Эффективность и безопасность применения фавипиравира в комплексной терапии COVID-19 легкого и среднетяжелого течения

Руженцова Т.А., Чухляев П.В., Хавкина Д.А. и др.
Лекарственные средства:
Фавипиравир
Умифеновир
Интерферон альфа-2b
Гидроксихлорохин
МКБ-10:

B00     Инфекции, вызванные вирусом герпеса [herpes simplex]

J42     Хронический бронхит неуточненный

J40     Бронхит, не уточненный как острый или хронический (группа)

Оценка эффективности и безопасности фавипиравира для лечения новой коронавирусной инфекции (COVID-19) легкого и среднетяжелого течения.
COVID-19, SARS-CoV-2, коронавирусная пневмония, коронавирусная инфекция, фавипиравир

Глобальная пандемия коронавирусной инфекции (COVID-19), вызванная новым коронавирусом SARS-CoV-2, поставила перед фармацевтической отраслью амбициозную задачу по оперативному поиску эффективных и безопасных методов лечения и профилактики данного заболевания, включая этиотропную терапию. Учитывая необходимость разработки противовирусных препаратов в сжатые сроки, основная стратегия заключалась в так называемом репозиционировании - исследовании существующих противовирусных препаратов, с доказанной эффективностью и безопасностью в отношении других нозологий, которые потенциально могли бы оказывать эффект на вирус SARS-CoV-2 с учетом их механизма действия [1]. Одним из таких препаратов стал фавипиравир [2].

Фавипиравир представляет собой пролекарство, пуриновый нуклеотид, который фосфорибозилируется клеточными ферментами до активной формы, фавипиравир-рибофуранозил-5'-трифосфата [3]. Активная форма селективно ингибирует РНК-зависимую РНК-полимеразу (RdRP), фермент, необходимый для репликации РНК- вирусов, действуя внутри инфицированных клеток как аналог пуринового основания, включаясь вместо гуанина и аденина [4]. Каталитический домен RdRP эволюционно консервативен в различных РНК-вирусах, что объясняет наблюдаемый широкий спектр противовирусной активности фавипиравира. Помимо вируса гриппа, он успешно подавляет репликацию многих других РНК-вирусов, включая аренавирусы, флебовирусы, хантавирусы, флавивирусы, энтеровирусы, альфавирус, парамиксовирус, респираторно-синцитиальный вирус и норовирусы.

Первоначально фавипиравир был разработан для лечения инфекции, вызванной вирусами гриппа. Однако в начале эпидемии COVID-19 Wang и соавт. сообщили о наличии ингибирующего эффекта у данного вещества в отношении вируса SARS-CoV-2 в экспериментах in vitro на культуре клеток Vero E6 [6]. В начале 2020 г. были опубликованы результаты нескольких небольших клинических исследований, свидетельствующих о потенциальной эффективности препарата фавипиравир при COVID-19 [7, 8]. Несмотря на многообещающие результаты, данные исследования имели ряд ограничений и невысокий уровень доказательности, связанный с дизайном: малое количество пациентов, ретроспективный сбор данных.

Материал и методы

Проведено многоцентровое открытое рандомизированное клиническое исследование III фазы с активным контролем с участием амбулаторных и стационарных пациентов с COVID-19, ранее не получавших этиотропную терапию в отношении данного заболевания.

В исследование включали мужчин и женщин в возрасте от 18 до 60 лет с инфекцией SARS-CoV-2, подтвержденной по результатам анализа мазков из рото- или носоглотки методом полимеразной цепной реакции (ПЦР), с легким или среднетяжелым течением заболевания, без дыхательной недостаточности, с длительностью симптомов от начала заболевания не более 6 дней до момента рандомизации.

Критериями невключения в исследование были: дыхательная недостаточность (уровень сатурации кислорода ≤93%), необходимость искусственной вентиляции легких на этапе скрининга, тяжелое или крайне тяжелое течение COVID-19, снижение уровня сознания, распространенное поражение легких при обследовании с помощью компьютерной томографии (КТ), соответствующее стадии КТ-4, согласно рекомендациям Департамента здравоохранения г. Москвы [9], нестабильная гемодинамика, лабораторные отклонения на скрининге [повышение уровня аспартат- (АСТ) или аланинаминотрансферазы (АЛТ) более чем в 2,5 раза от верхней границы нормы (ВГН), количество тромбоцитов <50х109/л], тяжелые хронические заболевания легких, сердечно-сосудистой системы, печени, выраженное ожирение, сахарный диабет, хроническая почечная недостаточность, состояния, связанные с нарушением функционирования иммунной системы (ВИЧ, онкологические заболевания, аутоиммунные заболевания), иммуносупрессивная терапия.

До начала участия в исследовании все пациенты подписали форму информированного согласия. Все пациенты и их половые партнеры с сохранным репродуктивным потенциалом должны были использовать надежные методы контрацепции на протяжении всего периода исследования и в течение 3 мес после завершения лечения.

Проведение исследования было разрешено Минздравом России (разрешение № 201 от 20.05.2020), одобрено Советом по этике Минздрава России, а также независимыми этическими комитетами всех клинических центров, принимавших участие в исследовании, и проводилось в соответствии с принципами надлежащей клинической практики. Набор в исследование проводили в 10 исследовательских центрах на территории России.

Пациентов в ходе рандомизации распределяли в соотношении 2:1 либо в группу фавипиравира (Коронавир, ГК "Р-Фарм", Россия), либо в группу стандартной терапии. Рандомизацию проводили с помощью электронной системы после стратификации по следующим критериям: тяжесть течения (легкое или среднетяжелое), возраст (<45 или ≥45 лет) и степень тяжести по КТ (КТ-0-1 или КТ-2-3).

Пациенты принимали фавипиравир перорально по схеме: в 1-й день - по 1800 мг (9 таблеток по 200 мг) 2 раза в день с интервалом в 12 ч, с 2-го по 10-й дни - по 800 мг (4 таблетки по 200 мг) также 2 раза в день с интервалом в 12 ч. В группе сравнения в качестве этиотропной терапии пациенты получали либо умифеновир (перорально по 200 мг 4 раза в день) с дополнительным назначением интраназального интерферона альфа-2b (10 000 МЕ/мл по 3 капли в каждый носовой ход 5 раз в день), либо гидроксихлорохин (по 400 мг 2 раза в 1-й день, далее по 200 мг 2 раза в день, или по 200 мг 2 раза в 1-й день, далее по 100 мг 2 раза в день) на протяжении до 10 дней, в зависимости от тяжести состояния пациента. Все пациенты получали также сопутствующую симптоматическую терапию в соответствии с актуальной версией Временных методических рекомендаций Минздрава России "Профилактика, диагностика и лечение коронавирусной инфекции (COVID-19)" [10, 11], включая жаропонижающие, антибактериальные средства, антикоагулянты и пр.

Эффективность терапии оценивали на основании комбинированной первичной конечной точки: медианы времени до улучшения клинического статуса [определяли уменьшение как минимум на 1 категорию по Порядковой шкале клинического улучшения Всемирной организации здравоохранения (ВОЗ), представленной в табл. 1] и медианы времени до достижения элиминации вируса (определяли как отсутствие SARS-CoV-2 по результатам 2 последовательных исследований методом ПЦР мазков, взятых с интервалом не менее 24 ч).

Таблица 1. Порядковая шкала клинического улучшения ВОЗ (Ordinal Scale for Clinical Improvement)Примечание. * - в случае отсутствия клинических проявлений и лабораторного подтверждения отсутствия инфекции SARS-CoV-2 у госпитализированных пациентов они также относятся к категории "0" - "Здоров"; ** - допускается сохранение катарального симптома "кашель", выраженностью не более 1 балла; ИВЛ - искусственная вентиляция легких.

Вторичные и ключевые поисковые конечные точки предполагали оценку клинических, вирусологических и радиологических параметров, в частности определение доли пациентов (%) с улучшением клинического статуса и доли пациентов с установленной элиминацией вируса в определенные временные точки; времени до нормализации температуры тела и доли пациентов с разрешением изменений в легких по данным КТ в 14-й день от начала терапии.

Для оценки клинической эффективности терапии проводили ежедневный мониторинг клинического состояния пациентов на протяжении первых 10 дней исследования, а далее на 14, 21 и 28-е сутки. Анализ мазков с помощью ПЦР на SARS-CoV-2 из ротоглотки выполняли на 3, 5, 7, 10, 14, 21 и 28-й дни исследования, до момента наступления элиминации вируса. КТ органов грудной клетки проводили в день скрининга, затем на 5, 14, 28-е сутки и дополнительно, при необходимости.

Проведена оценка параметров безопасности у всех пациентов. Для этого на регулярной основе осуществляли сбор информации о жалобах, определяли жизненно важные показатели (температуру тела, уровень сатурации кислородом крови, артериальное давление и пульс), проводили клиниколабораторные исследования(клинический и биохимический анализы крови, коагулограмму, общий анализ мочи), выполняли контроль ЭКГ.

Оценивали частоту и тяжесть нежелательных явлений (НЯ) и серьезных НЯ. Степень тяжести НЯ определяли в соответствии с Общими терминологическими критериями для нежелательных явлений (Common Terminology Criteria for Adverse Events, CTCAE) Национального института рака (National Cancer Institute, NCI) версии 5.0.

Статистический анализ данных эффективности, согласно протоколу, проводили в группе всех рандомизированных пациентов (intent-to-treat, ITT), анализ параметров безопасности - в группе пациентов, получивших по крайней мере одну дозу исследуемого препарата. Для оценки первичных конечных точек (времени до улучшения клинического статуса и времени до элиминации вируса) использовали метод Каплана-Майера, для оценки межгрупповых различий использовали логранговый тест. Отношения рисков (RR и HR) с 95% ДИ рассчитывали с помощью модели пропорциональных рисков Кокса.

При расчете размера выборки было установлено, что для демонстрации достоверных различий между группами по времени до клинического улучшения при мощности 90% требуется не менее 168 пациентов (с учетом 129 событий клинического улучшения). Для первичных конечных точек применяли односторонний уровень альфа 0,025, для прочих параметров эффективности и безопасности - двусторонний уровень альфа 0,05.

Результаты и обсуждение

Для участия в исследовании были скринированы 190 пациентов, из них 168 были рандомизированы в группу фави-пиравира (n=112), группу стандартной терапии (n=56). В группе фавипиравира 6 (5,4%) пациентов досрочно прекратили участие в исследовании в связи с отзывом информированного согласия, 4 из них до приема первой дозы исследуемого препарата. В группе стандартной терапии также 3 (5,4%) пациента отозвали согласие на участие в исследовании досрочно, 1 из них до начала приема терапии (рис. 1). Большинство пациентов (94,6%) в обеих группах завершили исследование в соответствии с протоколом.

Рис. 1. Распределение пациентов в исследовании

ИС - информированное согласие.

В общей сложности 127 (75,5%) участников исследования были включены в амбулаторную когорту, а 41 (24,5%) пациент - в госпитальную. Таким образом, соотношение амбулаторных пациентов к госпитализированным составило 3:1. Исходные демографические параметры и характеристики заболевания были сбалансированы между двумя группами терапии (табл. 2). Среднее время от появления симптомов до рандомизации составило 3,5±1,4 и 3,6±1,4 дня в группах фавипиравира и стандартной терапии соответственно. Картину распространенного поражения легких на КТ наблюдали несколько чаще у пациентов в группе фавипиравира, чем в группе сравнения: КТ-3 регистрировали у 5,4 против 1,8% пациентов соответственно, но без статистической значимости.

Таблица 2. Исходные характеристики пациентов ITT-группы

Примечание. * - СО - стандартное отклонение; ** - раса указана со слов пациента.

Анализ первичных конечных точек в группе ITT продемонстрировал статистически значимое сокращение медианы времени до клинического улучшения в группе фавипиравира по сравнению с группой стандартной терапии: 6,0 ([межквартильный диапазон (МКД): 4,00; 9,25] дней по сравнению с 10,0 (МКД 5,0; 21,0) днями соответственно (отношение риска наступления клинического улучшения - HR 1,63; 95% ДИ 1,14-2,34; p=0,007) (рис. 2). Таким образом, разница между группами составила 4 дня. Клиническое улучшение было наиболее выражено в когорте амбулаторных пациентов, в которой разница медиан составила 8 дней: 6,0 (МКД: 4,0; 12,0) против 14,0 (МКД: 5,0; 28,0) дней в группах фавипиравира и стандартной терапии соответственно (HR 1,65; 95% ДИ 1,08-2,52, р=0,019).

Рис. 2. Кривые Каплана-Майера для показателя времени до улучшения клинического статуса по Порядковой шкале клинического улучшения ВОЗ

По времени до элиминации вируса в группе ITT различий между группами выявлено не было: медиана составила 3 дня для каждой. Однако в когорте госпитализированных пациентов элиминация вируса происходила значимо быстрее при применении фавипиравира: 3,0 (МКД 3,0; 3,0) по сравнению с 5,0 (МКД 4,5; 5,5) дня соответственно (HR 2,11; 95% ДИ 1,04-4,31; p=0,038). Несмотря на отсутствие различий медиан времени до элиминации в группе ITT, доля пациентов с отрицательными результатами ПЦР на 3-й и 5-й дни терапии была статистически больше в группе фавипиравира по сравнению с группой стандартной терапии: 80 (71,4%) из 112 по сравнению с 32 (57,1%) из 56 на 3-й день (относительный риск наступления элиминации вируса на 3-й день - RR 1,27; 95% ДИ 0,99-1,64; p=0,030), и у 91 (81,2%) из 112 против 38 (67,9%) из 56 на 5-й день (относительный риск наступления элиминации вируса на 5-й день - RR 1,22; 95% ДИ 1,00-1,48; p=0,022) соответственно. В последующие дни наблюдения значительных различий по данному показателю между группами не отмечено (табл. 3).

Таблица 3. Частота наступления улучшения клинического статуса на 1 балл по шкале ВОЗ и элиминации вируса SARS-CoV-2 в отдельные временные точки в группе ITT (n=168)

Примечание. Статистический анализ выполняли с помощью точного критерия Фишера. Относительный риск рассчитан с помощью модели пропорциональных рисков Кокса; * - статистически значимые отличия.

Рис. 3. Частота наступления улучшения клинического статуса на 1 балл по шкале ВОЗ и элиминации вируса SARS-CoV-2 в отдельные временные точки в группе ITT (n=168)

Доли пациентов с клиническим улучшением были также значимо выше на 7-й и 14-й дни в группе фавипиравира по сравнению с группой стандартной терапии. Так, на 7-й день клиническое улучшение наблюдали у 59 (52,7%) из 112 пациентов в группе фавипиравира по сравнению с 20 (35,7%) из 56 в группе сравнения (относительный риск наступления клинического улучшения на 7-й день - RR 1,50; 95% ДИ 1,022,22; p=0,020). На 14-й день данный показатель составил 93 (83,0%) из 112 в группе фавипиравира и 37 (66,1%) из 56 в группе сравнения соответственно (относительный риск наступления клинического улучшения на 14-й день RR 1,28; 95% ДИ 1,05-1,56; p=0,005).

Анализ показателей безопасности показал, что пациенты хорошо переносят фавипиравир. Какие-либо НЯ, независимо от связи с препаратом, отмечены у 80 (74,1%) из 108 пациентов в группе фавипиравира и у 33 (60,0%) из 55 в группе стандартной терапии (p=0,074) (табл. 4). Различие по частоте НЯ между группами в основном объяснялось большим количеством случаев развития гиперурикемии в группе фавипиравира.

Таблица 4. Перечень нежелательных явлений (НЯ), зарегистрированных у 5% пациентов или более (n=163)Примечание. Степень тяжести НЯ определяли в соответствии с NCI СТСАЕ 5.0. (National Cancer Institute Common Terminology Criteria for Adverse Events version 5.0). Статистический анализ выполняли с помощью точного критерия Фишера. * - статистически значимое отличие (р<0,0001); ЛДГ - лактатдегидрогеназа.

Большинство зарегистрированных НЯ имели легкую степень тяжести согласно критериям NCI СТСАЕ 5.0 (National Cancer Institute Common Terminology Criteria for Adverse Events)*.

* Общие терминологические критерии для нежелательных явлений (CTCAE) широко используются в онкологическом сообществе в качестве стандартной классификации и шкалы оценки степени тяжести нежелательных явлений в клинических испытаниях противоопухолевой терапии и в других онкологических условиях. Национальный институт рака (NCI) Национального института здравоохранения (NIH) опубликовал стандартизированные определения нежелательных явлений, последняя CTCAE (версия 5.0). - Прим. ред.

Частота тяжелых НЯ (в настоящем исследовании среди тяжелых наблюдали НЯ только III степени) была одинаковой в обеих группах. Серьезные НЯ были зарегистрированы у 2 (1,9%) пациентов в группе фавипиравира и включали перелом кости и снижение сатурации кислорода в связи с прогрессированием COVID-19, оба случая были расценены исследователями как не связанные с исследуемым препаратом. 2 (1,8%) пациента в группе фавипиравира и 1 (1,8%) в группе стандартной терапии прекратили лечение по причине развития НЯ. Все случаи отмены терапии были связаны с повышением АСТ и/или АЛТ II или III степени. После отмены терапии показатели нормализовались.

Следует отметить, что единственным НЯ, встречавшимся достоверно чаще в группе фавипиравира, была гиперурикемия. Данное НЯ типично для фавипиравира и купируется после завершения терапии: 45 (41,7%) из 108 против 2 (3,6%) из 55 соответственно (p<0,0001). По частоте развития других НЯ достоверных различий между группами не наблюдалось. Помимо гиперурикемии, прочими наиболее частыми НЯ в обеих группах были повышение уровня трансаминаз (АЛТ и АСТ), повышение уровня креатинкиназы, желудочно-кишечные нарушения (диарея, тошнота, боли в эпигастрии и животе) и гипергликемия.

Заключение

В настоящем исследовании было показано преимущество применения фавипиравира для лечения госпитализированных и амбулаторных пациентов с COVID-19 легкой и умеренной степени тяжести по сравнению с терапией гидроксихло-рохином или умифеновиром в сочетании с интраназальным интерфероном а. Сокращение медианы времени до клинического улучшения составляло 4 дня в общей группе ITT, что можно считать клинически значимым периодом времени, учитывая особенности течения заболевания даже у пациентов с легким или среднетяжелым течением COVID-19. Доля пациентов со значительным клиническим улучшением на 7-й день была в 1,5 раза больше в группе, получавших терапию с препаратом фавипиравир.

По времени до элиминации вируса значимая разница в пользу группы фавипиравира наблюдалась только в когорте госпитализированных пациентов, в то время как в общей группе ITT значимых отличий не выявлено. Тем не менее частота элиминации вируса была значительно выше в группе фавипиравира на 3-й и 5-й дни исследования. В последующие дни наблюдения (7-28-й дни) значимой разницы между группами не было. Наблюдаемые результаты демонстрируют, что наиболее выраженный эффект фавипиравира в отношении элиминации вируса может наблюдаться в течение первых 5 дней терапии. С другой стороны, в настоящее время установлено, что конечные точки исследования, сопряженные со временем достижения отрицательного показателя ПЦР, не являются надежными прогностическими признаками определения успеха терапии [12, 13] и рассматриваются международными регуляторами только как вспомогательные при проведении клинических исследований лекарственных препаратов при новой коронавирусной инфекции. В то же время для клинических исследований III фазы в качестве первичной конечной точки рекомендованы показатели, связанные с клиническим ответом [14-17].

Необходимо также отметить, что результаты недавно завершившегося плацебо-контролируемого клинического исследования III фазы у пациентов с коронавирусной инфекцией препарата Авиган (фавипиравир) компании FUJIFILM Toyama Chemical Co., Ltd., в целом согласуются с результатами, полученными в настоящем исследовании препарата Коронавир (фавипиравир). В данном исследовании с участием 156 пациентов было установлено, что медиана времени до наступления событий, определенных как первичная конечная точка (время до элиминации вируса SARS-CoV-2 и до облегчения симптомов: нормализация температуры тела, сатурации кислородом крови и КТ-картины пневмонии) составила 11,9 дня в группе Авигана и 14,7 в группе плацебо. Данная разница была статистически значимой (p=0,0136), а отношение рисков составило 1,593 (95% ДИ 1,024-2,479) [18].

Анализ параметров безопасности не выявил новых значимых нежелательных реакций при применении фавипиравира. В данном исследовании частота гиперурикемии в группе фавипиравира (41,7%) превысила показатели, опубликованные ранее, в рамках предыдущих клинических исследования: 9,9% у здоровых взрослых японских добровольцев [19] и 13,76% у пациентов с COVID-19, согласно данным Chen C. и соавт. [7]. Данное расхождение можно объяснить, с одной стороны, спецификой оценки НЯ в настоящем исследовании (подавляющее большинство наблюдаемых лабораторных отклонений расценивались как НЯ), с другой стороны - особенностью групп пациентов (различиями в частоте возникновения гиперурикемии в европейской и азиатской расе). Важно отметить, что медиана концентраций мочевой кислоты в крови лишь незначительно превышала пределы нормы в середине курса лечения и снижалась до нормальных значений после его окончания.

Настоящее исследование продемонстрировало возможность успешного применения фавипиравира у амбулаторных больных COVID-19. Терапия фавипиравиром в амбулаторных условиях дает преимущество более широкого охвата населения, страдающего COVID-19 в условиях пандемии, потенциально позволяет сократить расходы системы здравоохранения, связанные с лечением данного заболевания и его осложненного течения в условиях стационарной помощи.

На основании данных об эффективности и безопасности фавипиравира, полученных в рамках настоящего исследования, Минздрав России 17 сентября 2020 г. снял ограничение на применение препарата фавипиравир исключительно в условиях стационара. Принимая во внимание потенциальные риски тератогенного действия фавипиравира, наблюдавшиеся в доклинических исследованиях оригинального препарата фавипиравира [19], важнейшим условием его амбулаторного применения являются жесткие меры, направленные на предотвращение случаев беременности во время лечения и в течение 3 мес после терапии с применением фавипиравира.

B00     Инфекции, вызванные вирусом герпеса [herpes simplex]

J42     Хронический бронхит неуточненный

J40     Бронхит, не уточненный как острый или хронический (группа)

1. Tu Y.F., Chien C.S., Yarmishyn A.A. et al. A review of SARS-CoV-2 and the ongoing clinical trials // Int. J. Mol. Sci. 2020. Vol. 21, N 7. Art. 2657. DOI: 10.3390/ijms21072657

2. Delang L., Abdelnabi R., Neyts J. Favipiravir as a potential countermeasure against neglected and emerging RNA viruses // Antiviral. Res. 2018. Vol. 153. P. 85-94. D0I: 10.1016/j.antiviral.2018.03.003

3. Furuta Y., Takahashi K., Shiraki K., et al. T-705 (favipiravir) and related compounds: Novel broad-spectrum inhibitors of RNA viral infections // Antiviral. Res. 2009. Vol. 82, N 3. P. 95-102. DOI: 10.1016/j.anti-viral.2009.02.198

4. Furuta Y., Gowen B.B., Takahashi K., Shiraki K., Smee D.F., Barnard D.L. Favipiravir (T-705), a novel viral RNA polymerase inhibitor // Antiviral. Res. 2013. Vol. 100, N 2. P 446-454. DOI: 10.1016/j.anti-viral.2013.09.015

5. Furuta Y., Komeno T., Nakamura T. Favipiravir (T-705), a broad spectrum inhibitor of viral RNA polymerase // Proc. Jpn. Acad. Ser. B Phys. Biol. Sci. 2017. Vol. 93, N 7. P 449-463. DOI: 10.2183/pjab.93.027

6. Wang M., Cao R., Zhang L. et al. Remdesivir and chloroquine effectively inhibit the recently emerged novel coronavirus (2019-nCoV) in vitro // Cell Res. 2020. Vol. 30, N 3. P 269-271. DOI: 10.1038/s41422-020-0282-0

7. Chen C., Huang J., Cheng Z. et al. Favipiravir versus Arbidol for COVID-19: a randomized clinical trial // MedRxiv. 2020.

8. Cai Q., Yang M., Liu D. et al. Experimental treatment with favipiravir for COVID19: an open-label control study // Engineering. 2020.

9. Методические рекомендации № 72. Лучевая диагностика коронавирусной болезни (COVID-19): организация, методология, интерпретация результатов. Правительство Москвы, Департамент здравоохранения г. Москвы. Москва, 2020.

10. Временные методические рекомендации профилактика, диагностика и лечение новой коронавирусной инфекции (COVID-19). Министерство здравоохранения Российской Федерации. Версия 6 (28.04.2020).

11. Временные методические рекомендации профилактика, диагностика и лечение новой коронавирусной инфекции (COVID-19). Министерство здравоохранения Российской Федерации. Версия 7 (03.06.2020).

12. Fujifilm’s Avigan inconclusive in COVID-19 patients in Japan trial. Reuters World NewsJuly 10, 2020/9:05 AM/2 months ago (https://www.reuters.com/article/us-health-coronavirus-avigan-trial/fujifilms-avigan-inconclusive-in-covid-19-patients-in-japan-trial-idUSKBN24B0M4; date of reference: August 30, 2020).

13. Liu W.-D. et al. Letter to the editor. Prolonged virus shedding even after seroconversion in a patient with COVID-19 // J. Infect. 2020. Vol. 81, N 2. P 318-356. DOI: doi.org/10.1016/j.jinf.2020.03.063

14. WHO R&D Blueprint novel Coronavirus COVID-19 Therapeutic Trial Synopsis © World Health Organization 2020. February 18, 2020, Geneva, Switzerland https://www.who.int/blueprint/priority-diseases/key-action/COVID-19_Treatment_Trial_Design_Master_Protocol_synopsis_Final_18022020.pdf; date of reference: August 30, 2020).

15. The portal of the Russian Ministry of Health (https://grls.rosminzdrav.ru/CIPermissionMini.aspx?CIStatementGUID=1bf6ea37-2035-45cf-aeb0-08d087c57cdf&CIPermGUID=89427E53-84C2-483E-8B04-1E9496E2D8B3; date of reference: May 21, 2020).

16. FDA Guidance for Industry. COVID-19: Developing drugs and biological products for treatment or prevention guidance for industry. May 2020 (https://www.fda.gov/regulatory-information/search-fda-guidance-documents/covid-19-developing-drugs-and-biological-products-treat-ment-or-prevention; date of reference: August 30, 2020).

17. International Coalition of Medicines Regulatory Authorities. ICMRA COVID-19 treatments and clinicaltrials workshop #2, July 2020 (http://icmra.info/drupal/news/20july2020/summary; date of reference: August 30, 2020).

18. Anti-influenza drug Avigan® Tablet Meets Primary Endpoint in Phase III Clinical Trial in Japan for COVID-19 patients (https://www.fujifilm.com/jp/en/news/hq/5451; date of reference: September 27, 2020).

19. PMDA. Avigan Tablet 200 mg. Report on the deliberation results. March 4, 2014 Evaluation and Licensing Division, Pharmaceutical and Food Safety Bureau Ministry of Health, Labour and Welfare (https://www.pmda.go.jp/files/000210319.pdf; date of reference: June 30, 2020).