент начала APT ее проведение может активировать воспалительный процесс и привести к усилению симптоматики оппортунистических инфекций или другим тяжелым последствиям. Обыч­но эти реакции возникают в течение первых недель или месяцев после начала APT. В ка­честве примера можно привести цитомегаловирусный ретинит, генерализованную или очаговую микобактериальную инфекцию и пневмонию, вызванную Pneumocystis jiroveci. Появление любых симптомов воспаления требует немедленного обследования и. при не­обходимости, лечения.

    Аутоиммунные заболевания (такие как болезнь Грейвса, полимиозит и синдром Гийена-Барре) наблюдались на фоне восстановления иммунитета, однако время первичных про­явлений варьировало, и заболевание могло возникать через много месяцев после начала терапии и иметь атипичное течение.

    Оппортунистические инфекции

    Применение препарата Тризивир® или других антиретровирусных препаратов не исклю­чает возможности развития оппортунистических инфекций или других осложнений ВИЧ-инфекции, поэтому пациенты должны оставаться под наблюдением врача, имеющего опыт лечения этих заболеваний.

    Остеонекроз

    Несмотря на то, что этиология данного заболевания является многофакторной (включая прием кортикостероидов, употребление алкоголя, тяжелую иммуносупрессию, высокий индекс массы тела), случаи остеонекроза чаще всего встречались у пациентов на поздней стадии ВИЧ-инфекции и/или длительно принимающих комбинированную APT. Пациен­там следует обратиться к врачу, если они испытывают боли и скованность в суставах или трудности при движении.

    Передача ВИЧ-инфекции

    Пациентов следует предупредить о том, что лечение антиретровирусными препаратами, в том числе препаратом Тризивир®, не предотвращает риск передачи ВИЧ другим людям при половых контактах или контаминации крови. Поэтому пациенты должны соблюдать соответствующие меры предосторожности.

    Инфаркт миокарда

    В результате проспективного обсервационного эпидемиологического исследования с це­лью изучения частоты возникновения инфаркта миокарда у пациентов, получающих ком­бинированную APT, обнаружилась связь предшествующего приема абакавира в течение 6 месяцев с повышенным риском развития инфаркта миокарда. По данным обобщенного анализа клинических исследований, не наблюдалось повышения риска развития инфаркта миокарда, сопряженного с приемом абакавира. Биологические механизмы, объясняющие потенциально повышенный риск, неизвестны. В общем, доступные данные, полученные из обсервационных когортных и контролируемых клинических исследований, не позволяют однозначно определить связь терапии абакавиром с риском инфаркта миокарда.

    Тем не менее, с осторожностью следует применять APT, включающую абакавир. пациен­там с возможным риском возникновения ишемической болезни сердца. Необходимо при­нятие всех мер для минимизации модифицируемых факторов риска (таких как, артериаль­ная гипертензия, гиперлипидемия, сахарный диабет и курение).

    Сопутствующее лечение

    Пациентов следует предостеречь от самолечения с использованием каких бы то ни было препаратов.

    Подбор доз

    При необходимости индивидуального подбора доз применяют отдельные препараты абакавира, ламивудина и зидовудина. В этом случае врач должен ознакомиться с информа­цией по каждому из этих препаратов.

    Применение с другими антиретровирусными препаратами

    В настоящее время недостаточно данных по эффективности и безопасности одновремен­ного применения препарата Тризивир® с ННИОТ и ИП.

    Препарат Тризивир® не следует применять с препаратами, содержащими ламивудин или эмтрицитабин.

    Следует избегать одновременного применения ставудина и зидовудина.

    Применение ламивудина с кладрибином не рекомендуется.

    Предупредительная карточка для пациента

    Внимание!

    Тризивир®, таблетки, покрытые пленочной оболочкой абакавир + ламивудин + зидовудин

    Всегда носите с собой эту карточку

    Поскольку препарат Тризивир® содержит абакавир. у некоторых пациентов, принимаю­щих Тризивир®, может развиться реакция гиперчувствительности (серьезная аллергиче­ская реакция), нередко угрожающая жизни, если не отменить препарат. НЕМЕДЛЕННО ОБРАТИТЕСЬ К СВОЕМУ ЛЕЧАЩЕМУ ВРАЧУ за консультацией по поводу воз­можности дальнейшего приема препарата Тризивир® в случае, если:

    - у Вас появилась кожная сыпь ИЛИ

    - у Вас появился один или более симптомов из как минимум двух перечислен­ных ниже групп:

    - лихорадка;

    - одышка, боль в горле или кашель;

    - тошнота или рвота, боль в животе, диарея;

    - повышенная утомляемость, болевые ощущения или общее недомогание.

    Если Вы прекратили прием препарата Тризивир® в результате этой реакции, БОЛЬШЕ НИКОГДА НЕ ПРИНИМАЙТЕ препарат Тризивир® или любой другой препарат, со­держащий абакавир (Зиаген®, Кивекса), так как это немедленно может привести к угро­жающему жизни падению артериального давления или к смерти.

    Влияние на способность управлять трансп. ср. и мех.:

    Исследования влияния препарата Тризивир® и входящих в его состав действующих веществ (абакавира, ламивудина и зидовудина) на способность управлять автотранспортом и работать с механизмами не проводились. Фармакологические свойства действующих веществ не позволяют предсказать влияние препарата Тризивир® на эти виды деятельно­сти. При оценке способности пациента управлять автотранспортом и работать с механиз­мами следует учитывать его клиническое состояние и весь спектр нежелательных реак­ций препарата Тризивир®.

    Форма выпуска/дозировка:Таблетки, покрытые пленочной оболочкой, 300 мг + 150 мг + 300 мг.
    Упаковка:

    По 10 таблеток в блистере из ПВХ/Аклар® (ПХТФЭ)/фольга.

    По 6 блистеров вместе с инструкцией по применению в картонной пачке.

    По 12 таблеток в блистере из ПВХ/Аклар® (ПХТФЭ)/фольга.

    По 5 блистеров вместе с инструкцией по применению в картонной пачке.

    Условия хранения:

    При температуре не выше 30 °С.

    Хранить в недоступном для детей месте.

    Срок годности:

    2 года.

    Не применять после истечения срока годности, указанного на упаковке.

    Условия отпуска из аптек:По рецепту
    Регистрационный номер:П N015795/01
    Дата регистрации:25.05.2009
    Владелец Регистрационного удостоверения:ВииВ Хелскер Великобритания ЛимитедВииВ Хелскер Великобритания Лимитед Великобритания
    Производитель:  
    GLAXO OPERATIONS UK, Limited Великобритания
    Представительство:  ГлаксоСмитКляйн Трейдинг, ЗАОГлаксоСмитКляйн Трейдинг, ЗАО
    Дата обновления информации:  22.12.2014
    Иллюстрированные инструкции
      Инструкции
      Вверх