Роль препаратов для снижения массы тела в поэтапном управлении сахарным диабетом типа 2: фокус на сибутрамин

А. С. Аметов, М. А. Прудникова
ФГБОУ ДПО "Российская медицинская академия непрерывного профессионального образования" Минздрава России, Москва
28 июня 2017 г.
Действующие вещества:
Сибутрамин
Торговые названия:
МКБ-10:

IV.E65-E68     Ожирение и другие виды избыточности питания

IV.E65-E68.E66.0     Ожирение, обусловленное избыточным поступлением энергетических ресурсов

IV.E65-E68.E66     Ожирение

В статье рассматриваются эпидемиологические и патогенетические аспекты взаимосвязи сахарного диабета типа 2 (СД2) и ожирения. Приводятся доводы в пользу возможности включения препаратов для снижения массы тела в текущие рекомендации по лечению СД2 в сочетании с ожирением. Рассматривается реальный клинический случай назначения сибутрамина в сочетании с метформином (Редуксин®Мет) пациенту с впервые выявленным СД2.
сахарный диабет, ожирение, сибутрамин

Эндокринология: новости, мнения, обучение. 2017. № 1. С. 52-59.

Ожирение и сахарный диабет типа 2 (СД2) стали неин­фекционными эпидемиями XXI в. Распространенность этих заболеваний продолжает увеличиваться даже в тех странах, где низкий уровень жизни и недоедание явля­ются основными социальными проблемами.

По оценкам Всемирной организации здравоохранения (ВОЗ), во всем мире насчитывается свыше 1,9 млрд людей с избыточной массой тела [индекс массы тела (ИМТ) >27 кг/м2)], из них 600 млн человек страдают ожирением (ИМТ >30 кг/м2) [1].

В экономически развитых странах в среднем каждый 3-й житель имеет массу тела, превышающую допустимые значения. Анализ данных за 1976-2008 гг. показал, что рас­пространенность избыточной массы тела среди взрослых в США за этот период увеличилась с 36,9 до 62%, ожирения -с 8,7 до 27,4% [2].

Важно отметить, что при этом отмечается значительное несоответствие регистрируемой и фактической распростра­ненности ожирения, что ведет к недооценке ожирения как фактора риска развития метаболических нарушений [3].

Широко известно, что с увеличением ИМТ риск развития СД2 прогрессирующе увеличивается [4]. Согласно результа­там недавнего отечественного эпидемиологического иссле­дования, у лиц с избыточной массой тела в течение 3-лет­него периода наблюдения частота впервые возникшего СД была в 2,5 раза выше, а у пациентов с ожирением - в 6 раз выше, чем в выборке с ИМТ <25 кг/м2 [5].

Более 2/3 пациентов с СД2 типа имеют ИМТ ≥27 кг/м2, а более 50% страдают ожирением (ИМТ ≥30 кг/м2) [6]. При этом увеличение степени ожирения у больных с СД2 тес­но ассоциировано со снижением качества жизни [7, 8]. И ожирение, и СД существенно влияют на распространен­ность сердечно-сосудистых заболеваний (ССЗ) и показатели смертности [9].

Так, у европейцев наиболее низкие показатели общей смертности отмечаются при ИМТ=20-24,9 кг/м2 [10], при этом повышение массы тела на 1 кг выше нормы увеличивает риск развития ССЗ в среднем на 3,1%. То же касается гликированного гемоглобина (HbA1c) - повышение данного пока­зателя всего на 1% увеличивает риск ССЗ в 1,31 раза [11].

И напротив, снижение массы тела приводит к улучшению показателей гликемического контроля при СД2 и, соответ­ственно, улучшению показателей общей и сердечно-сосу­дистой смертности. Например, в работе K. Fujioka и соавт. (2000), снижение массы тела на 4,5 кг в среднем приводило к снижению уровня HbA1c на 0,5% [13]. Есть данные о том, что снижение массы тела всего на 10% приводит к 10-про­центному снижению общей смертности и оказывает выра­женное благоприятное влияние на гликемический контроль у пациентов с СД2 [12]. Наиболее эффективно снижение массы тела на ранних стадиях заболевания, когда дисфунк­ция β-клеток еще обратима.

Таким образом, согласно современным представлени­ям, неотъемлемой составляющей терапии СД2 в сочетании с ожирением является достижение и поддержание опти­мальной массы тела.

Роль дисфункция жировой ткани в развитии сахарного диабета типа 2

Для поддержания баланса энергии организм должен ути­лизировать столько же калорий, сколько потребляет. В слу­чае преобладания потребления калорий над энергозатрата­ми избыточная энергия запасается в жировых депо.

Накопление триглицеридов приводит к изменению структуры и, как следствие, нарушению нормальной функ­ции адипоцитов [14]. В частности в гипертрофированных жировых клетках нарушается передача сигналов инсулина, что приводит к развитию инсулинорезистентности, степень которой существенно увеличивается вместе с увеличением массы тела (особенно при увеличении объема висцеральной жировой ткани).

Не в последнюю очередь снижение чувствительности к инсулину связано с развитием хронического вялотекущего воспаления жировой ткани, протекающего с образованием значительного числа провоспалительных цитокинов. Так, до­казано, что фактор некроза опухоли α (ФНОа), содержание которого в адипоцитах напрямую коррелирует с размерами жирового депо [15], обладает способностью повышать уро­вень свободных жирных кислот и снижать чувствительность к инсулину в печени [16].

Повреждение жировых клеток приводит к высвобожде­нию свободных жирных кислот (СЖК) в кровоток с их по­следующим накоплением в печени, поджелудочной железе и мышцах. Накопление СЖК в гепатоцитах приводит к сни­жению ингибирующего влияния инсулина на гликогенолиз, угнетает окисление глюкозы в цикле Рэндла и способствует развитию инсулинорезистентности в печеночной ткани [8].

На сегодняшний день не остается сомнений в том, что жировая ткань является самостоятельным эндокринным ор­ганом, вырабатывающим значительное число биологически активных веществ (адипокины), которые с кровотоком по­ступают к другим метаболически активным органам и тка­ням, модулируя системный метаболизм и усугубляя имеющи­еся нарушения [17].

На рис. 1 схематически представлены основные аспекты развития СД2 на фоне ожирения.

Таким образом, ключевыми дефектами, способствующи­ми прогрессии СД на фоне ожирения, являются инсулино-резистентность и липотоксичность, в основе эффективной коррекции которых лежат достижение и поддержание нор­мальной массы тела.

Ожирение и сахарный диабет типа 2: современные представления о фармакотерапии

Как и СД, ожирение является хроническим заболеванием, требующим пожизненного лечения [6], в то же время сниже­ние массы тела у многих больных СД2 представляется более сложной задачей, чем у людей без нарушений углеводного обмена.

Отчасти это связано с тем, что большая часть существу­ющих групп сахароснижающих препаратов при длительном приеме способствует увеличению массы тела [18]. Терапия производными сульфонилмочевины (ПСМ), тиазолидионами, глинидами, препаратами инсулина практически всегда со­провождается набором массы тела. Нейтральное влияние на массу тела оказывают бигуаниды, ингибиторы а-глюкозидаз и ингибиторы дипептидилпептидазы 4-го типа (иДПП-4). Следует отметить, что в настоящее время разработаны и активно продвигаются в клиническую практику сахароснижающие средства, способствующие снижению массы тела: агонисты глюкагоноподобного пептида-1 (аГПП-1) и инги­биторы натрий-глюкозных котранспортеров 2-го типа [19].

В связи с этим при выборе варианта сахароснижающей терапии крайне важно учитывать наличие избыточной массы тела/ожирения и отдавать предпочтение средствам, снижа­ющим массу тела или не влияющим на данный показатель.

Современные алгоритмы медицинской помощи пациен­там с СД2 составлены с учетом данной потребности. Препа­ратами выбора на начальных этапах лечения являются нейтральные по отношению к массе тела метформин и иДПП-4, а также инъекционные формы аГПП-1, способствующие сни­жению массы тела [19, 20].

В основе управления СД2 в сочетании с ожирением лежат немедикаментозные методы: диета, оптимизация физической активности, терапевтическое обучение, поведенческая тера­пия. При этом крайне важны индивидуальный подход к вы­бору терапии (в первую очередь постановка реальных целей), непрерывность и системность терапевтических мер, своевре­менное выявление и коррекция коморбидных состояний.

На сегодняшний день не только клиницисты, но и паци­енты признают целесообразность использования медика­ментозных средств в терапии ожирения: согласно результа­там опроса 2016 г., 57,4% пациентов пожилого и старческого возраста согласны принимать медикаментозные препараты для снижения массы тела [32].

Показания к назначению данной группы лекарственных средств в настоящее время пересмотрены: применение пре­паратов для снижения массы тела считается обоснованным у пациентов с ИМТ >30 кг/м2 или ИМТ >27 кг/м2 в сочетании с одним из факторов риска и/или ассоциированных заболе­ваний (к которым относится и СД2).

Таким образом, у пациентов с СД2 инициировать меди­каментозную терапию, направленную на уменьшение массы тела, следует уже при ИМТ >27 кг/м2.

Учитывая, что практически 80% пациентов с СД2 имеют ожирение или избыточную массу тела [21], можно считать вполне обоснованным добавление препаратов для сниже­ния массы тела в текущие алгоритмы лечения СД2 (рис. 2).

Как следует из рис. 2, в число терапевтических опций для снижения массы тела у пациентов с СД2 входят:

1. аГПП-1 лираглутид. Выпускается в шприц-ручках, предварительно заполненных раствором препарата. Лираглутид был зарегистрирован для лечения ожирения в Российской Федерации в 2016 г.

В долгосрочных клинических исследованиях (LEAD-3) при­менение препарата в сочетании с низкокалорийной диетой и усиленной физической активностью приводило к сниже­нию массы тела в среднем на 2,5 кг к 16-й неделе наблюдения, в отечественном исследовании 2012 г. пациенты с СД2 на фоне терапии препаратом теряли в среднем 8,1 кг за 6 мес [22].

Снижение массы тела на фоне терапии лираглутидом было наиболее выражено у пациентов с ИМТ >35 кг/м2.

Преимущества использования данного препарата у па­циентов с СД2 несомненны, однако есть некоторые препят­ствия: побочные эффекты, наиболее часто встречающиеся -тошнота и рвота, а также риск развития гипогликемии. К тому же стоит обратить внимание, что на сегодняшний день существует форма препарата только для инъекционного вве­дения, а это неизбежно снижает приверженность пациентов к лечению. Вторым существенным недостатком является вы­сокая стоимость препарата.

2. Орлистат - специфический ингибитор желудочно-ки­шечных липаз; выпускается в дозировке 120 мг, принимают препарат по 1 капсуле 3 раза в сутки вместе с едой в основ­ные приемы пищи.

В украинском исследовании 2013 г. пациенты с СД2 и ожирением на фоне приема препарата снижали массу тела в среднем на 5,17±0,6 кг за 6 мес [23]. Несмотря на то что препарат обладает высоким профилем безопасности, его прием сопровождается неприятными побочными эффектами со стороны желудочно-кишечного тракта (ЖКТ).

3. Сибутрамин [в настоящее время распространена форма с микрокристаллической целлюлозой (МКЦ), Редуксин®], выпускается в дозировках 10 и 15 мг. Препарат дли­тельное время с успехом используется в лечении ожирения у пациентов с СД2.

В рамках программы "Весна", проводившейся в Рос­сии с 2011 по 2012 г. (n= 34 719), среднее снижение массы тела за 6 мес терапии препаратом составило 13,7 кг, 44% больных на фоне терапии Редуксином избавились от ожи­рения [27].

Прием препарата в исследованиях с участием пациентов с СД2 сопровождался улучшением показателей гликемического контроля.

Так, в испанском исследовании снижение HbA1c при до­бавлении сибутрамина к глибенкламиду в среднем состав­ляло 0,6% [24]. Сходные результаты были получены при добавлении сибутрамина к максимальным дозам ПСМ и метформина [25], а также к другим пероральным сахароснижающим препаратам (ПССП) [26]. Стоит отметить, что, помимо основного действия, сибутрамин обладает потенциальной способностью снижать уровень С-реактивного белка и дру­гих провоспалительных факторов [28], а также усиливать транспорт лептина к головному мозгу [29].

Изучению эффективности сибутрамина у лиц с СД2 был посвящен целый ряд исследований, проводимых на кафе­дре эндокринологии ФГБОУ ДПО "Российская медицинская академия непрерывного профессионального образования" Минздрава России. Согласно полученным данным, добав­ление сибутрамина к комплексному лечению больных с СД и ожирением, включающему диету и прием ПССП, позволя­ло не только добиться существенного снижения массы тела (~на 11,5 кг за 6 мес наблюдения), но и значительно улуч­шить показатели гликемического контроля (среднее сниже­ние HbA1c на 0,5%) и липидный состав крови [30, 31].

Из рис. 2 следует, что патогенетически обоснованным представляется совместное использование метформина, об­ладающего гипогликемическим действием, и сибутрамина как средства для лечения ожирения центрального действия. Такая комбинация позволяет добиться и эффективного сни­жения массы тела, и нормализации гликемического профиля, что повышает эффективность проводимой терапии. В россий­ском исследовании, проведенном И.Г. Шуваловой и соавт., было показано, что по сравнению с монотерапией метформином применение метформина в сочетании с сибутрамином (Редуксин®Мет) являлось достоверно более выраженное сни­жение массы тела (p<0,001), гликемии натощак (p<0,001), HbA1c (р<0,05) и постпрандиальной гликемии (p<0,001). Также наблю­далось снижение АД и улучшение липидного профиля [34].

Ниже приведен клинический случай (пациентка с СД2 и ожирением), наглядно демонстрирующий эффективность совместного применения сахароснижающего средства метформина и средства для лечения ожирения сибутрамина в виде комбинированного препарата.

Клинический случай

Пациентка К., 52 года, обратилась на клиническую базу ка­федры эндокринологии ФГБОУ ДПО "Российская медицинская академия непрерывного профессионального образования" Минздрава России с жалобами на сухость во рту, учащенное мочеиспускание, повышенное потоотделение, утомляемость.

Семейный анамнез: у матери пациентки - СД2, экзогенно-конституциональное ожирение III степени.

Анамнез заболевания: пациентка отмечает увеличение массы тела на 22 кг за последние 15 лет. Связывает это с пре­имущественно малоподвижным образом жизни и нарушени­ем режима питания (обильные приемы пищи 1-2 раза в день, чаще перед сном).

До обращения к специалисту пациентка пыталась сни­жать массу тела с помощью монодиет и различных биологи­ческих добавок, занималась лечебным голоданием. Лекар­ственных препаратов для снижения массы тела не принимала.

2 года назад во время диспансеризации у нее было выяв­лено нарушение толерантности к глюкозе, даны рекоменда­ции по рациональному питанию. Настоящие симптомы бес­покоят в течение 6 мес.

Объективный статус

Рост - 162 см, масса тела - 83 кг. ИМТ - 31,6 кг/м2.

Окружность талии - 93 см, окружность бедер - 95 см.

Кожа нормальной окраски и влажности. АД - 117/83 мм рт.ст., частота сердечных сокращений (ЧСС) - 75 в минуту.

Щитовидная железа расположена типично, не увеличена, при пальпации безболезненная.

Результаты лабораторных исследований:

Пероральный глюкозотолерантный тест - натощак 7,5 ммоль/л, через 2 ч после приема внутрь 75 г декстрозы -11,6 ммоль/л.

HbA1c - 7,8%. ТТГ - 1,69 мкМЕ/мл.

Диагноз: СД2. Экзогенно-конституциональное ожи­рение I степени.

Индивидуальный целевой показатель гликемического контроля HbA1c <7%.

Рекомендовано

1. Соблюдение основных принципов рационального пи­тания с ограничением суточного потребления калорий до 1300 ккал/сут, ведение дневника питания, обучение в школе для пациентов с СД.

2. Регулярные аэробные физические нагрузки в объеме не менее 150 мин/нед.

3. Редуксин®Мет, метформин - 850 мг, по 1 таблетке 1 раз в сутки, сибутрамин - 10 мг, по 1 капсуле 1 раз в сутки во время завтрака с последующей оценкой эффективности терапии через 2 нед.

Спустя 2 нед доза метформина была увеличена до 850 мг по 1 таблетке 2 раза в сутки.

Спустя 4 нед отмечалось снижение массы тела на 3 кг от исходного значения, показатели гликемии натощак при само­контроле колебались в диапазоне 5,3-6,1 ммоль/л, после еды - до 8 ммоль/л, в связи с чем было принято решение продолжить текущую терапию.

Спустя 3 мес от старта указанной терапии:

снижение массы тела составило 8,5 кг от исходного;

уровень HbA1c снизился до 6,9%;

показатели гликемии натощак и после еды при само­контроле находились в пределах целевого диапа­зона;

пациентка отмечала значительное улучшение общего самочувствия;

прием препаратов не сопровождался никакими по­бочными эффектами, терапия была продолжена.

Таким образом, наш клинический опыт использования сибутрамина в сочетании с метформином у пациентки с СД2 и ожирением соотносится с данными предыдущих отече­ственных и зарубежных исследований [24-26, 30, 31].

Заключение

В современном мире все больше практикующих клиници­стов отдают предпочтение патогенетически обоснованным методам лечения. Только уменьшив патологические измене­ния, лежащие в самой основе заболевания, можно замедлить его прогрессию и улучшить прогноз пациента. Ожирение яв­ляется одной из основных причин нарушения углеводного обмена и потому требует обязательной коррекции у пациен­тов с СД2.

Вместе с тем снижение массы тела является трудной, порой невыполнимой задачей, требующей комплексного решения. Пациентам важно помочь сформировать долго­срочную приверженность к новому образу жизни, особенно учитывая сопутствующую патологию. В большинстве случаев это невозможно без медикаментозного вмешательства. В на­стоящее время мы располагаем достаточным числом эффек­тивных терапевтических опций, чтобы облегчить процесс снижения массы тела у каждого пациента с СД2.

Сведения об авторах

Александр Сергеевич Аметов

Cтепень/зв.: заслуженный деятель науки РФ, доктор медицинских наук, профессор

Должность: заведующий кафедрой эндокринологии и диабетологии, член Правления Российской ассоциации эндокринологов

Место работы: ФГБОУ ДПО "Российская медицинская академия непрерывного профессионального образования" Минздрава России, Москва

e-mail: alexander.ametov@gmail.com

Марина Александровна Прудникова

Должность: врач-эндокринолог, младший научный сотрудник, кафедры эндокринологии

Место работы: ФГБОУ ДПО "Российская медицинская академия непрерывного профессионального образования" Минздрава России, Москва

e-mail: diabetes-mellitus@yandex.ru

МНН:  
Сибутрамин
ТН:  

IV.E65-E68     Ожирение и другие виды избыточности питания

IV.E65-E68.E66.0     Ожирение, обусловленное избыточным поступлением энергетических ресурсов

IV.E65-E68.E66     Ожирение

ЛИТЕРАТУРА

1. WHO obesity and overweight fact sheet, updated in June 2016. URL: http://www.who.int/mediacentre/factsheets/fs311/en/

2. Singh G.K., Siahpush M., Hiatt R.A., Timsina L.R. Dramatic increases in obesity and overweight prevaLence and body mass index among ethnic-immigrant and sociaL cLass groups in the United States, 1976-2008 // J. Community HeaLth. 2010. VoL. 36, N 1. P. 94-110.

3. Суплотова Л.А., Сметанина С.А. Регистрируемая и фактическая рас­пространенность ожирения, как фактора риска сахарного диабета на уровне первичной медико-санитарной помощи // Сборник тезисов VII Всероссий­ского диабетологического конгресса / ФГБУ "Эндокринологический научный центр" Минздрава России; ОО "Российская Ассоциация Эндокринологов"; Министерство здравоохранения Российской Федерации. М., 2015. С. 257.

4. Hjerkind K.V., Stenehjem J.S., NiLsen T.I.L. Adiposity, physicaL ac­tivity and risk of diabetes meLLitus: prospective data from the popuLation-based HUNT study. Norway // BMJ Open. 2017. VoL. 7, N 1. P. 142.

5. Мустафина С.В., Малютина С.К., Рымар О.Д., Щербакова Л.В. и др. Эпидемиология ожирения и развитие нарушений углеводного об­мена по данным проспективного исследования в Сибири // Ожирение и метаболизм. 2015. Т. 12, № 4. С. 24-28.

6. Аметов А.С. Избранные лекции по эндокринологии. М. : Меди­цинское информационное агентство, 2009. 496 с.

7. Болотина Т.П. Влияние степени ожирения на качество жизни у пациентов с сахарным диабетом 2 типа и артериальной гипертензией // Сборник тезисов VII Всероссийского конгресса эндокринологов / ФГБУ "Эндокринологический научный центр" Минздрава России; Министер­ство здравоохранения Российской Федерации; Общественная органи­зация "Российская ассоциация эндокринологов". М., 2016. С. 107.

8. Аметов А.С., Доскина Е.В., Абаева М.Ш., Нажмутдинова П.К. Ожи­рение, фактор ухудшающий прогноз и качество жизни пациентов с са­харным диабетом 2 типа // Медико-социальная экспертиза и реабили­тация. 2014. № 3. С. 48-52.

9. Аметов А.С., Прудникова М.А. Ожирение и сахарный диабет типа 2: современные аспекты фармакотерапии // Эндокринология: новости, мнения, обучение. 2016. № 4. С. 15-21.

10. Шальнова С.А., Деев А.Д., Капустина А.В., Баланова Ю.А. и др. Масса тела и ее вклад в смертность от сердечно-сосудистых заболе­ваний и всех причин среди российского населения // Кардиоваскуляр. тер. и профилактика. 2014. № 13 (1). С. 44-48.

11. Khaw K.T., Wareham N., Bingham S., Luben R. et aL. Association of hemogLobin A1c with cardiovascuLar disease and mortaLity in aduLts: the European prospective investigation into cancer in NorfoLk // Ann. Intern. Med. 2004. VoL. 141, N 6. P. 413-420.

12. TuomiLehto J., Lindstrom J., Eriksson J.G. et aL. Prevention of type 2 diabetes meLLitus by changes in LifestyLe among subjects with impaired gLucose toLerance // N. EngL. J. Med. 2001. VoL. 344. P. 1343-1350.

13. Fujioka K., Seaton T.B. et aL. Weight Loss with sibutramine improves gLycaemic controL and other metaboLic parameters in obese patients with type 2 diabetes meLLitus // Diabetes Obes. Metab. 2000. VoL. 2. P. 175-187.

14. Tan C.Y., VidaL-Puig A. Adipose tissue expandabiLity: the metaboLic probLems of obesity may arise from the inabiLity to become more obese // Biochem. Soc. Trans. 2008. VoL. 36. P. 935-940.

15. WinkLer G., Kiss S., KesztheLyi L. et aL. Expression of tumor necrosis factor (TNF)-a protein in the subcutaneous and visceraL adipose tissue in correLation with adipocyte ceLL voLume, serum TNF-α, soLubLe serum TNF-receptor-2 concentrations and C-peptide LeveL // Eur. J. EndocrinoL. 2003. VoL. 149, N 2. P. 129-135.

16. HotamisLigiL G.S. InfLammation and metaboLic disorders // Nature. 2006. VoL. 444, N 7121. P. 860-867.

17. Scherer P.E. Adipose tissue: from Lipid storage compartment to endocrine organ // Diabetes. 2006. VoL. 55. P. 1537-1545.

18. The Diabetes ControL and CompLications TriaL Research GrouP. The effect of intensive treatment of diabetes on the deveLopment and progres­sion of Longterm compLications in insuLin-dependent diabetes meLLitus // N. EngL. J. Med. 1993. VoL. 329. P. 977-986.

19. Дедов И.И., Шестакова М.В. Алгоритмы специализированной помощи больным сахарным диабетом. М. : Дипак, 2015.

20. American Diabetes Association. Standards of medicaL care in dia­betes - 2016 // Diabetes Care. 2016. VoL. 39. P. S1-S106.

21. Аметов А.С., Абдулкадирова Ф.Р. Опыт применения Редуксина у пациентов с сахарным диабетом типа 2 // Эндокринология. 2014. № 2. С. 32-37.

22. Саприна Т.В., Гудкова Т.К., Столярова В.А. Опыт использования аналога ГПП-1 лираглутида (Виктоза) для достижения оптимального ме­таболического контроля и коррекции массы тела при сахарном диабете 2-го типа // Пробл. эндокринол. 2012. № 5. С. 75-79.

23. Панькив И.В. Влияние орлистата на эффективность комплекс­ного лечения больных сахарным диабетом 2 типа и ожирением // Междунар. эндокринол. журн. 2013. № 5. С. 71-74.

24. Sanchez-Reyes L., FanghaneL G., Yamamoto J. et aL. Use of sibutra­mine in overweight aduLt hispanic patients with type 2 diabetes meLLitus: a 12-month, randomized, doubLebLind, pLacebo-controLLed cLinicaL triaL // CLin. Ther. 2004. VoL. 26. P. 1427-1435.

25. GokceL A., Karakose H., Ertorer E.M. et aL. Effects of sibutramine in obese femaLe subjects with type 2 diabetes and poor bLood gLucose controL // Diabetes Care. 2001. VoL. 24. P. 1957-1960.

26. Matreja P.S., BadyaL D.K., Gupta A.K. Efficacy of Low dose sibutramine in obese Type 2 Diabetes MeLLitus (T2DM ) Indian patients // WorLd Fam. Med. J. 2012. VoL. 10, N 3. P. 29-35.

27. Аметов А.С. Эффективное лечение ожирения - путь борьбы с Diabetus meLLipidus // Эффективная фармакотер. Эндокринология. 2013. Спецвып. С. 7-11.

28. Shechter M., BeigeL R., Freimark D. et aL. Shortterm sibutramine therapy is associated with weight Loss and improved endotheLiaL function in obese pa­tients with coronary artery disease // Am. J. CardioL. 2006. VoL. 97. P. 1650-1653.

29. Rodrigues A.M., Radominski R.B., SupLicy H.deL. et aL. The cerebrospinaL fLuid/serum Leptin ratio during pharmacoLogicaL therapy for obe­sity // J. CLin. EndocrinoL. Metab. 2002. VoL. 87. P. 1621-1626.

30. Аметов А.С., Абдулкадирова Ф.Р., Черникова Н.А. Роль липотоксичности в достижении гликемического контроля у больных сахарным диабетом 2 типа и ожирением // Мед. совет. 2013. № 6. С. 84-91.

31. Аметов А.С., Тертычная Е.А. Глюколипотоксичность в дебюте са­харного диабета 2-го типа // Лечение и профилактика. 2014. № 3 (11). С. 32-35.

32. MacMiLLan M., Cummins K., Fujioka K. What weight Loss treatment options do geriatric patients with overweight and obesity want to con­sider? // Obes. Sci. Pract. 2016. VoL. 2, N 4. P. 477-482.

33. Mukherjee B., Hossain C.M., MondaL L., PauL P., et aL. Obesity and in­suLin resistance: an abridged moLecuLar correLation // Lipid insights. 2013, N 6. P. 1-11. doi:10.4137/LPI.S10805.

34. Шувалова И.Г., Гребнева И.В. Оптимизация лечения сахарного диабета типа 2 в дебюте заболевания // Эндокринология: новости, мнения, обучение. 2015. № 4. C. 76-81.