Бастионы варфарина, или о его месте в ряду оральных антикоагулянтов

Т. В. Павлова, Д. В. Дупляков

ГБОУ ВПО "Самарский государственный медицинский университет" Минздрава России ГБУЗ "Самарский областной клинический кардиологический диспансер"
Лекарственные средства:
Варфарекс®
Варфарин Никомед
Мареван
Варфарин
Варфарин Канон
Варфарин
МКБ-10:

I21     Острый инфаркт миокарда

I26     Легочная эмболия

I48     Фибрилляция и трепетание предсердий

I81     Тромбоз портальной вены

I82     Эмболия и тромбоз других вен

T82.9     Осложнение, связанное с сердечными и сосудистым протезом, имплантатом и трансплантатом, неуточненное

Антикоагулянты широко используются в современной медицине для профилактики тромботических и тромбоэмболических осложнений. Первым препаратом этой группы для использования per os был варфарин. В настоящее время появились лекарственные средства нового поколения, однако в целом ряде случаев варфарин остается препаратом выбора. В первую очередь это касается больных с клапанной фибрилляцией предсердий и тяжелой хронической болезнью почек. Кроме того, у пациентов, длительно принимающих варфарин со стабильным терапевтическим эффектом, его замену следует считать нецелесообразной.
антитромботическая терапия, варфарин, клапанная фибрилляция предсердий

Кардиология: новости, мнения, обучение. 2015. № 3. С. 76-80.

Препараты, блокирующие процессы тромообразования, широко используются во всех областях современной медицины. Показаниями к их использованию являются лечение тромбозов и системных тромбоэмболических осложнений (ТЭО), а также их профилактика в ситуациях, сопровождающихся гиперактивацией системы гемостаза. Одними из первых антикоагулянтов, использующихся уже более 60 лет, являются антагонисты витамина K (АВК). Механизм их действия заключается в блокаде витамина K, активная форма которого участвует в заключительных стадиях синтеза факторов свертывания крови II, VII, IX и X, а также естественных антикоагулянтов протеина С (PrC) и протеина S (PrS). АВК блокируют фермент витамин K-редуктазу, восстанавливающую окисленную форму витамина K в его активную форму. Нарушение активации витамина K сопровождается синтезом неактивных форм витамин K-зависимых факторов свертывания крови, способность которых к коагуляционным реакциям значительно снижена (PIVKA-протеины - Proteins, InducedinVitamin KAbsence). Развивается состояние гипокоагуляции, препятствующее образованию тромбина, формированию фибринового сгустка и, следовательно, развитию и прогрессированию тромбообразования.

Использование препаратов данной группы от практического врача требует понимания некоторых нюансов их механизма действия. Так, скорость снижения активности факторов свертывания крови под влиянием АВК неодинакова. Первым уменьшается активность F VII, T1/2 которого в плазме составляет 4-6 ч; затем - F IX и F X, T1/2 которых равен 48 ч; последней снижается активность F II - примерно через 3-4 суток от начала приема препарата. В том же порядке происходит восстановление уровней факторов после отмены АВК: быстро нормализуется F VII, позже - F IX и F X, и только через несколько дней - F II. В настоящее время установлено, что для получения выраженного антитромботического эффекта первостепенное значение имеет снижение содержания в плазме именно F II. Поэтому при переводе больного с гепаринов на терапию АВК последние важно назначать за 4-5 дней до отмены гепарина. В противном случае возникает промежуток времени, в течение которого больной остается без антикоагулянтной защиты, что сопровождается усилением процессов тромбообразования.

Также при назначении АВК важно помнить, что уже в первые сутки лечения развивается выраженное снижение активности естественных физиологических антикоагулянтов - PrС и его кофактора PrS, что усиливает гиперкоагуляционное состояние в начале лечения с использованием АВК. Затем наступают стабилизация их активности и даже некоторое восстановление ее уровня, в то время как депрессия факторов свертывания крови сохраняется. Поэтому целесообразно избегать назначения АВК при тромбофилиях, обусловленных дефицитом указанных антикоагулянтов, а также при ДВС-синдроме, когда активность PrС иногда снижается до критического уровня.

Основной представитель АВК - варфарин - был зарегистрирован в России в 2001 г. С тех пор препарат активно используется в различных областях клинической медицины. Показания к его использованию в настоящее время достаточно широки. Они включают лечение и профилактику тромбозов и эмболий кровеносных сосудов в различных клинических ситуациях (острый и рецидивирующий венозный тромбоз, эмболия легочной артерии, преходящие ишемические атаки и инсульты, вторичная профилактика инфаркта миокарда и ТЭО после инфаркта миокарда, профилактика ТЭО у пациентов с фибрилляцией предсердий (ФП), поражениями сердечных клапанов или с протезированными клапанами сердца, профилактика послеоперационных тромбозов).

Однако успешное применение варфарина базируется на соблюдении определенных требований. Так, адекватная лечебная доза препарата должна подбираться на основании уровня показателей протромбинового времени (ПВ) в интерпретации международного нормализованного отношения (МНО), что требует грамотной организации лабораторного контроля. Практические врачи, применяющие варфарин в своей практике, должны помнить, что невозможность определения МНО является противопоказанием к использованию варфарина, так как именно МНО позволяет диагностировать состояние свертывающей системы крови. Повышение уровня МНО >3,0 опасно развитием геморрагических осложнений, снижение <2,0 свидетельствует об угрозе тромбообразования [1, 2].

Перед назначением варфарина следует тщательно собрать анамнез пациента, так как зачастую геморрагические осложнения развиваются не в связи с относительно высокими дозами АВК, а вследствие недооценки прогностической важности имевшихся до этого эпизодов кровотечений или сопутствующих заболеваний. Предотвратить геморрагические осложнения можно только при правильной оценке факторов риска кровотечений с использованием шкалы HAS-BLED и своевременном лабораторном контроле терапии с использованием уровня МНО [3, 4].

Величина поддерживающей дозы варфарина и стабильность его гипокоагуляционного эффекта зависят от ряда врожденных и приобретенных факторов: особенностей питания и диеты, сопутствующей соматической патологии (в первую очередь заболевания печени и почек), приема других лекарственных средств, возраста пациента, полиморфизмов генов цитохрома Р 450 CYP2С9 и витамин K-эпоксидредуктазы (VKORC 1), обусловливающих повышенную или пониженную чувствительность к варфарину, регулярность приема препарата, адекватность лабораторного мониторинга.

Необходимость контроля всех вышеперечисленных факторов зачастую ограничивает использование варфарина в клинической практике. Согласно данным нескольких проспективных исследований, проведенных среди пациентов с ФП в США и в странах Европы, частота назначения варфарина практическими врачами составляет 55-67 % от необходимой [5-7], при этом целевых значений МНО достигают лишь 44 % пациентов [8-10]. Согласно нашим данным, на амбулаторном этапе в данной клинической ситуации принимают варфарин только 28,7 % пациентов, из них только у 43,5 % значения МНО находятся внутри терапевтического диапазона.

В настоящее время у врачей появилась реальная альтернатива варфарину - новые пероральные антикоагулянты (НОАК): дабигатрана этаксилат, ривароксабан, апиксабан, эдоксабан (зарегистрирован в США в 2015 г.).

Показаниями к их применению являются профилактика системных ТЭО у пациентов с неклапанной ФП (дабигатрана этаксилат, ривароксабан, апиксабан), а также лечение тромбозов глубоких вен и тромбоэмболии легочной артерии и профилактика их рецидива (дабигатрана этаксилат, ривароксабан). Только для ривароксабана зарегистрировано такое показание к использованию, как профилактика смерти вследствие сердечно-сосудистых причин и инфаркта миокарда у пациентов после острого коронарного синдрома, протекавшего с повышением кардиоспецифических биомаркеров. Эдоксабан в настоящее время в России не зарегистрирован.

НОАК по механизму действия принципиально отличаются от варфарина: каждый из них избирательно ингибирует только один фактор свертывания крови: дабигатран - F IIа (тромбин), ривароксабан, апиксабан, эдоксабан - F Xа. При этом НОАК являются прямыми ингибиторами F IIа и FХа, т. е. в отличие от гепаринов и фондапаринукса для проявления антикоагулянтного действия им не требуется образовывать комплекс с антитромбином. Небольшие размеры молекул прямых ингибиторов Ха и IIa факторов позволяют инактивировать не только циркулирующие в крови F IIа и FХа, но и молекулы этих факторов, находящиеся на поверхности тромба, и тем самым ограничивать рост последнего. Кроме того, дабига- тран, ривароксабан, апиксабан и эдоксабан в отличие от гепаринов не связываются с 4-м тромбоцитарным фактором, не являются антигенами и не вызывают иммунную тромбоцитопению.

Согласно результатам рандомизированных клинических исследований (РКИ), проведенных среди пациентов с неклапанной ФП [11-13], НОАК показали, как минимум, сопоставимую с варфарином эффективность в профилактике кардиоэмболического инсульта и системных эмболий. При этом дабигатран в дозе 150 мг 2 раза в сутки достоверно превышал эффективность варфарина. Согласно опубликованным данным, НОАК показали преимущества перед варфарином по безопасности их использования - достоверно меньшую частоту внутричерепных и жизнеугрожающих кровотечений. В популяции пациентов с венозными тромбозами и ТЭО в целом НОАК по эффективности и безопасности соответствуют варфарину, при этом они более просты в применении, что повышает качество жизни пациентов.

Принимая решение о назначении НОАК у пациентов с ФП, практические врачи должны четко понимать различие между понятиями клапанная и неклапанная ФП.

Например, опрос, проведенный среди 500 итальянских врачей, показал, что только 57,1 % кардиологов и 67,9 % терапевтов считают, что определение этих терминов в современной медицинской литературе достаточно ясное и четкое [14]. Однако, согласно действующим клиническим рекомендациям, понятие "клапанная" относится к фибрилляции предсердий, развившейся у пациентов с имплантированными клапанами сердца (ИКС) или страдающих митральным стенозом [3, 15].

Выделение таких больных в особую группу обусловлено наличием у них доказанных различий в механизмах тромбообразования в полостях сердца в сравнении с другими формами ФП. Митральный стеноз, даже протекающий на фоне синусового ритма, ассоциируется с повышенным риском тромбоэмболических событий. При этом опасность тромбообразования значительно увеличивается при присоединении ФП [16]. Так, до начала использования антикоагулянтов лечении таких больных, 25 % больных с митральным стенозом погибали от системных ТЭО [17, 18]. Согласно данным K. H. Olesen [19], при присоединении ФП 1/3 случаев ТЭО у больных с митральным стенозом развивается уже в течение первого месяца от момента ее начала, а еще 2/3 - в течение первого года.

При этом другие формы поражения митрального клапана (миксоматозная дегенерация митрального клапана, болезнь Барлоу), проявляющиеся митральной недостаточностью, не сопровождаются повышенным риском тромбообразования, который в таких ситуациях сопоставим с частотой ТЭО на фоне изолированной ФП [20, 21].

Пациенты с ИКС требуют длительного (пожизненного) использования антикоагулянтов даже на фоне синусового ритма [22]. Наличие инородной поверхности способствует активации тромбоцитов и факторов свертывания крови с последующим образованием сети фибрина и формированием тромботических масс на поверхности искусственного клапана [23]. При отсутствии антикоагулянтной терапии в среднем частота ТЭО составляет 4 % в год. Риск ТЭО у пациентов с ИКС в митральной позиции примерно в 2 раза выше, чем у больных с ИКС в аортальной позиции [24]. На фоне терапии АВК частота системных ТЭО, в первую очередь инсультов, снижается до 0,7-1,0 % и до 2,2 % при использовании аспирина [24, 25].

Учитывая различные механизмы тромбообразования, наличие митрального стеноза или ИКС было критерием исключения при проведении РКИ с новыми оральными антикоагулянтами. Тем не менее после получения обнадеживающих результатов по профилактике ТЭО у пациентов с неклапанной ФП в исследовании RE-LY, было инициировано РКИ RE-ALIGN, в которое было включено 252 пациента, перенесших имплантацию ИКС в митральной или аортальной позиции.

Цель данного исследования - сопоставить эффективность и безопасности антикоагулянтной профилактики дабигатрана этаксилатом и варфарином. 168 пациентов были рандомизированы к приему дабигатрана, 84 - варфарина. По основным исходным характеристикам группы были сравнимы между собой. Выбор дозы дабигатрана этаксилата (150, 220 или 300 мг/сут) базировался с учетом почечной функции [15]. Исходная доза дабигатрана составила 150 мг у 15 % пациентов, 220 мг - у 54 %, 300 мг - у 31 %. У 24 % пациентов доза была впоследствии увеличена, у 8 % препарат был отменен в связи с недостижением требуемой концентрации на максимальной дозе.

Исследование RE-ALIGN было прекращено досрочно, так как частота тромбоэмболических и геморрагических осложнений была достоверно выше в группе приема дабигатрана этаксилата. Так, ишемические эпизоды были отмечены у 5 % пациентов, принимавших НОАК, и ни у одного пациента в группе варфарина; большие кровотечения были зарегистрированы у 4 % и 2 % больных соответственно [15]. Скорее всего, причина таких результатов заключается в различном механизме действия варфарина и дабигатрана этаксилата: АВК ингибирует несколько факторов свертывания крови (II, VII, IX, X), оказывая блокирующее влияние и на внешний, и на внутренний, и на общий путь свертывания крови, в то время как дабигатрана этаксилат ингибирует только тромбин, что не приводит к комплексному воздействию на систему гемостаза [26-28].

Таким образом, в настоящее время пациенты с ИКС и митральным стенозом как на фоне ФП, так и на фоне синусового ритма с целью антикоагулянтной профилактики должны использовать только варфарин.

Неклапанная ФП также достаточно часто требует назначения именно варфарина. Если говорить об особых категориях пациентов, при тяжелой почечной недостаточности (клиренс креатинина - <15 мл/мин) его приоритет неоспорим.

Нельзя считать целесообразной замену варфарина на другой антитромботический препарат, если его гипокоагуляционный эффект стабилен, а доза не изменяется в течение многих месяцев и даже лет. Подтверждает это исследование SPORTIF, включавшее 3566 пациентов, которое показало, что у пациентов, МНО которых нахо- дится в границах терапевтического диапазона, отмечен не только достоверно более низкий риск развития тромбозов и геморрагий, но и снижение частоты смертельных исходов [29]. В другом исследовании D. M. Witt и соавт. [30] оценивали безопасность длительного использования варфарина у 2504 пациентов. Больные были разделены на 2 группы. МНО у представителей 1-й группы в течение не менее 6 мес соответствовало целевым значениям, при этом доза препарата не изменялась; больным 2-й группы для поддержания МНО требовалось изменение дозы варфарина один или более раз. Авторы установили, что в стабильной группе частота геморрагических осложнений была в 3 раза меньше.

Таким образом, несмотря на разработку и внедрение в клиническую практику инновационных антикоагулянтных препаратов, в определенных ситуациях использование варфарина более предпочтительно. Более того, в современной экономической ситуации антикоагулянтная терапия с применением варфарина является наиболее доступной стратегией лечения и профилактики ТЭО.

Сведения об авторах

Татьяна Валентиновна Павлова - доктор медицинских наук, профессор кафедры кардиологии и кардиохирургии

Место работы: ГБОУ ВПО "Самарский государственный медицинский университет" Минздрава России ГБУЗ "Самарский областной клинический кардиологический диспансер"

e-mail: ptvsam63@mail.ru

Дмитрий Викторович Дупляков - доктор медицинских наук, заместитель главного врача

Место работы: ГБОУ ВПО "Самарский государственный медицинский университет Минздравсоцразвития России" ГБУЗ "Самарский областной клинический кардиологический диспансер"

e-mail: duplyakov@yahoo.com

I21     Острый инфаркт миокарда

I26     Легочная эмболия

I48     Фибрилляция и трепетание предсердий

I81     Тромбоз портальной вены

I82     Эмболия и тромбоз других вен

T82.9     Осложнение, связанное с сердечными и сосудистым протезом, имплантатом и трансплантатом, неуточненное

ЛИТЕРАТУРА

1. Hylek E.M., Singer D.E. Risk factors for intracranial hemorrhage in outpatients taking warfarin // Ann. Intern. Med. 1994. Vol. 120. P. 897-902.

2. Hylek E.M., Skates S.J., Sheehan M.A., Singer D.E. An analysis of the lowest effective intensity of prophylactic anticoagulatio n for patients with nonrheumatic atrial fibrillation // N. Engl. J. Med. 1996. Vol. 335. P. 540-546.

3. Management of atrial fibrillation. ESC Practice Guidelines, 2012.

4. Диагностика и лечение фибрилляции предсердий. Рекомендации Российского кардиологического общества. М., 2012.

5. Go A.S., Hylek E.M., Chang Y. et al. Anticoagulation therapy for stroke prevention in atrial fibrillation: how well do randomized trials translate into clinical practice? // JAMA. 2003. Vol. 290. P. 2685-2692.

6. Nieuwlaat R., Capucci A., Camm A.J. et al. Atrial fibrillation management: a prospective survey in ESC member countries: the Euro Heart Survey on Atrial Fibrillation // Eur. Heart J. 2005. Vol. 26. P. 2422-2434.

7. Birman-Deych E., Radford M.J., Nilasena D.S., Gage B.F. Use and effectiveness of warfarin in Medicare beneficiaries with atrial fibrillation //Stroke. 2006. Vol. 37. P. 1070-1074.

8. Kalra L., Yu G., Perez I. et al. Prospective cohort study to determine if trial efficacy of anticoagulation for stroke prevention in atrial fibrillation translates into clinical effectiveness // BMJ. 2000. Vol. 220. P. 1236-1239.

9. Samsa G.P., Matchar D.B., Goldstein L.B. et al. Quality of anticoagulation management among patients with atrial fibrillation: results of a review of medical records from 2 communities // Arch. Intern. Med. 2000. Vol. 160. P. 967-973.

10. Matchar D.B., Samsa G.P., Cohen S.J. et al. Improving the quality of anticoagulation of patients with atrial fibrillation in managed care organizations: results of the managing anticoagulation services trial // Am. J. Med. 2002. Vol. 113. P. 42-51.

11. Connolly S.J., Ezekowitz M.D., Yusuf S. et al. Dabigatran versus warfarin in patients with atrial fibrillation // N. Engl. J. Med. 2009. Vol. 361. P. 1139-1151.

12. Patel M.R., Mahaffey K.W., Garg J. et al. Rivaroxaban versus warfarin in nonvalvular atrial fibrillation // N. Engl. J. Med. 2011. Vol. 365. P. 883-891.

13. Granger C.B., Alexander J.H., McMurray J.J. et al. Apixaban versus warfarin in patients with atrial fibrillation // N. Engl. J. Med. 2011. Vol. 365. P. 981-992.

14. Molteni M., Polo Friz H., Primitz L., Marano G. et al. The definition of valvular and non-valvular atrial fibrillation: results of aphysicians’ survey // Europace. 2014. doi:10.1093/europace/euu178.

15. Ageno W., Gallus A.S., Wittkowsky A., Crowther M. et al. Oral anticoagulant therapy: Antithrombotic Therapy and Prevention of Thrombosis. 9th ed.: College of Chest Physicians Evidence-Based Clinical Practice Guidelines // Chest. 2012. Vol. 141 (2 Suppl). P. e44S-e88S.

16. Halperin J.L., Hart R.G. Atrial fibrillation and stroke: new ideas, persisting dilemmas // Stroke. 1988. Vol. 19. P. 937-941.

17. Wood P. An appreciation of mitral stenosis: II. Investigations and results // Br. Med. J. 1954. Vol. 1. P. 1113-1124.

18. Rowe J.C., Bland E.F., Sprague H.B., White P.D. The course of mitral stenosis without surgery: ten- and twenty-year perspectives // Ann. Intern. Med. 1960. Vol. 52. P. 741-749.

19. Olesen K.H. The natural history of 271 patients with mitral stenosis under medical treatment // Br. Heart J. 1962. Vol. 24. P. 349-357.

20. Nakagami H., Yamamoto K., Ikeda U., Mitsuhashi T. et al. Mitral regurgitation reducesthe risk of stroke in patients with nonrheumatic atrial fibrillation // Am. Heart J. 1998. Vol. 136. P. 528-532.

21. Gilon D., Buonanno F.S., Joffe M.M., Leavitt M. et al. Lack of evidence of an association between mitral-valve prolapse and stroke in young patients // N. Engl. J. Med. 1999. Vol. 341. P. 8-13.

22. Salem D.N., O’Gara P.T., Madias C., Pauker S.G. Valvular and structural heart disease: American College of Chest Physicians Evidence-Based Clinical Practice Guidelines. 8th ed. // Chest. 2008. Vol. 133. P. 593S-629S.

23. Breithardt G., Baumgartner H., Berkowitz S.D., Hellkamp A.S. et al.; for the ROCKETAF Steering Committee & Investigators. Clinical char- acteristics and outcomes with rivaroxaban vs warfarin in patients with non-valvular atrial fibrillation but underlying native mitral and aortic valve disease participating in the ROCKET AF trial // Eur. Heart J. 2014. Dec. 14. Vol. 35, N 47. P. 3377-3385.

24. Cannegieter S.C., Rosendaal F.R., Briet E. Thromboembolic and bleeding complications in patients with mechanical heart valve prostheses // Circulation. 1994. Vol. 89. P. 635-641.

25. Kontozis L., Skudicky D., Hopley M.J., Sareli P. Long-term follow-up of St. Jude Medical prosthesis in a young rheumatic population using lowlevel warfarin anticoagulation: an analysis of the temporal distribution of causes of death // Am. J. Cardiol. 1998. Vol. 81. P. 736-739.

26. Olesen K.H. The natural history of 271 patients with mitral stenosis under medical treatment // Br. Heart J. 1962. Vol. 24. P. 349-357.

27. De Caterina R., Husted S., Wallentin L., Andreotti F. et al. New oral anticoagulants in atrial fibrillation and acute coronary syndromes: ESC Working Group on Thrombosis-Task Force on Anticoagulants in Heart Disease position paper // J. Am. Coll. Cardiol. 2012. Vol. 59. P. 1413-1425.

28. Eikelboom J.W., Connolly S.J., Brueckmann M., Granger C.B. et al. Dabigatran versus warfarin in patients with mechanical heart valves // N. Engl. J. Med. 2013. Vol. 369. P. 1206-1214.

29. White H.D., Gruber M., Feyzi J. et al. Comparison of outcomes among patients randomized to warfarin therapy according to anticoagulant control: results from SPORTIF III and V // Arch. Intern. Med. 2007. Vol. 167. P. 239-245.

30. Witt D.M., Delate T., Clark N.P. et al. Outcomes and predictors of very stable INR control during chronic anticoagulation therapy // Blood. 2007. Vol. 114. P. 952-956.