Золмитриптан (Zolmitriptan)

Золмитриптан является селективным агонистом серотониновых 5НТ_1В/1D-рецепторов, стимуляция которых приводит к вазоконстрикции. Обладает высоким сродством к рекомбинантным серотониновым 5НТ_1В/1D-рецепторам человека и умеренным сродством к серотониновым 5НТ_1А-рецепторам. Золмитриптан не обладает сродством и не проявляет существенной фармакологической активности по отношению к серотониновым 5НТ₂, 5НТ₃, 5НТ₄, адренергическим, гистаминовым, мускариновым и дофаминергическим рецепторам.

Введение золмитриптана лабораторным животным приводило к вазоконстрикции в бассейне сонной артерии. Кроме того, результаты исследований на лабораторных животных свидетельствуют о том, что золмитриптан блокирует центральную и периферическую активность тройничного нерва за счет ингибирования высвобождения пептида, связанного с геном кальцитонина, вазоактивного интестинального пептида и субстанции Р.

В клинических исследованиях эффект золмитриптана в отношении головной боли и других симптомов мигрени (таких как тошнота, фотофобия, фонофобия) отмечался через 1 час и нарастал в период от 2 до 4 часов после приема препарата. Золмитриптан одинаково эффективен в отношении мигрени с аурой, мигрени без ауры и мигрени, ассоциированной с менструацией. Прием золмитриптана во время ауры не предотвращал мигренозной головной боли, поэтому препарат следует принимать после начала болевого приступа. [1] По данным клинических исследований вероятность развития нежелательных реакций увеличивается по мере увеличения дозы золмитриптана. [2]

Клиническая эффективность при мигрени. В клиническом исследовании золмитриптана с участием 1300 пациентов, страдающих мигренью (с аурой и без ауры), применение препарата в дозе 2,5 мг приводило к уменьшению интенсивности головной боли с сильного/умеренного уровня до легкого уровня/полного купирования через 2 часа после применения в 59 % приступов, при этом отсутствие боли было достигнуто в 26 % приступов. Соответствующие результаты для дозы 5 мг составили 70 % и 36 % соответственно, а для группы плацебо - 31 % и 8 % соответственно. Из-за различных фармакокинетических профилей пероральных и назальных препаратов пациенты, получавшие назальный спрей 2,5 мг, могут не достичь достаточной эффективности в более поздние сроки по сравнению с таблеткой 2,5 мг. [2]

Клиническая эффективность при кластерной головной боли. В двух контролируемых клинических исследованиях золмитриптана с сопоставимым дизайном (в общей сложности 121 пациент) через 30 минут после применения дозы 5 мг уменьшение интенсивности головной боли с сильного/умеренного уровня до легкого уровня/полного купирования отмечалось у 48,3 % пациентов по сравнению с 29,5 % в группе плацебо; отсутствие боли было достигнуто у 34,8 % пациентов по сравнению с 19,3 % в группе плацебо. Соответствующие результаты для дозы 10 мг составили 63,1 % и 44,0 %. [2]

Всасывание. После приема внутрь золмитриптан быстро и полно абсорбируется (минимум 64 %). Абсорбция золмитриптана не зависит от приема пищи. Средняя абсолютная биодоступность составляет приблизительно 40 %. При приеме здоровыми добровольцами разовой дозы в диапазоне от 2,5 до 50 мг золмитриптан и его активный метаболит имеют дозозависимые AUC и C_max. C_max достигается в течение 1,5 часов (75 % C_max - в течение 1 часа) и поддерживается в течение последующих 4-6 часов. При приеме нескольких доз кумуляции препарата не наблюдалось. В течение 4 часов после приема препарата внутрь во время приступа мигрени концентрация золмитриптана и его метаболитов в плазме крови была ниже, чем в межприступный период, вероятно, из-за замедления опорожнения желудка во время приступа.

При интраназальном введении золмитриптан быстро абсорбируется, концентрации в крови достигают предела количественного определения уже через 5 минут. Часть дозы всасывается непосредственно через слизистую оболочку носоглотки. Индивидуальные фармакокинетические профили характеризуются одним или двумя пиками концентрации в плазме крови в интервале 0,5–5 часов после введения. Медиана T_max составляет около 2 часов. Через 15 минут после интраназального введения концентрация золмитриптана в среднем достигала 40 % от C_max. Терапевтические концентрации золмитриптана и его активного метаболита поддерживаются до 6 часов после введения. Средняя относительная биодоступность интраназально вводимого золмитриптана 2,5 мг составляет 102 % по сравнению с пероральным применением золмитриптана 2,5 мг в форме таблетки. При повторном применении кумуляции препарата не наблюдается. В целом основные фармакокинетические параметры золмитриптана и его активного метаболита после применения в форме назального спрея и в форме таблеток сопоставимы. [2]

Распределение. Средний объем распределения составляет 7,0 л/кг (после внутривенного введения - 2,4 л/кг). Связь с белками плазмы низкая (приблизительно 25 %).

Биотрансформация. Активный метаболит золмитриптана (N-дезметилметаболит) также является агонистом серотониновых 5НТ_1В/1D-рецепторов, в 2–6 раз более сильным, чем золмитриптан. Установлены три основных метаболита: индолуксусная кислота (основной метаболит, выявляемый в плазме крови и моче), N-оксид- и N-дезметил-производные. N-дезметилированный метаболит является активным, а два других метаболита не проявляют фармакологической активности. Концентрация N-дезметилметаболита в плазме примерно в 2 раза меньше концентрации золмитриптана. Метаболизм золмитриптана зависим от изофермента CYP1A2 цитохрома Р450, дальнейший метаболизм N-дезметилированного метаболита опосредован ферментной системой моноаминоксидазы А (МАО-А).

Элиминация. Золмитриптан элиминируется преимущественно путем печеночной биотрансформации с последующим выведением метаболитов с мочой. Более 60 % золмитриптана, введенного в виде разовой пероральной дозы, выводится с мочой (преимущественно в виде индолуксусного метаболита), около 30 % - через кишечник, преимущественно в неизмененном виде. Средний общий плазменный клиренс золмитриптана составляет 25,9-31,5 мл/мин/кг, одну шестую величины которого составляет почечный клиренс; почечный клиренс выше величины клубочковой фильтрации, что предполагает наличие канальцевой секреции. Средний период полувыведения золмитриптана и N-дезметилированного метаболита составляет около 3 часов (по другим данным - 4,7 часов и 5,7 часов соответственно у здоровых добровольцев).

Особые группы.

Почечная недостаточность: почечный клиренс золмитриптана и его метаболитов в 7-8 раз ниже у пациентов с умеренной и выраженной почечной недостаточностью по сравнению со здоровыми лицами, хотя AUC золмитриптана и активного метаболита увеличивается незначительно (на 16 % и 35 % соответственно) с увеличением периода полувыведения на 1 час (до 3-3,5 часов). Значения этих фармакокинетических параметров не выходили за пределы значений, отмеченных у здоровых добровольцев.

Печеночная недостаточность: у пациентов с нарушением функции печени отмечалось замедление метаболизма золмитриптана, пропорциональное тяжести нарушения функции печени. У пациентов с выраженным нарушением функции печени, по сравнению со здоровыми добровольцами, показано увеличение AUC на 226 %, C_max - на 47 %, периода полувыведения - до 12 часов; период полувыведения золмитриптана и N-дезметилированного метаболита составил 7,3 часов и 7,5 часов у пациентов с умеренным нарушением функции печени и 12 часов и 7,8 часов - у пациентов с выраженным нарушением функции печени. При этом отмечалось снижение концентрации метаболитов золмитриптана, в том числе активного метаболита.

Лица пожилого возраста: фармакокинетические параметры у здоровых лиц пожилого возраста аналогичны таковым у молодых здоровых добровольцев.

Дети: достаточные данные о фармакокинетике препарата у детей отсутствуют. [2]

• Гиперчувствительность к золмитриптану.
• Возраст до 18 лет.
• Пожилой возраст - старше 65 лет.
• Период беременности.
• Период грудного вскармливания.
• Гемиплегическая, базилярная и офтальмоплегическая мигрень.
• Неконтролируемая артериальная гипертензия.
• Ишемическая болезнь сердца, в том числе инфаркт миокарда в анамнезе.
• Коронарный вазоспазм/стенокардия Принцметала.
• Заболевания периферических артерий.
• Нарушение мозгового кровообращения (в том числе инсульт или транзиторная ишемическая атака) в анамнезе.
• Синдром Вольфа-Паркинсона-Уайта или аритмии, ассоциированные с другими дополнительными путями проведения импульса.
• Почечная недостаточность тяжелой степени тяжести (клиренс креатинина менее 15 мл/мин).
• Одновременное применение с другими агонистами серотониновых 5НТ1В/1D-рецепторов (например, суматриптаном, наратриптаном), эрготамином или его производными (в том числе метизергидом), а также в течение 24 часов после их отмены.
• Одновременное применение с ингибиторами МАО-А и в течение 14 дней после их отмены.

• Тяжелое нарушение функции печени. [1]

Беременность. Безопасность применения золмитриптана во время беременности не изучалась. Результаты исследований на животных не выявили прямых тератогенных эффектов. Однако некоторые данные исследований эмбриотоксичности свидетельствуют о возможном снижении жизнеспособности эмбрионов. Применение препарата противопоказано в период беременности.

Лактация. Золмитриптан проникает в молоко лактирующих животных. Данные о проникновении золмитриптана в грудное молоко женщин в период грудного вскармливания отсутствуют. Прекращение грудного вскармливания на 24 часа после приема препарата позволяет минимизировать воздействие золмитриптана на грудного ребенка. Необходимо с осторожностью подходить к вопросу назначения препарата женщинам в период грудного вскармливания, на время терапии рекомендуется прекратить грудное вскармливание. Применение золмитриптана противопоказано в период грудного вскармливания.

Отсутствуют данные по влиянию золмитриптана на фертильность мужчин и женщин.

Таблетки, покрытые пленочной оболочкой, 2,5 мг

Таблетки принимают внутрь целиком, запивая водой.

Рекомендуемая доза препарата для купирования приступа мигрени - 2,5 мг (1 таблетка). Рекомендуется принимать препарат как можно раньше с момента начала головной боли, однако препарат эффективен и при приеме в более поздние сроки после начала приступа. Если симптомы мигрени возникают вновь в течение 24 часов, можно принять повторную дозу; не следует принимать повторную дозу ранее, чем через 2 часа после приема первой дозы. Если после приема первой дозы не отмечено клинического эффекта, маловероятна польза от повторного приема препарата во время того же приступа. Если у пациента не был достигнут терапевтический эффект после приема дозы 2,5 мг, для купирования последующих приступов мигрени можно применять препарат в дозе 5 мг (2 таблетки). Не следует принимать более 2 доз препарата в сутки; суммарная доза золмитриптана, принятая в течение суток, не должна превышать 10 мг (4 таблетки). Препарат не показан для профилактики мигрени.

Спрей назальный дозированный, 2,5 мг/доза

Препарат применяется интраназально.

Перед применением следует прочистить ноздри (мягко высморкаться). Перед первым применением снять защитную клипсу, снять колпачок, несколько раз нажать на дозатор-распылитель, направляя брызги в воздух, пока не сформируется равномерное облако спрея. Если после последнего применения прошло более четырех недель, первое распыление следует выполнить в воздух для предотвращения применения неполной дозы. При применении флакон держат распылителем вверх, голову слегка наклоняют вперед, распылитель вводят в ноздрю, слегка наклонив кончик от центра носа, и делают одно нажатие; при необходимости повторяют с другой ноздрей. Приступ мигрени с аурой и без ауры: впрыскивания могут быть выполнены в любой носовой ход. Приступ кластерной головной боли: рекомендовано выполнять впрыскивание в носовой ход, расположенный на стороне, противоположной локализации боли (контрлатерально).

Лечение приступа мигрени: рекомендуемая доза составляет 2,5 мг (1 впрыскивание) или 5 мг (2 впрыскивания); для пациентов, у которых не достигается удовлетворительный эффект при приеме 2,5 мг, при последующих приступах может быть эффективной доза 5 мг.

Лечение приступа кластерной головной боли: рекомендуемая доза составляет 5 мг (2 впрыскивания) или 10 мг (4 впрыскивания); для пациентов, у которых не достигается удовлетворительный эффект при приеме 5 мг, при последующих приступах может быть эффективной доза 10 мг.

Общая суточная доза не должна превышать 10 мг, то есть не более 4 доз золмитриптана по 2,5 мг или 2 дозы по 5 мг в любой 24-часовой период. Препарат не показан для профилактики мигрени или кластерной головной боли.

Особые группы пациентов

Пожилой возраст: эффективность и безопасность золмитриптана у пациентов старше 65 лет не установлена, применение противопоказано.

Нарушение функции печени: метаболизм золмитриптана снижен у пациентов с нарушением функции печени. Для пациентов с умеренным или тяжелым нарушением функции печени суммарная доза золмитриптана, принятая в течение суток, не должна превышать 5 мг. При легкой печеночной недостаточности коррекция дозы не требуется.

Почечная недостаточность: коррекция дозы не требуется, если клиренс креатинина выше 15 мл/мин. Препарат противопоказан при тяжелой почечной недостаточности (клиренс креатинина менее 15 мл/мин).

Взаимодействие с другими лекарственными средствами, требующее коррекции дозы: для пациентов, принимающих циметидин, ингибиторы МАО-А или селективные ингибиторы изофермента CYP1A2 (например, флувоксамин, ципрофлоксацин и другие хинолоны), суммарная доза золмитриптана, принятая в течение суток, не должна превышать 5 мг.

Дети: эффективность и безопасность применения золмитриптана у детей и подростков до 18 лет не изучена/не установлена; применение противопоказано.

Классификация частот: очень часто (≥1/10); часто (≥1/100, <1/10); нечасто (≥1/1 000, <1/100); редко (≥1/10 000, <1/1 000); очень редко (<1/10 000); частота неизвестна (частота не может быть оценена по доступным данным).

Симптомы. При однократном приеме внутрь золмитриптана в дозе 50 мг здоровыми добровольцами обычно отмечался седативный эффект. Период полувыведения золмитриптана составляет 2,5-3 часа, поэтому при передозировке наблюдение за пациентом должно продолжаться как минимум в течение 15 часов или пока имеются симптомы передозировки.

Лечение. Для золмитриптана нет специфического антидота. В случае выраженной интоксикации рекомендуются мероприятия интенсивной терапии, включая восстановление и поддержание проходимости дыхательных путей, обеспечение адекватной оксигенации и вентиляции легких, а также наблюдение и поддержку функции сердечно-сосудистой системы. Эффект гемодиализа и перитонеального диализа в отношении концентрации золмитриптана в сыворотке крови не установлен.

Агонисты серотониновых 5НТ_1В/1D-рецепторов и производные эрготамина

Одновременное применение золмитриптана с другими агонистами серотониновых 5НТ_1В/1D-рецепторов (например, суматриптаном, наратриптаном), эрготамином или его производными (в том числе метизергидом) противопоказано из-за теоретического риска коронарного ангиоспазма. Рекомендуется применять золмитриптан не ранее чем через 24 часа после приема препаратов эрготамина или его производных, а препараты эрготамина – не ранее чем через 6 часов после приема золмитриптана. Результаты исследований с участием здоровых добровольцев свидетельствуют об отсутствии фармакокинетического и клинически значимого взаимодействия золмитриптана и эрготамина.

Ингибиторы МАО-А

Одновременное применение с ингибиторами МАО-А и в течение 14 дней после их отмены противопоказано. После применения моклобемида (ингибитор МАО-А) отмечалось небольшое увеличение (на 26 %) AUC золмитриптана и трехкратное увеличение AUC его активного метаболита. Фармакокинетическое взаимодействие золмитриптана с селегилином (ингибитор МАО-В) не подтверждено.

Циметидин

После приема циметидина, ингибитора цитохрома Р450, отмечалось увеличение периода полувыведения золмитриптана на 44 % и увеличение AUC на 48 %; период полувыведения и AUC активного N-дезметилированного метаболита увеличивались вдвое. Для пациентов, принимающих циметидин, суммарная доза золмитриптана, принятая в течение суток, не должна превышать 5 мг.

Селективные ингибиторы изофермента CYP1A2

Основываясь на общем профиле взаимодействия золмитриптана, нельзя исключить возможность его взаимодействия с ингибиторами изофермента CYP1A2 цитохрома Р450. Для пациентов, принимающих селективные ингибиторы изофермента CYP1A2 (например, флувоксамин, ципрофлоксацин и другие хинолоны), суммарная доза золмитриптана, принятая в течение суток, не должна превышать 5 мг.

СИОЗС и СИОЗСиН

Фармакокинетическое взаимодействие золмитриптана с флуоксетином (СИОЗС) не подтверждено. Однако при одновременном применении триптанов и селективных ингибиторов обратного захвата серотонина (СИОЗС) или селективных ингибиторов обратного захвата серотонина и норадреналина (СИОЗСиН) описаны случаи развития серотонинового синдрома (изменения психического состояния, вегетативные и нервно-мышечные симптомы). Рекомендуется тщательное наблюдение за пациентами при одновременном назначении золмитриптана и СИОЗС или СИОЗСиН, особенно в период начала терапии, увеличения дозы или добавления к терапии другого серотонинергического препарата.

Зверобой продырявленный (Hypericum perforatum)

Побочные эффекты могут быть более частыми при одновременном приеме триптанов и растительных препаратов, содержащих зверобой продырявленный.

Отсутствие клинически значимого взаимодействия

В исследованиях по изучению взаимодействия золмитриптана с кофеином, парацетамолом, метоклопрамидом, пизотифеном, флуоксетином, рифампицином и пропранололом клинически значимых изменений фармакокинетических параметров золмитриптана и его активного метаболита выявлено не было. Как и другие агонисты серотониновых 5НТ_1В/1D-рецепторов, золмитриптан может замедлять абсорбцию других лекарственных средств. Предшествующее применение симптоматического вазоконстриктора ксилометазолина не оказывает значимого влияния на фармакокинетику золмитриптана (спрей назальный).

Препарат может применяться только в случаях четко диагностированной мигрени (или кластерной головной боли - для назального спрея). До назначения золмитриптана, как и других средств для купирования мигрени, необходимо исключить другие возможные серьезные неврологические заболевания у пациентов с ранее не диагностированной мигренью, а также у пациентов с установленным диагнозом мигрени при наличии атипичных симптомов.

У пациентов, принимающих агонисты серотониновых 5НТ_1В/1D-рецепторов, отмечались инсульты, кровоизлияния в головной мозг, субарахноидальные кровоизлияния и другие нарушения мозгового кровообращения. Пациенты с мигренью могут быть подвержены риску развития определенных нарушений мозгового кровообращения.

Очень редко при применении данного класса препаратов (агонисты серотониновых 5НТ_1В/1D-рецепторов) отмечались коронарный ангиоспазм, стенокардия и инфаркт миокарда. Перед назначением золмитриптана пациентам с факторами риска развития ишемической болезни сердца (например, курение, артериальная гипертензия, гиперлипидемия, сахарный диабет, отягощенный семейный анамнез в отношении ИБС) рекомендуется провести обследование сердечно-сосудистой системы, контролировать артериальное давление и электрокардиограмму. Особое внимание следует уделять женщинам в постменопаузальном периоде и мужчинам старше 40 лет при наличии указанных факторов риска. Не у всех пациентов при обследовании удается выявить сердечно-сосудистые заболевания, и в очень редких случаях серьезные сердечно-сосудистые осложнения могут развиться у пациентов, не имевших указаний на сердечно-сосудистые заболевания в анамнезе.

При применении золмитриптана сообщалось об ощущениях тяжести, давления или стеснения в области сердца. При возникновении болей в области грудной клетки или симптомов ишемической болезни сердца следует прекратить прием золмитриптана до проведения соответствующего медицинского обследования.

Транзиторное повышение артериального давления отмечалось у пациентов независимо от наличия артериальной гипертензии в анамнезе (очень редко такое повышение было клинически выраженным). Не следует превышать рекомендованные дозы золмитриптана.

Чрезмерное (длительное или с превышением рекомендованных доз) применение противомигренозных препаратов может приводить к увеличению частоты возникновения головной боли, что потенциально требует отмены лечения. Если у пациента отмечаются частые или ежедневные головные боли, несмотря на регулярный прием препаратов для лечения этого состояния, следует рассмотреть возможность головной боли, связанной с избыточным применением лекарственных препаратов.

Как и при применении других агонистов 5НТ_1В/1D-рецепторов, сообщалось о редких случаях анафилаксии/анафилактоидных реакций у пациентов, получавших золмитриптан.

Золмитриптан оказывает умеренное влияние на способность управлять транспортными средствами и работать с механизмами. Не наблюдалось значительного ухудшения в выполнении психомоторных тестов при приеме золмитриптана в дозе до 20 мг. Пациентам, деятельность которых требует высокой скорости психомоторных реакций (например, управление транспортным средством или механизмами), рекомендуется соблюдать осторожность из-за возможного развития сонливости и других симптомов мигрени.