Тивикай - инструкция по применению, дозы, побочные действия, противопоказания, цена, где купить

Действующее вещество:ДолутегравирДолутегравир

Аналогичные препараты:Раскрыть

ДОЛУТЕГРАВИР

таблетки внутрь

Р-ФАРМ АО Россия

Тивикай®

таблетки внутрь

ВИИВ ХЕЛСКЕР ВЕЛИКОБРИТАНИЯ ЛИМИТЕД Соединенное Королевство

Тивикай®

таблетки внутрь

ВИИВ ХЕЛСКЕР ВЕЛИКОБРИТАНИЯ ЛИМИТЕД Соединенное Королевство

Входит в перечень:ЖНВЛП

Лекарственная форма: таблетки, покрытые пленочной оболочкой

Состав:

1 таблетка содержит:

Наименование компонентов	Количество, мг
Ядро таблетки
Действующее вещество
Долутегравир натрия (в пересчете на долутегравир в виде свободной кислоты)	52,6 (50,0)
Вспомогательные вещества
Маннитол	q.s. (до 145,4)
Целлюлоза микрокристаллическая	60,0
Повидон-К29/32	15,0
Карбоксиметилкрахмал натрия	21,0
Натрия стеарилфумарат	6,0
Масса ядра таблетки	300,0
Пленочная оболочка
Опадрай® II желтый 85F92461	9,0
Масса таблетки с оболочкой	309,0

Состав пленочной оболочки:

Опадрай® II 85F92461	Наименование компонентов	Количество, % м/м
Желтый	Поливиниловый спирт, частично гидролизованный	40,00
	Титана диоксид	23,45
	Макрогол / Полиэтиленгликоль	20,20
	Тальк	14,80
	Железа оксид желтый	1,55

Описание:

Круглые двояковыпуклые таблетки желтого цвета с выгравированной надписью "SV 572" с одной стороны и "50" - с другой стороны.

Фармакотерапевтическая группа:Противовирусное (ВИЧ) средство

АТХ:

J05AJ03 Долутегравир

Фармакодинамика:

Механизм действия

Долутегравир ингибирует интегразу ВИЧ посредством связывания с активным участком интегразы и блокирования этапа переноса цепи во время интеграции ретровирусной дезоксирибонуклеиновой кислоты (ДНК), который необходим для цикла репликации ВИЧ.

Фармакодинамические эффекты

Противовирусная активность в культуре клеток

Значение ИК₅₀ (полумаксимальная ингибирующая концентрация) долутегравира в отношении различных лабораторных штаммов при использовании мононуклеарных клеток периферической крови (МКПК) составляло 0,5 нМ, а при использовании клеток МТ-4 находилось в диапазоне 0,7-2 нМ. Сходные значения ИК₅₀ наблюдались для клинических изолятов, без существенных различий между субтипами; в панели, состоящей из 24 изолятов ВИЧ-1 субтипов А, В, С, D, Е, F и G и группы О, среднее значение ИК₅₀ составило 0,2 нМ (диапазон 0,02-2,14). Среднее значение ИК₃₀ для трех изолятов ВИЧ-2 составило 0,18 нМ (диапазон 0,09-0,61).

Противовирусная активность в сочетании с другими противовирусными препаратами

Не наблюдались антагонистические эффекты in vitro между долутегравиром и другими исследованными антиретровирусными препаратами: ставудином, абакавиром, эфавирензом, невирапином, лопинавиром, ампренавиром, энфувиртидом, маравироком, адефовиром и ралтегравиром. Кроме того, рибавирин не оказывал выраженного влияния на активность долутегравира.

Влияние сыворотки крови человека

В 100% сыворотке крови человека отмечалось в среднем 75-кратное изменение (КИ) концентрации белка, в результате чего ИК₉₀ (ингибирующая концентрация, необходимая для 90 % ингибирования), скорректированная с учетом связывания с белками, составляла 0,064 мкг/мл.

Резистентность

Резистентность in vitro

Развитие резистентности in vitro изучают с помощью серийного пассажа. Во время 112- дневного пассажа лабораторного штамма IIIВ ВИЧ-1 выделенные мутации развивались медленно, с заменами в позициях S153Y и F, что приводило максимум к 4-кратному изменению (КИ) чувствительности (диапазон 2-4). Эти мутации не были выделены у пациентов, получавших терапию долутегравиром в рамках клинических исследований. С помощью штамма NL432 были выделены мутации E92Q (КИ = 3) и G193E (КИ = 3). Мутация E92Q была выделена у пациентов с изначально существовавшей резистентностью к ралтегравиру, впоследствии получавших терапию долутегравиром (считается вторичной мутацией для долутегравира). Дополнительный пассаж субтипов В, С и А/G вирусов дикого типа в присутствии долутегравира приводил к селекции мутаций R263K, G118R и S153T.

В ходе клинических исследований сообщалось о замене R263K у двух отдельных пациентов с вирусом субтипов В и С, ранее получавших антиретровирусную терапию, но не получавших терапию ингибиторами интегразы, однако влияние на чувствительность к долутегравиру in vitro отсутствовало. Замена G118R снижает чувствительность к долутегравиру у сайт-направленных мутантных штаммов (КИ = 10), но не была обнаружена у пациентов, получавших долутегравир в клинических исследованиях фазы III.

Первичные мутации для ралтегравира и элвитегравира (Q148H/R/K, N155H, Y143R/H/C, E92Q и T66I) по отдельности не оказывают влияние на чувствительность к долутегравиру in vitro. При добавлении к этим первичным мутациям вторичных мутаций, развившихся под воздействием ингибиторов интегразы (для ралтегравира и элвитегравира) в ходе экспериментов с сайт-направленными мутантными штаммами, чувствительность к долутегравиру оставалась неизменной (КИ < 2 по сравнению с вирусом дикого типа), за исключением случая с мутациями Q148, где наблюдалась КИ 5-10 или выше для комбинаций некоторых вторичных мутаций. Влияние мутаций Q148 (H/R/K) было также подтверждено в экспериментах с сайт-направленными мутантными штаммами с применением пассажей. В серийном пассаже со штаммом NL432, начиная с сайт-направленных мутантных штаммов с заменами N155H или E92Q, не наблюдалось дальнейшее развитие резистентности (КИ около 1, без изменений). Напротив, начиная с мутантных штаммов с заменой Q148H (КИ = 1), наблюдался ряд вторичных мутаций с последующим повышением КИ до значений >10.

Клинически значимое пороговое значение фенотипической резистентности (КИ по сравнению с вирусом дикого типа) не определено; генотипическая резистентность лучше позволяла спрогнозировать результат.

705 резистентных к ралтегравиру изолятов, выделенных у пациентов, ранее получавших терапию ралтегравиром, были проанализированы на чувствительность к долутегравиру. Значение КИ для долутегравира составляет ≤10 в отношении 94% из 705 клинических изолятов.

Резистентность in vivo

He было выявлено развитие резистентности к препаратам класса ингибиторов интегразы (ИнИ) или нуклеозидных ингибиторов обратной транскриптазы (НИОТ) у ранее не получавших лечение пациентов, которые принимали долутегравир и два НИОТ в клинических исследованиях фазы IIb и III (n=1118, наблюдение в течение 48- 96 недель). У ранее не получавших лечение пациентов, принимавших долутегравир+ламивудин в исследованиях GEMINI до 96-й недели (n=716), не наблюдалось развитие резестентности к препаратам класса ингибиторам интегразы или НИОТ.

В группе пациентов, у которых предшествующая терапия была неэффективна и которые ранее не получали препараты класса ингибиторов интегразы (исследование SAILING), замены, связанные с приемом ингибиторов интегразы, наблюдались у 4/354 пациентов (наблюдение в течение 48 недель), получавших долутегравир в комбинации с фоновой терапией, выбранной исследователем. Из этих четырех пациентов у двух отмечалась уникальная замена R263K в гене интегразы с максимальной КИ 1,93, у одного пациента была отмечена полиморфная замена V151V/I в гене интегразы с максимальной КИ 0,92 и у одного пациента изначально имелись мутации в гене интегразы - как предполагается, этот пациент ранее принимал ингибиторы интегразы или был инфицирован путем трансмиссии резистентным к ингибиторам интегразы вирусом. Мутация R263K была также выделена in vitro (см. выше).

На фоне резистентности к препаратам класса ингибиторов интегразы (исследование VIKING-3) следующие мутации были выделены у 32 пациентов с вирусологической неэффективностью, определенной протоколом исследования (ВНОП), на 24-й неделе с парными генотипами (все пациенты получали долутегравир 50 мг два раза в сутки с оптимизированной базовой терапией): L74L/M (n=1), E92Q (n=2), Т97А (n=9), Е138К/А/Т (n=8), G140S (n=2), Y143H (n=l), S147G (n=l), Q148H/K/R (n=4), N155H (n=1) и E157E/Q (n=1). Резистентность к ингибиторам интегразы, связанная с проведением терапии, обычно развивалась у пациентов с изначально существующей мутацией Q148 (на исходном этапе терапии или в анамнезе). У пяти других пациентов ВНОП была отмечена в период между 24 и 48 неделей, и у двух из этих пяти пациентов были выявлены мутации, связанные с проведением терапии. Наблюдались следующие мутации или сочетания мутаций, возникшие во время проведения терапии: L74I (n=l), N155H (n=2).

В исследовании VIKING-4 изучалось применение долутегравира (в сочетании с оптимизированной базовой терапией) у пациентов с первичной генотипической резистентностью к ИНИ на момент скрининга у 30 пациентов. Наблюдаемые мутации, связанные с проводимой терапией, соответствовали тем, которые наблюдались в исследовании VIKING-3.

В группе пациентов детского возраста, у которых предшествующая терапия была неэффективна и которые ранее не получали препараты класса ингибиторов интегразы, наблюдалась замена в гене интегразы G118R у 5/159 пациентов, получавших долутегравир в комбинации с фоновой терапией, выбранной исследователем. Из этих пяти пациентов у четырех отмечались следующие дополнительные замены, связанные с применением ингибиторов интегразы: L74M, ЕВ8Е/К, E92E/Q и T661. Для четырех из пяти участников с появившейся заменой G118R были доступны фенотипические данные. Кратность изменения чувствительности к долутегравиру (по сравнению с вирусом дикого типа) для этих четырех участников варьировала от 6 до 25.

Влияние на показатели электрокардиограммы

Не было выявлено значимое влияние долутегравира на интервал QTc при применении в дозах, примерно в 3 раза превышающих терапевтические.

Фармакокинетика:

Фармакокинетика долутегравира сходна у здоровых добровольцев и ВИЧ-инфицированных пациентов. Степень вариабельности параметров фармакокинетики долутегравира колеблется от низкой до умеренной. В исследованиях фазы I с участием здоровых добровольцев коэффициент вариации в группе испытуемых (CVb%) для площади под фармакокинетической кривой "концентрация-время" (AUC) и для максимальной концентрации (Сmах) варьировал от ~ 20 до 40 %, а концентрация в конце интервала дозирования (Сԏ) - от 30 до 65 %. Вариабельность фармакокинетики долутегравира между участниками была выше у ВИЧ-инфицированных пациентов, чем у здоровых добровольцев.

Внутрииндивидуальная вариабельность (CVw%) была ниже, чем вариабельность между участниками.

Всасывание

Долутегравир быстро всасывается после приема внутрь, медиана времени до достижения максимальной концентрации (Тmах) после приема препарата в форме таблеток составляет 2- 3 ч.

В случае приема препарата вместе с пищей повышается степень и снижается скорость всасывания долутегравира. Биодоступность долутегравира зависит от состава пищи: при приеме пищи с низким, умеренным и высоким содержанием жиров AUQ_{(0- ∞)} долутегравира повышалась на 33%, 41 % и 66%, Сmах повышалась на 46 %, 52 % и 67 %, Тmах удлинялось до 3, 4 и 5 ч по сравнению с 2 ч при приеме натощак, соответственно. Данное увеличение показателей не считается клинически значимым. Тем не менее, данное увеличение показателей может быть клинически значимым при наличии резистентности определенным препаратам класса ингибиторов интегразы. Поэтому ВИЧ-инфицированным пациентам с резистентностью ингибиторам интегразы рекомендуется принимать препарат Тивикай вместе с пищей.

Абсолютная биодоступность долутегравира не установлена.

Распределение

Кажущийся объем распределения долутегравира у ВИЧинфицированных пациентов составляет 17— 20 л, согласно результатам популяционного фармакокинетического анализа. Связывание долутегравира с белками плазмы крови не зависит от его концентрации. Соотношение общей концентрации радиоактивно меченого препарата в крови и плазме составляло в среднем 0,441—0,535, что указывает на минимальную степень связывания радиоактивно меченого препарата с клеточными компонентами крови. Фракция несвязанного долутегравира в плазме крови повышается при низкой концентрации сывороточного альбумина (менее 35 г/л), по результатам наблюдения пациентов с нарушением функции печени средней степени тяжести.

Долутегравир проникает в спинномозговую жидкость (СМЖ). У 13 ранее не получавших лечение пациентов, получающих стабильную терапию долутегравиром и абакавиром + ламивудином, концентрация долутегравира в СМЖ составляла в среднем 18 нг/мл (что сопоставимо с концентрацией несвязанного долутегравира в плазме крови и превышает ИК₅₀).

Долутегравир обнаруживается в мужских и женских половых путях. AUC в цервиковагинальной жидкости, цервикальной и вагинальных тканях составила 6—10 % от таковой в плазме крови в равновесном состоянии. AUC в семенной жидкости составила 7%, а в тканях прямой кишки — 17 % от таковой в плазме крови в равновесном состоянии.

Метаболизм

Долутегравир главным образом метаболизируется путем глюкуронирования с участием уридиндифосфат-глюкуронилтрансферазы (УДФ-ГТ)1А1 и незначительным участием изофермента СYРЗА. Долутегравир является основным соединением, циркулирующим в плазме крови, выведение через почки в неизмененном виде незначительно (< 1 % дозы). 53 % общей дозы при приеме внутрь выводится в неизмененном виде через кишечник. Неизвестно, обусловлено ли это явление, полностью или частично, неполным всасыванием лекарственного препарата или выведением с желчью глюкуронидного конъюгата, который может подвергаться дальнейшему распаду с образованием исходного соединения в просвете кишечника. 32% общей дозы при приеме внутрь выводится почками в форме эфира глюкуронида долутегравира (18,9 % общей дозы), N-деалкилированного метаболита (3,6 % общей дозы) и метаболита, образованного путем окисления бензилового углерода (3,0 % общей дозы).

Взаимодействие с другими лекарственными препаратами

In vitro долутегравир демонстрировал отсутствие прямого ингибирования или слабое ингибирование (ИК₅₀ > 50 мкмоль) изоферментов системы цитохрома Р450 (СYP)1А2, СYP2А6, СYP2В6, СYP2С8, СYP2С9, СYP2С19, CYP2D6, СYP3А, уридиндифосфати глюкуронозилтрансферазы (УДФ-ГТ)1А1 или (УДФ-ГТ)2В7, либо переносчиков P-gp, ВСRP, BSEP, ОАТР1В1, ОАТР1ВЗ, ОСT1, МАТЕ2-К, MRP2 или MRP4. In vitro долутегравир не индуцировал изоферменты СYP1A2, СYP2В6 или СYPЗА4. На основании этих данных не ожидается влияние долутегравира на фармакокинетику лекарственных препаратов, которые являются субстратами основных ферментов или переносчиков.

In vitro долутегравир не являлся субстратом ОАТР1В1, ОАТР1IВЗ или ОСT1 у человека.

Выведение

Конечный период полувыведения долутегравира составляет около 14 ч. Кажущийся общий клиренс (CL/F) составляет примерно 1 л/ч у ВИЧ-инфицированных пациентов на основании результатов популяционного фармакокинетического анализа.

Линейность/нелинейность

Линейность фармакокинетики долутегравира зависит от дозы и лекарственной формы препарата. После приема внутрь таблеток, покрытых пленочной оболочкой, в целом долутегравир проявлял нелинейную фармакокинетику с менее чем пропорциональным дозе увеличением экспозиции в плазме крови от 2 до 100 мг; однако увеличение экспозиции долутегравира представляется пропорциональным дозе в диапазоне от 25 мг до 50 мг для таблеток, покрытых пленочной оболочкой. При приеме таблеток, покрытых пленочной оболочкой, в дозе 50 мг два раза в сутки экспозиция в течение 24 ч была примерно в два раза выше по сравнению с приемом в дозе 50 мг один раз в сутки.

Фармакокинетическая-фармакодинамическая зависимость

В рандомизированном исследовании с подбором доз у инфицированных ВИЧ-1 пациентов, получавших монотерапию долутегравиром (ING11521), была продемонстрирована быстрая, дозозависимая противовирусная активность со средним снижением количества РНК ВИЧ-1 на 2,5 log10 на 11-й день при приеме в дозе 50 мг. Этот противовирусный ответ поддерживался в течение 3-4 дней после приема последней дозы в группе пациентов, получавшей таблетки, покрытые пленочной оболочкой, в дозе 50 мг.

Фармакокинетическое/ фармакодинамическое моделирование с использованием объединенных данных клинических исследований у пациентов с резистентностью к ингибиторам интегразы позволяет предположить, что увеличение дозы с 50 мг два раза в сутки до 100 мг два раза в сутки в форме таблеток, покрытых пленочной оболочкой, может повысить эффективность долутегравира у пациентов с резистентностью к ингибиторам интегразы и ограниченными возможностями лечения в связи с прогрессирующей множественной лекарственной резистентностью. Было спрогнозировано увеличение доли пациентов с ответом на терапию (РНК ВИЧ-1 <50 клеток/мл) на 24-й неделе примерно на 4-18 % среди пациентов с мутацией Q148 в сочетании с двумя или более вторичными мутациями G140A/C/S, ЕВ8АК/Т, L741. Хотя эти смоделированные результаты не были подтверждены в клинических исследованиях, применение данной высокой дозы может быть рассмотрено при наличии мутации Q148 в сочетании с двумя или более вторичными мутациями G140A/C/S, ЕВ8А/К/Т, L741 у пациентов с ограниченными вариантами лечения в связи с прогрессирующей множественной лекарственной резистентностью. Клинические данные по безопасности или эффективности применения таблеток, покрытых пленочной оболочкой, в дозе 100 мг два раза в сутки отсутствуют. При одновременном применении с атазанавиром существенно повышается экспозиция долутегравира, поэтому в данном случае не следует одновременно применять долутегравир в указанной высокой дозе, поскольку безопасность получаемой при этом экспозиции долутегравира не установлена.

Особые группы пациентов

Дети

Фармакокинетика долутегравира была изучена у 10 детей в возрасте от 12 до 18 лет. Было показано, что применение долутегравира в дозе 50 мг один раз в сутки приводило к экспозиции, сопоставимой с таковой у взрослых пациентов, которые принимали 50 мг долутегравира один раз в сутки.

Пациенты пожилого возраста

Популяционный фармакокинетический анализ применения долутегравира с использованием данных, полученных у взрослых пациентов, инфицированных ВИЧ-1, показал отсутствие клинически значимого влияния возраста на экспозицию долутегравира.

Данные по фармакокинетике долутегравира у пациентов старше 65 лет ограничены.

Пациенты с нарушением функции почек

Долутегравир в незначительной степени выводится почками в неизмененном виде. Было проведено исследование фармакокинетики долутегравира у пациентов с нарушением функции почек тяжелой степени (КК < 30 мл/мин). Не наблюдалось клинически значимых различий фармакокинетических параметров между пациентами с нарушением функции почек тяжелой степени (КК < 30 мл/мин) и здоровыми добровольцами. Пациентам с нарушением функции почек коррекция дозы не требуется. Доступные данные о применении долутегравира у пациентов, находящихся на диализе, ограничены; тем не менее, различия в экспозиции не ожидаются.

Пациенты с нарушением функции печени

Долутегравир метаболизируется и выводится главным образом печенью. В исследовании, в котором сравнивали данные 8 пациентов с нарушением функции печени средней степени тяжести (класс В по шкале Чайлд-Пью) и 8 здоровых взрослых добровольцев, экспозиция после приема однократной дозы 50 мг долутегравира была сходной для этих двух групп. Пациентам с нарушением функции печени легкой или средней степени тяжести не требуется коррекция дозы. Влияние нарушения функции печени тяжелой степени на фармакокинетику долутегравира не изучено.

Полиморфизм ферментов, метаболизирующих лекарственные препараты

Отсутствуют доказательства того, что часто встречающиеся полиморфизмы ферментов, метаболизирующих лекарственные препараты, влияют на фармакокинетику долутегравира в клинически значимой степени. В мета-анализе с использованием фармакогеномных образцов, полученных в клинических исследованиях с участием здоровых добровольцев, у лиц с генотипами УДФ-ГТ1А1 (n = 7), у которых отмечался незначительный метаболизм долутегравира, клиренс долутегравира был на 32 % ниже, a AUC была на 46 % выше, чем у лиц с генотипами с нормальным метаболизмом посредством УДФ-ГТ1А1 (n = 41). Полиморфизм изоферментов CYP3A4, CYP3A5 и NR1I2 не был связан с различиями фармакокинетики долутегравира.

Пол

На основании данных, полученных в исследовании с участием здоровых добровольцев (мужчины: n=17, женщины: n = 24), обнаружено, что среди здоровых добровольцев экспозиция долутегравира несколько выше у женщин, чем у мужчин (примерно на 20 %). Популяционный фармакокинетический анализ с использованием совокупных фармакокинетических данных, полученных в клинических исследованиях фазы Нb и III с участием взрослых пациентов, не показал клинически значимого влияния пола на экспозицию долутегравира.

Раса

Популяционный фармакокинетический анализ с использованием совокупных фармакокинетических данных, полученных в клинических исследованиях фазы Нb и III с участием взрослых пациентов, не показал клинически значимого влияния расовой принадлежности на экспозицию долутегравира. Фармакокинетика долутегравира после однократного приема внутрь у пациентов японского происхождения аналогична фармакокинетике у западных народностей (жители США).

Коинфекция ВИЧ и вируса гепатита В или С

Популяционный фармакокинетический анализ показал, что коинфекция вирусом гепатита С не оказывает клинически значимого влияния на экспозицию долутегравира. Фармакокинетические данные по пациентам с коинфекцией вирусом гепатита В ограничены.

Показания:

Лечение инфекции ВИЧ-1 у взрослых и детей с 12 лет и с массой тела 40 кг и более в составе комбинированной антиретровирусной терапии.

Противопоказания:

- Повышенная чувствительность к долутегравиру или любому другому компоненту, входящему в состав препарата.

- Одновременное применение с лекарственными препаратами с узким терапевтическим диапазоном, которые являются субстратами белка-переносчика органических катионов 2 (ОСТ2), в частности, дофетилидом, пилсикаинидом или фампридином (также известен как дальфампридин; см. раздел "Взаимодействие с другими лекарственными средствами").

- Детский возраст до 12 лет и масса тела менее 40 кг.

С осторожностью:- Печеночная недостаточность тяжелой степени (класс С по шкале Чайлд-Пью).

- Одновременное применение с лекарственными препаратами (рецептурными и безрецептурными), которые могут изменить действие долутегравира, либо с лекарственными препаратами, действие которых может измениться под воздействием долутегравира.

Беременность и лактация:

Беременность

Женщин, способных к деторождению, необходимо проинформировать о потенциальном риске развития дефектов нервной трубки у плода на фоне применения долутегравира, в том числе рассмотреть возможность использования эффективных методов контрацепции.

При планировании беременности следует обсудить с пациенткой пользу и риски продолжения терапии долутегравиром.

Данные наблюдательного исследования исходов беременности в Ботсване указывают на небольшое увеличение частоты развития дефектов нервной трубки: 7 случаев среди 3591 новорожденного (0,19%; 95 % ДИ 0,09%, 0,40%), матери которых в период зачатия получали терапию, включающую долутегравир, в сравнении с 21 случаем среди 19 361 новорожденного (0,11%; 95 % ДИ 0,07%, 0,17%), матери которых в период зачатия получали терапию, не включающую долутегравир.

Частота встречаемости дефектов нервной трубки в общей популяции варьирует от 0,5 до случая на 1000 живых новорожденных (0,05—0,1%). В большинстве случаев дефекты нервной трубки возникают в течение первых 4 недель эмбрионального развития с момента зачатия (примерно 6 недель после последней менструации). Если беременность подтверждена в первом триместре на фоне применения долутегравира, следует обсудить с пациенткой пользу и риски продолжения терапии долутегравиром по сравнению с переходом на другой режим антиретровирусной терапии, принимая во внимание срок гестации и предельно возможные сроки развития дефектов нервной трубки.

Проанализированные данные «Реестра по применению антиретровирусных препаратов во время беременности» не указывают на повышенный риск серьезных пороков развития у детей, рожденных у более чем 600 женщин, подвергавшихся воздействию долутегравира во время беременности, однако на сегодняшний день недостаточны для оценки риска развития дефектов нервной трубки.

В исследованиях репродуктивной токсичности на животных не были выявлены пороки развития, включая дефекты нервной трубки. Было показано, что у животных долутегравир проникает через плаценту.
Более 1000 исходов беременности на фоне применения долутегравира во втором и третьем триместре беременности не свидетельствуют о повышенном риске эмбриональной/неонатальной токсичности. Долутегравир можно применять во втором и третьем триместре беременности только в том случае, если ожидаемая польза для матери превышает потенциальный риск для плода.

Период грудного вскармливания

Долутегравир в небольших количествах выделяется с грудным молоком у человека. На сегодняшний день недостаточно данных о влиянии долутегравира на новорожденных или детей грудного возраста.

ВИЧ-инфицированным женщинам рекомендуется ни при каких обстоятельствах не проводить грудное вскармливание во избежание передачи ВИЧ-инфекции ребенку.

Фертильность:Отсутствуют данные о влиянии долутегравира на способность к зачатию у мужчин или женщин. Исследования на животных показали отсутствие влияния долутегравира на способность к зачатию у самцов или самок.

Способ применения и дозы:

Терапию долутегравиром должен проводить врач с опытом лечения ВИЧ-инфекции. Долутегравир можно принимать независимо от приема пищи.

Взрослые

Пациенты, инфицированные ВИЧ-1, без резистентности к ингибиторам интегразы

Рекомендованная доза долутегравира составляет 50 мг один раз в сутки.

При одновременном применении с эфавирензом, невирапином, рифампицином или типранавиром в сочетании с ритонавиром рекомендуемая доза долутегравира для данной категории пациентов составляет 50 мг два раза в сутки (см. раздел "Взаимодействие с другими лекарственными средствами").

Пациенты, инфицированные ВИЧ-1, с резистентностью к ИнИ (документированной ил и типически подозреваемой)

Рекомендованная доза долутегравира составляет 50 мг два раза в сутки. Решение о применении долутегравира у таких пациентов должно приниматься с учетом профиля лекарственной резистентности к ингибиторам интегразы.

У данной категории пациентов следует избегать одновременного применения с эфавирензом, невирапином, рифампицином или типранавиром в сочетании с ритонавиром.

Пропуск приема препарата

В случае пропуска приема препарата следует принять пропущенную дозу как можно скорее, если до приема следующей дозы осталось не менее 4 часов. Если до приема следующей дозы осталось менее 4 часов, следует пренебречь пропущенной дозой и возобновить прием препарата по обычной схеме.

Особые группы пациентов

Дети в возрасте от 12 до 18 лет и с массой тела 40 кг и более

Для пациентов в возрасте от 12 до 18 лет и с массой тела 40 кг и более, которые ранее не получали лечение ингибиторами интегразы, рекомендованная доза долутегравира составляет 50 мг один раз в сутки.

Недостаточно данных для рекомендации дозы долутегравира для применения у детей в возрасте от 12 до 18 лет с резистентностью к ингибиторам интегразы.

Дети в возрасте до 12 лет и с массой тела менее 40 кг

Недостаточно данных для рекомендации дозы долутегравира для применения у детей в возрасте до 12 лет и с массой тела менее 40 кг.

Пациенты пожилого возраста

Данные о применении долутегравира у пациентов в возрасте 65 лет и старше ограничены. Тем не менее, отсутствуют данные, свидетельствующие о необходимости коррекции дозы для данной группы пациентов (см. раздел "Фармакокинетика" - "Особые группы пациентов").

Пациенты с нарушением функции почек

Пациентам с нарушением функции почек легкой, средней или тяжелой степени тяжести (клиренс креатинина [КК] <30 мл/мин, не на диализе) коррекция дозы не требуется. Доступны ограниченные данные по применению долутегравира у пациентов, находящихся на диализе, тем не менее, различий в фармакокинетике в данной популяции не ожидается (см. раздел "Фармакокинетика" - "Особые группы пациентов").

Пациенты с нарушением функции печени

Пациентам с нарушением функции печени легкой или средней степени тяжести (класс А или В по шкале Чайлд-Пью) коррекция дозы не требуется. Отсутствуют данные относительно пациентов с нарушением функции печени тяжелой степени (класс С по шкале Чайлд-Пью) (см. раздел "Фармакокинетика" - "Особые группы пациентов").

Побочные эффекты:

Нежелательные реакции, связанные или предположительно связанные с применением долутегравира, перечислены в соответствии с поражением органов и систем органов и абсолютной частотой встречаемости. Частота встречаемости определяется следующим образом: очень часто (≥1/10), часто (≥1/100 и <1/10), нечасто (≥1/1 000 и <1/100), редко (≥1/10 000 и <1/1 000), очень редко (<1/10 000).

Частота встречаемости нежелательных реакций

Нарушения со стороны иммунной системы

Нечасто: реакция гиперчувствительности (см. раздел "Особые указания"), синдром восстановления иммунитета (см. раздел "Особые указания" и ниже "Описание отдельных нежелательных реакций").

Нарушения со стороны обмена веществ и питания

Нечасто: увеличение массы тела.

Нарушения психики

Часто: бессонница, необычные сновидения, депрессия, тревожность.

Нечасто: суицидальное мышление или попытка суицида (особенно у пациентов с депрессией или психическими заболеваниями в анамнезе).

Нарушения со стороны нервной системы

Очень часто: головная боль, головокружение.

Нарушения со стороны желудочно-кишечного тракта

Очень часто: тошнота, диарея.

Часто: рвота, метеоризм, боль в верхних отделах живота, боль в области живота, дискомфорт в области живота.

Нарушения со стороны печени и желчевыводящих путей

Нечасто: гепатит

Редко: острая печеночная недостаточность*.

Нарушения со стороны кожи и подкожных тканей

Часто: сыпь, зуд.

Нарушения со стороны скелетно-мышечной и соединительной ткани

Нечасто: артралгия, миалгия.

Общие расстройства и нарушения в месте введения

Часто: утомляемость.

Лабораторные и инструментальные данные

Часто: повышение активности аланинаминотрансферазы (АЛТ) и/или аспартатаминотрансферазы (ACT), креатинфосфокиназы (КФК).

*Были получены сообщения о развитии острой печеночной недостаточности при применении терапии, включающей долутегравир. Влияние долутегравира в этих случаях однозначно не установлено.

Профиль безопасности был сходным в популяциях пациентов, ранее не получавших лечение, пациентов, получавших лечение (и не принимавших ингибиторы интегразы), и пациентов с резистентностью к ингибиторам интегразы.

Описание отдельных нежелательных реакций

Изменения лабораторных показателей

В течение первой недели лечения долутегравиром отмечалось повышение концентрации креатинина в сыворотке крови, которое сохранялось в течение 48 недель. Среднее изменение концентрации креатинина через 48 недель терапии составляло 9,96 мкмоль/л. Повышение концентрации креатинина было сопоставимо для различных фоновых режимов терапии. Данные изменения не считаются клинически значимыми, поскольку они не отражают изменение скорости клубочковой фильтрации.

Синдром восстановления иммунитета

У ВИЧ-инфицированных пациентов с тяжелым иммунодефицитом на момент начала комбинированной антиретровирусной терапии (кАРТ) возможно развитие воспалительной реакции на фоне бессимптомных оппортунистических инфекций или их остаточных явлений. Также были зарегистрированы случаи развития аутоиммунных заболеваний (например, болезнь Грейвса) на фоне восстановления иммунитета, однако время первичных проявлений варьировало, и заболевание могло возникать через много месяцев после начала терапии (см. раздел "Особые указания").

Применение у детей

Ограниченные данные о применении у детей в возрасте от 12 до 18 лет указывают на отсутствие дополнительных типов нежелательных реакций, помимо реакций, которые наблюдались у взрослых.

Коинфекция ВИЧ и вируса гепатита В илu С

В исследованиях фазы III допускалось включение пациентов с коинфекцией вирусом гепатита В и/или С при условии, что исходные значения лабораторных показателей функции печени превышали верхнюю границу нормы (ВГН) не более чем в 5 раз. В целом, профиль безопасности у пациентов с коинфекцией вирусом гепатита В и/или С был сходным с таковым у пациентов без коинфекции вирусом гепатита В или С, несмотря на то, что частота встречаемости отклонений активности ACT и АЛТ была выше в подгруппе пациентов с коинфекцией вирусом гепатита В и/или С во всех группах лечения. Повышение активности печеночных ферментов, соответствующее синдрому восстановления иммунитета, наблюдалось у некоторых пациентов с коинфекцией вирусом гепатита В и/или С в начале терапии долутегравиром, в частности у тех, у кого было отменено лечение гепатита В (см. раздел "Особые указания").

Передозировка:

Симптомы и признаки

В настоящее время данные о передозировке долутегравиром ограничены.

Ограниченный опыт применения более высоких однократных доз (до 250 мг у здоровых добровольцев) не выявил специфических симптомов или признаков, помимо перечисленных в разделе "Побочное действие".

Лечение

Дальнейшее лечение следует проводить в соответствии с клиническими показаниями или рекомендациями национального токсикологического центра, при его наличии.

Специфическое лечение передозировки долутегравиром отсутствует. В случае передозировки по необходимости следует проводить поддерживающую терапию пациента с надлежащим наблюдением. В связи с высокой степенью связывания долутегравира с белками плазмы крови маловероятно, что диализ может способствовать значительному выведению его из организма.

Взаимодействие:

Влияние долутегравира на фармакокинетику других лекарственных средств

In vitro долутегравир демонстрировал отсутствие прямого ингибирования или незначительное ингибирование (ИК₅₀ > 50 мкМ) изоферментов системы цитохрома Р₄₅₀ (CYP)1A2, CYP2A6, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6, CYP3A, уридиндифосфат-глюкуронозилтрансферазы (УДФ-ГТ)1А1 или УДФ-ГТ2В7, либо переносчиков Pgp, BCRP, BSEP, ОАТР1В1, ОАТР1В3, ОСТ1, MRP2 или MRP4. In vitro долутегравир не индуцировал изоферменты CYP1A2, CYP2B6 или CYP3A4. In vivo долутегравир не оказывал влияния на мидазолам - показатель активности CYP3A4. На основании этих данных не ожидается влияние долутегравира на фармакокинетику лекарственных средств, которые являются субстратами данных ферментов или переносчиков (например, ингибиторы обратной транскриптазы или протеазы, абакавир, зидовудин, маравирок, опиоидные анальгетики, антидепрессанты, статины, азольные фунгициды, ингибиторы протонной помпы, препараты для лечения эректильной дисфункции, ацикловир, валацикловир, ситаглиптин, адефовир).

В исследованиях взаимодействия с другими лекарственными средствами долутегравир не оказывал клинически значимого влияния на фармакокинетику следующих препаратов: тенофовир, ритонавир, метадон, эфавиренз, лопинавир, атазанавир, дарунавир, этравирин, фосампренавир, рилпивирин, боцепревир, телапревир, даклатасвир и пероральные контрацептивы, содержащие норгестимат и этинилэстрадиол.

In vitro долутегравир ингибировал активность почечного белка-переносчика органических катионов 2 (ОСТ2) (ИК₅₀ = 1,93 мкМ), белка-переносчика, осуществляющего выведение различных лекарственных веществ и токсинов (МАТЕ) 1 (ИК₅₀ = 6,34 мкМ) и МАТЕ2-К (ИК₅₀ = 24,8 мкМ). С учетом экспозиции долутегравира in vivo маловероятно его влияние in vivo на транспорт субстратов МАТЕ2-К. In vivo долутегравир может повышать концентрацию в плазме крови лекарственных средств, выведение которых зависит от ОСТ2 или МАТЕ1 (например, дофетилида, пилсикаинида, фампридина [также известен как дальфампридин] или метформина) (см. таблицу 1).

In vitro долутегравир ингибировал активность базолатеральных белков-переносчиков в почках: переносчика органических анионов (OAT) 1 (ИК₅₀= 2,12 мкМ) и ОАТ3

(ИК₅₀ = 1,97 мкМ). Однако долутегравир не оказывал выраженного влияния in vivo на фармакокинетику субстратов ОАТ тенофовира и парааминогиппурата. Таким образом, долутегравир обладает незначительной способностью к взаимодействию с лекарственными средствами за счет ингибирования переносчиков ОАТ.

Влияние других лекарственных средств на фармакокинетику долутегравира

Долутегравир выводится главным образом посредством метаболизма УДФ-ГТ1А1. Долутегравир также является субстратом УДФ-ГТ1А3, УДФ-ГТ1А9, CYP3A4, Pgp и BCRP; поэтому лекарственные средства, которые индуцируют активность данных ферментов или переносчиков, теоретически могут снижать концентрацию долутегравира в плазме крови и уменьшать его терапевтический эффект.

Одновременное применение долутегравира и других лекарственных средств, которые ингибируют УДФ-ГТ1А1, УДФ-ГТ1А3, УДФ-ГТ1А9, CYP3A4 и/или Pgp, может повысить концентрацию долутегравира в плазме крови (см. таблицу 1).

In vitro долутегравир не является субстратом человеческого полипептида-переносчика органических анионов (OATP)1B1, ОАТР1В3 или ОСТ1, поэтому не ожидается, что препараты, модулирующие исключительно активность этих переносчиков, будут влиять на концентрацию долутегравира в плазме крови.

Эфавиренз, этравирин, невирапин, рифампицин, карбамазепин и типранавир в сочетании с ритонавиром приводили к значительному снижению концентрации долутегравира в плазме крови, поэтому в данных случаях необходима коррекция дозы долутегравира до 50 мг два раза в сутки. Действие этравирина уменьшалось при одновременном применении ингибиторов CYP3A4 лопинавира/ритонавира и дарунавира/ритонавира; аналогичный эффект ожидается при одновременном применении атазанавира/ритонавира. Таким образом, при одновременном применении долутегравира с этравирином и либо лопинавиром/ритонавиром, либо дарунавиром/ритонавиром, либо атазанавиром/ритонавиром коррекция дозы долутегравира не требуется. Другой индуктор - фосампренавир - в сочетании с ритонавиром приводил к снижению концентрации долутегравира в плазме крови, однако коррекция дозы долутегравира при этом не требуется (см. таблицу 1). Исследование лекарственного взаимодействия с ингибитором УДФ-ГТ1А1 атазанавиром не показало клинически значимого повышения концентрации долутегравира в плазме крови. Тенофовир. лопинавир/ритонавир, дарунавир/ритонавир. рилпивирин, боцепревир. телапревир, преднизон, рифабутин, даклатасвир и омепразол не оказывали влияния либо оказывали минимальное влияние на фармакокинетику долутегравира, поэтому при одновременном применении с данными лекарственными средствами коррекция дозы долутегравира не требуется.

В таблице 1 описано взаимодействие долутегравира с некоторыми лекарственными средствами. Приведенные рекомендации основаны на результатах исследований взаимодействия долутегравира с другими лекарственными средствами, либо на прогнозе взаимодействий в связи с ожидаемой интенсивностью взаимодействия и вероятностью развития серьезных нежелательных явлений или утраты эффективности.

Таблица 1. Взаимодействие с другими лекарственными средствами

Класс сопутствующего лекарственного средства; наименование лекарственного средства	Влияние на концентрацию долутегравира или сопутствующего лекарственного средства	Комментарии
Противовирусные препараты для лечения ВИЧ-1
Ненуклеозидные ингибиторы обратной транскриптазы
Этравирин без усиления ингибиторами протеазы	Долутегравир ↓ AUC ↓ 71 % Сmах ↓ 52 % Сԏ ↓ 88 % Этравирин ↔	Этравирин без усиления ингибиторами протеазы приводил к снижению концентрации долутегравира в плазме крови. Рекомендуемая доза долутегравира составляет 50 мг два раза в сутки при совместном применении с этравирином без усиления ингибиторами протеазы. Пациентам с резистентностью к ИнИ не следует принимать долутегравир с этравирином без одновременного применения атазанавира/ритонавира, дарунавира/ритонавира или лопинавира/ритонавира.
Этравирин + лопинавир/ритонавир	Долутегравир ↔ AUC ↑ 11 % Сmах ↑ 7% Сԏ ↑ 28 % Лопинавир ↔ Ритонавир ↔	Лопинавир/ритонавир и этравирин не оказывали клинически значимого влияния на концентрацию долутегравира в плазме крови. Коррекция дозы не требуется.
Этравирин + дарунавир/ритонавир	Долутегравир ↓ AUC ↓ 25 % Сmах ↓ 12% Сԏ ↓ 36 % Дарунавир ↔ Ритонавир ↔	Дарунавир/ритонавир и этравирин не оказывали клинически значимого влияния на концентрацию долутегравира в плазме крови. Коррекция дозы не требуется.
Эфавиренз	Долутегравир ↓ AUC ↓ 57 % Сmах ↓ 39 % Сԏ ↓ 75 % Эфавиренз ↔	Эфавиренз приводил к снижению концентрации долутегравира в плазме крови. При одновременном применении с эфавирензом рекомендуемая доза долутегравира составляет 50 мг два раза в сутки. По возможности у пациентов с резистентностью к ИнИ следует применять альтернативную комбинированную терапию, не включающую эфавиренз.
Невирапин	Долутегравир ↓	Одновременное применение с невирапином не изучалось, однако может приводить к снижению концентрации долутегравира в плазме крови вследствие индукции ферментов. Влияние невирапина на экспозицию долутегравира, вероятно, сходно либо менее выражено, чем влияние эфавиренза. При одновременном применении с невирапином рекомендуемая доза долутегравира составляет 50 мг два раза в сутки. По возможности у пациентов с резистентностью к ИнИ следует применять альтернативную комбинированную терапию, не включающую невирапин.
Рилпивирин	Долутегравир ↔ AUC ↑ 12% Сmах ↑ 13% Сԏ ↑ 22 % Рилпивирин ↔	Коррекция дозы не требуется.
Нуклеозидные ингибиторы обратной транскриптазы
Тенофовир	Долутегравир ↔ AUC ↔ Сmах ↓ 3 % Сԏ ↓ 8 % Тенофовир ↔ AUC ↑ 12% Сmах ↑ 9 % Cԏ ↑ 19%	Тенофовир не оказывал клинически значимого влияния на концентрацию долутегравира в плазме крови. Коррекция дозы не требуется.
Ингибиторы протеазы
Атазанавир	Долутегравир ↑ AUC ↑ 91 % Сmах ↑ 50 % Cԏ ↑ 180% Атазанавир ↔	Атазанавир приводил к повышению концентрации долутегравира в плазме крови. Коррекция дозы не требуется.
Атазанавир/ритонавир	Долутегравир ↑ AUC ↑ 62 % Сmах ↑ 34 % Cԏ ↑ 121 % Атазанавир ↔ Ритонавир ↔	Атазанавир/ритонавир приводил к повышению концентрации долутегравира в плазме крови. Коррекция дозы не требуется.
Типранавир/ритонавир	Долутегравир ↓ AUC ↓ 59 % Сmах ↓ 47 % Cԏ ↓ 76 % Типранавир ↔ Ритонавир ↔	Типранавир/ритонавир приводил к снижению концентрации долутегравира. При одновременном применении с типранавиром/ритонавиром рекомендуемая доза долутегравира составляет 50 мг два раза в сутки. По возможности у пациентов с резистентностью к ИнИ следует применять альтернативную комбинированную терапию, не включающую типранавир/ритонавир.
Фосампренавир/ритонавир	Долутегравир ↓ AUC ↓ 35 % Сmах ↓ 24 % Сԏ ↓ 49 % Фосампренавир ↔ Ритонавир ↔	Фосампренавир/ритонавир приводил к снижению концентрации долутегравира, однако, исходя из ограниченных данных, не приводил к снижению эффективности долутегравира в исследованиях фазы III. Нет необходимости в коррекции дозы для пациентов, ранее не получавших ИнИ. По возможности у пациентов с резистентностью к ИнИ следует применять альтернативную комбинированную терапию, не включающую фосампренавир/ритонавир.
Нелфинавир	Долутегравир ↔	Данное взаимодействие не было изучено. Несмотря на то, что нелфинавир является ингибитором CYP3A4, исходя из данных, полученных для других ингибиторов, повышение концентрации долутегравира не ожидается. Коррекция дозы не требуется.
Лопинавир/ритонавир	Долутегравир ↔ AUC ↓ 4 % Сmах ↔ Cԏ ↓ 6 % Лопинавир ↔ Ритонавир ↔	Лопинавир/ритонавир не оказывал клинически значимого влияния на концентрацию долутегравира в плазме крови. Коррекция дозы не требуется.
Дарунавир/ритонавир	Долутегравир ↓ AUC ↓ 22 % Сmах ↓ 11 % Сԏ ↓ 38 %	Дарунавир/ритонавир не оказывал клинически значимого влияния на концентрацию долутегравира в плазме крови. Коррекция дозы не требуется.
Другие противовирусные лекарственные средства
Телапревир	Долутегравир ↑ AUC ↑ 25 % Сmах ↑ 19% Сԏ ↑ 37 % Телапревир ↔ (исторический контроль) (ингибирование фермента CYP3A)	Коррекция дозы не требуется.
Боцепревир	Долутегравир ↔ AUC ↑ 7 % Сmах ↑ 5 % Сԏ ↑ 8 %	Коррекция дозы не требуется.
Даклатасвир	Долутегравир ↔ AUC ↑ 33 % Сmах ↑ 29 % Сԏ ↑ 45 % Даклатасвир ↔	Даклатасвир не оказывал клинически значимого влияния на концентрацию долутегравира в плазме крови. Долутегравир не оказывал влияния на концентрацию даклатасвира в плазме крови. Коррекция дозы не требуется.
Другие лекарственные средства
Противоаритмические средства
Дофетилид Пилсикаинид	Дофетилид ↑ Пилсикаинид ↑	Одновременное применение с долутегравиром не изучалось, однако может привести к повышению концентрации дофетилида или пилсикаинида в плазме крови посредством ингибирования переносчика ОСТ2. Одновременное применение дофетилида или пилсикаинида с долутегравиром противопоказано в связи с возможностью развития угрожающей жизни токсичности под воздействием высокой концентрации дофетилида или пилсикаинида.
Средства для лечения рассеянного склероза
Фампридин (также известен как дальфампридин)	Фампридин ↑	Одновременное применение с долутегравиром не изучалось, однако может привести к развитию судорог вследствие повышения концентрации фампридина в плазме крови посредством ингибирования переносчика ОСТ2. Одновременное применение фампридина с долутегравиром противопоказано.
Противосудорожные средства
Карбамазепин	Долутегравир ↓ AUC ↓ 49 % Сmах ↓ 33 % Сԏ ↓ 73 %	Карбамазепин приводил к снижению концентрации долутегравира в плазме крови. При одновременном применении с карбамазепином рекомендуемая доза долутегравира составляет 50 мг два раза в сутки. По возможности у пациентов с резистентностью к ИнИ следует применять альтернативную терапию, не включающую карбамазепин.
Окскарбазепин	Долутегравир ↓	Взаимодействие не изучалось. Несмотря на то, что окскарбазепин является индуктором CYP3A4, на основании данных, полученных для других индукторов, клинически значимое снижение концентрации долутегравира не ожидается. Коррекция дозы не требуется.
Фенитоин Фенобарбитал	Долутегравир ↓	Одновременное применение с данными индукторами метаболизма не изучалось, однако может приводить к снижению концентрации долутегравира в плазме крови вследствие индукции ферментов. Влияние этих индукторов метаболизма на экспозицию долутегравира, вероятно, сходно с влиянием карбамазепина. При одновременном применении с данными индукторами метаболизма рекомендуемая доза долутегравира составляет 50 мг два раза в сутки. По возможности у пациентов с резистентностью к ИнИ следует применять альтернативную комбинированную терапию, не включающую данные индукторы метаболизма.
Азоловые противогрибковые средства
Кетоконазол Флуконазол Итраконазол Позаконазол Вориконазол	Долутегравир ↔ (не изучено)	Коррекция дозы не требуется. На основании данных, полученных для других ингибиторов CYP3A4, выраженное повышение концентрации долутегравира не ожидается.
Растительные средства
Препараты зверобоя продырявленного	Долутегравир ↓	Одновременное применение не изучалось, однако может приводить к снижению концентрации долутегравира в плазме крови вследствие индукции ферментов. Влияние на экспозицию долутегравира, вероятно, сходно с влиянием карбамазепина. При одновременном применении рекомендуемая доза долутегравира составляет 50 мг два раза в сутки. По возможности у пациентов с резистентностью к ИнИ следует применять альтернативную комбинированную терапию.
Антацидные средства и пищевые добавки
Антациды, содержащие поливалентные катионы (например, Mg, А1)	Долутегравир ↓ AUC ↓ 74 % Сmах ↓ 72 % С₂₄ ↓ 74 %	Одновременное применение антацидов, содержащих поливалентные катионы, приводило к снижению концентрации долутегравира в плазме крови. Рекомендуется принимать долутегравир за 2 часа до или через 6 часов после применения антацидных препаратов, содержащих поливалентные катионы.
Препараты кальция	Долутегравир ↓ AUC ↓ 39 % Сmах ↓ 37 % С₂₄ ↓ 39 %	Рекомендуется принимать долутегравир за 2 часа до или через 6 часов после приема препаратов, содержащих кальций. При приеме с пищей долутегравир можно принимать одновременно с препаратами кальция.
Препараты железа	Долутегравир ↓ AUC ↓ 54 % Сmах ↓ 57 % С₂₄ ↓ 56 %	Рекомендуется принимать долутегравир за 2 часа до или через 6 часов после приема препаратов, содержащих железо. При приеме с пищей долутегравир можно принимать одновременно с препаратами железа.
Поливитаминные препараты	Долутегравир ↓ AUC ↓ 33 % Сmах ↓ 35 % С₂₄ ↓ 32 % (комплексное связывание с поливалентными ионами)	Рекомендуется принимать долутегравир за 2 часа до или через 6 часов после приема поливитаминных препаратов.
Кортикостероиды
Преднизон	Долутегравир ↔ AUC ↑ 11 % Сmах ↑ 6 % Cԏ ↑ 7 %	Коррекция дозы не требуется.
Противодиабетические средства
Метформин	Метформин ↑ При совместном применении с долутегравиром 50 мг 1 раз/сутки: Метформин AUC ↑ 79 % Сmах ↑ 66 % При совместном применении с долутегравиром 50 мг 2 раза/сутки: Метформин AUC ↑ 145 % Сmах ↑ 111 %	Одновременное применение долутегравира приводило к повышению концентрации метформина в плазме крови. Необходимо рассмотреть возможность коррекции дозы метформина в начале и при прекращении совместного применения долутегравира с метформином для поддержания контроля гликемии.
Противомикобактериальные средства
Рифампицин	Долутегравир ↓ AUC ↓ 54% Сmах ↓ 43 % Сԏ ↓ 72 %	Рифампицин приводил к снижению концентрации долутегравира в плазме крови. При одновременном применении с рифампицином рекомендуемая доза долутегравира составляет 50 мг два раза в сутки. По возможности у пациентов с резистентностью к ИнИ следует применять альтернативную терапию, не включающую рифампицин.
Рифабутин	Долутегравир ↔ AUC ↓ 5 % Сmах ↑ 16% Сԏ ↓ 30 % (индукция ферментов УДФ-ГТ1А1 и CYP3A)	Коррекция дозы не требуется.
Пероральные контрацептивы
Этинилэстрадиол Норэлгестромин	Влияние долутегравира: Этинилэстрадиол ↔ AUC ↑ 3 % Сmах ↓ 1 % Сԏ ↑ 2 % Влияние долутегравира: Норэлгестромин ↔ AUC ↓ 2 % Сmах ↓ 1 1 % Сԏ ↓ 7 %	Долутегравир не оказывал клинически значимого влияния на концентрацию этинилэстрадиола и норэлгестромина в плазме крови. При одновременном применении с долутегравиром коррекция дозы пероральных контрацептивов не требуется.
Анальгетики
Метадон	Влияние долутегравира: Метадон ↔ AUC ↓ 2 % Сmах ↔ 0 % Сԏ ↓ 1 %	Долутегравир не оказывал клинически значимого влияния на концентрацию метадона в плазме крови. При одновременном применении с долутегравиром коррекция дозы метадона не требуется.

Сокращения: ↑ - повышение; ↓ - снижение; ↔ - отсутствие значительных изменений; AUC - площадь под кривой зависимости "концентрация-время"; Сmах - максимальная концентрация; Сԏ - концентрация в конце интервала между приемами лекарственного препарата.

Особые указания:Реакции гиперчувствительности

При применении долутегравира были зарегистрированы реакции гиперчувствительности, которые характеризовались появлением сыпи, системными нарушениями и иногда нарушением функции органов, в том числе тяжелыми реакциями со стороны печени. При возникновении признаков или симптомов реакций гиперчувствительности (в частности, сыпи тяжелой степени или сыпи, сопровождающейся повышением активности ферментов печени, повышением температуры тела, общим недомоганием, утомляемостью, болью в мышцах или суставах, образованием волдырей, поражениями слизистой оболочки полости рта, конъюнктивитом, отеком лица, эозинофилией, ангионевротическим отеком) необходимо немедленно прекратить применение долутегравира и других лекарственных средств, которые могли бы вызвать подобные реакции. Необходимо контролировать клиническое состояние пациента, в том числе показатели печеночных аминотрансфераз и билирубина. Задержка прекращения лечения долутегравиром или другими лекарственными средствами, которые могли бы вызвать подобные реакции, после развития гиперчувствительности может привести к развитию угрожающей жизни аллергической реакции.

Синдром восстановления иммунитета

У ВИЧ-инфицированных пациентов с тяжелым иммунодефицитом на момент начала комбинированной антиретровирусной терапии (кАРТ) возможно развитие воспалительной реакции в ответ на активацию возбудителей бессимптомных или остаточных оппортунистических инфекций, что может стать причиной серьезного ухудшения состояния или усугубления симптоматики. Как правило, такие реакции возникают в течение первых нескольких недель или месяцев после начала кАРТ. Типичными примерами являются цитомегаловирусный ретинит, генерализованные и/или очаговые микобактериальные инфекции и пневмония, вызванная Pneumocystis jirovecii. При появлении любых симптомов воспаления необходимо провести обследование и при необходимости начать соответствующее лечение. Аутоиммунные заболевания (такие как болезнь Грейвса и аутоиммунный гепатит) также наблюдались на фоне восстановления иммунитета, однако зарегистрированное время первичных проявлений варьирует и данные явления могут возникать через много месяцев после начала терапии.

В начале терапии долутегравиром у некоторых пациентов с коинфекцией вирусом гепатита В и/или С наблюдалось повышение уровня биохимических маркеров функции печени, что соответствовало синдрому восстановления иммунитета. Рекомендуется наблюдение за уровнем биохимических маркеров функции печени у пациентов с коинфекцией вирусом гепатита В и/или С. Необходим особенно тщательный контроль в начале или во время проведения эффективной терапии гепатита В (согласно действующим руководствам) при назначении терапии долутегравиром у пациентов с коинфекцией вирусом гепатита В (см. раздел "Побочное действие").

Оппортунистические инфекции

Пациентов следует проинформировать о том, что долутегравир или любая другая антиретровирусная терапия не излечивает ВИЧ-инфекцию и не исключает возможность развития оппортунистических инфекций и других осложнений ВИЧ-инфекции, поэтому пациенты должны оставаться под тщательным клиническим наблюдением врача, имеющего опыт лечения этих ВИЧ-ассоциированных заболеваний.

Передача ВИЧ-инфекции

Хотя было доказано, что эффективное подавление вируса с помощью антиретровирусной терапии существенно снижает риск передачи ВИЧ половым путем, исключать этот риск полностью нельзя. Следует соблюдать меры предосторожности для предотвращения передачи ВИЧ в соответствии с национальными руководствами.

Взаимодействие с другими лекарственными средствами

При наличии резистентности к препаратам класса ингибиторов интегразы следует избегать факторов, которые приводят к снижению экспозиции долутегравира, в том числе совместного применения с лекарственными препаратами, которые снижают экспозицию долутегравира (например, магний- и алюминийсодержащие антациды, препараты железа и кальция, поливитамины и средства для индукции, этравирин (без усиленных ингибиторов протеазы), типранавир/ритонавир, рифампицин, зверобой продырявленный и некоторые противосудорожные лекарственные препараты) (см. раздел "Взаимодействие с другими лекарственными средствами").

Долутегравир повышает концентрацию метформина. Необходимо рассмотреть возможность коррекции дозы метформина в начале и при прекращении одновременного применения долутегравира с метформином для поддержания контроля гликемии (см. раздел "Взаимодействие с другими лекарственными средствами"). Метформин выводится почками, поэтому важно контролировать функцию почек при совместном применении с долутегравиром. Данная комбинация может повышать риск развития лактоацидоза у пациентов с почечной недостаточностью средней степени тяжести (стадия 3а, клиренс креатинина [СrСl] 45-59 мл/мин), поэтому рекомендуется соблюдать осторожность при применении у таких пациентов. Следует тщательно рассмотреть возможность снижения дозы метформина.

Двухкомпонентная терапия

Рилпивирин и долутегравир

Двухкомпонентная терапия рилпивирином в дозе 25 мг один раз в сутки и долутегравиром в дозе 50 мг один раз в сутки изучалась в двух рандомизированных открытых исследованиях SWORD 1 и SWORD 2. Этот режим может применяться для лечения инфекции ВИЧ-1 у пациентов с вирусологической супрессией (РНК ВИЧ-1 <50 копий/мл) только при отсутствии известной или подозреваемой резистентности к любому из компонентов APT.

Ламивудин и долутегравир

Двухкомпонентная терапия долутегравиром в дозе 50 мг один раз в сутки и ламивудином в дозе 300 мг один раз в сутки изучалась в двух крупных рандомизированных слепых исследованиях GEMINI 1 и GEMINI 2. Этот режим может применяться для лечения инфекции ВИЧ-1 только при отсутствии известной или подозреваемой резистентности к препаратам класса ингибиторов интегразы или к ламивудину.

Резистентность к ингибиторам интегразы, имеющая особое значение

При принятии решения о применении долутегравира при наличии резистентности к препаратам класса ингибиторов интегразы следует учитывать, что активность долутегравира значительно снижена в отношении вирусных штаммов, несущих вторичные мутации Q148+≥2 в участках G140A/C/S, Е138А/К/Т, L74I (см. подраздел "Фармакодинамика"). До какой степени долутегравир проявляет повышенную эффективность при наличии такой резистентности к ингибиторам интегразы, остается неясным (см. подраздел "Фармакокинетика").

Остеонекроз

Несмотря на то, что этиология данного заболевания считается многофакторной (включая применение кортикостероидов и дифосфонатов, употребление алкоголя, тяжелую иммуносупрессию, высокий индекс массы тела), случаи остеонекроза встречались у пациентов на поздней стадии ВИЧ-инфекции и/или длительно принимавших комбинированную APT. Пациентам следует обратиться к врачу, если они испытывают боли и скованность в суставах или трудности при движении.

Влияние на способность управлять трансп. ср. и мех.:Исследования влияния долутегравира на способность к управлению транспортными средствами и работе с механизмами не проводились. Необходимо учитывать клиническое состояние пациента и профиль нежелательных явлений долутегравира при рассмотрении способности пациента к вождению либо управлению механизмами.

Форма выпуска/дозировка:Таблетки, покрытые пленочной оболочкой, 50 мг.

Упаковка:

По 30 таблеток, покрытых пленочной оболочкой, в непрозрачный флакон белого цвета из полиэтилена высокой плотности, снабженный полиэтиленовой термозапечатываемой пленкой и навинчивающейся крышкой из полипропилена с защитой от вскрытия детьми. По 1 флакону вместе с инструкцией по применению в пачку картонную с контролем первого вскрытия.

Условия хранения:

Хранить при температуре не выше 30°С.

Хранить в недоступном для детей месте.

Срок годности:

5 лет.

Условия отпуска из аптек:По рецепту

Регистрационный номер:ЛП-002536

Дата регистрации:2014-07-16

Дата окончания действия:2025-12-31

Дата переоформления:2019-12-11

Владелец Регистрационного удостоверения:

ВИИВ ХЕЛСКЕР ВЕЛИКОБРИТАНИЯ ЛИМИТЕД Соединенное Королевство