Алпразолам (Alprazolam)

Алпразолам оказывает анксиолитическое, центральное миорелаксирующее, противосудорожное, седативно-снотворное и антипаническое действие. Оказывает угнетающее действие на центральную нервную систему, реализующееся преимущественно в таламусе, гипоталамусе и лимбической системе. Усиливает ингибирующее действие гамма-аминомасляной кислоты, являющейся одним из основных медиаторов пре- и постсинаптического торможения передачи нервных импульсов в центральной нервной системе.

Механизм действия алпразолама определяется стимуляцией бензодиазепиновых рецепторов супрамолекулярного гамма-аминомасляная кислота-бензодиазепин-хлорионофор рецепторного комплекса, приводящей к активации рецептора гамма-аминомасляной кислоты, вызывающей снижение возбудимости подкорковых структур головного мозга, торможение полисинаптических спинальных рефлексов.

Анксиолитическое действие проявляется в уменьшении эмоционального напряжения, ослаблении симптомов тревоги, страха.

Выраженная анксиолитическая активность сочетается с умеренным снотворным действием; укорачивает период засыпания, увеличивает продолжительность сна, снижает количество ночных пробуждений. Механизм снотворного действия заключается в угнетении клеток ретикулярной формации ствола головного мозга. Уменьшает воздействие эмоциональных, вегетативных и моторных раздражителей, нарушающих механизм засыпания.

Практически не оказывает влияния на сердечно-сосудистую и дыхательную систему.

Всасывание. При пероральном приёме максимальная концентрация в плазме достигается примерно через 1–2 часа. После однократного перорального приёма дозы 0,5 мг средняя максимальная концентрация составила 7,1 нг/мл. Существует линейная зависимость между дозой алпразолама и концентрацией в плазме. При пероральном приёме всасывается примерно 80 % дозы.

Распределение. Около 80 % алпразолама связывается с белками плазмы. Может проходить через плаценту, гематоэнцефалический барьер, проникать в грудное молоко. Равновесная концентрация в плазме обычно достигается в течение нескольких (2–3) дней.

Биотрансформация. Алпразолам активно метаболизируется в печени до неактивных или малоактивных метаболитов. В метаболизме препарата участвуют изоферменты CYP3A4, CYP3A5 и CYP3A7. В моче человека обнаружено 29 метаболитов. Основными метаболитами являются альфа-гидроксиалпразолам, 4-гидроксиалпразолам, альфа-4-дигидроксиалпразолам.

Элиминация. Выведение алпразолама из организма происходит главным образом через почки в виде конъюгатов с глюкуроновой кислотой. Период полувыведения — 11–16 ч. Накопление при повторном приёме минимальное (относится к бензодиазепинам со средним периодом полувыведения), выведение после прекращения лечения быстрое.

Особые группы. Отдельных фармакокинетических данных для пациентов пожилого возраста, а также при печёночной и почечной недостаточности в источниках не приведено.

• Гиперчувствительность к алпразоламу [1,2]
• Повышенная чувствительность к другим бензодиазепинам [2]
• Кома
• Шок
• Миастения
• Закрытоугольная глаукома (острая, приступ или предрасположенность)
• Острые отравления алкоголем (с ослаблением жизненно важных функций)
• Острые отравления наркотическими анальгетиками, снотворными и психоактивными лекарственными средствами
• Одновременное применение с мощными ингибиторами изофермента CYP3A4 (кетоконазол и итраконазол) [1]
• Тяжёлое течение хронической обструктивной болезни лёгких (прогрессирование степени дыхательной недостаточности)
• Тяжёлая депрессия (могут проявляться суицидальные наклонности)
• Синдром апноэ во сне [2]
• Выраженные нарушения функции почек и печени [2]
• Беременность
• Период грудного вскармливания
• Детский возраст до 18 лет (безопасность и эффективность не определены)

• Печёночная недостаточность
• Почечная недостаточность, в том числе хроническая
• Церебральные и спинальные атаксии
• Лекарственная зависимость в анамнезе
• Склонность к злоупотреблению психоактивными веществами, в том числе лекарственными средствами
• Гиперкинезы
• Органические заболевания головного мозга
• Психоз (возможны парадоксальные реакции)
• Гипопротеинемия
• Ночное апноэ (установленное или предполагаемое) [1]
• Пожилой возраст

Беременность. Применение алпразолама во время беременности противопоказано. В период беременности применяют только в исключительных случаях и только по жизненным показаниям. Оказывает токсическое действие на плод и увеличивает риск развития врождённых пороков при применении в I триместре беременности. Приём терапевтических доз в более поздние сроки беременности может вызвать угнетение центральной нервной системы новорождённого. Постоянное применение во время беременности может приводить к физической зависимости с развитием синдрома «отмены» у новорождённого. Использование алпразолама непосредственно перед родами или во время родов может вызывать у новорождённого угнетение дыхания, снижение мышечного тонуса, гипотонию, гипотермию и слабый акт сосания (синдром «вялого ребёнка»).

Лактация. Применение в период грудного вскармливания противопоказано. Алпразолам проникает в грудное молоко. На время лечения следует прекратить грудное вскармливание.

Данные о влиянии алпразолама на фертильность в инструкциях-источниках не приведены.

Способ применения: внутрь, независимо от приёма пищи.

Общие принципы дозирования: дозы подбирают в зависимости от выраженности синдрома, индивидуальной чувствительности больного и его реакции на препарат. Начинают применение с минимальных доз (0,25–0,5 мг/сут) с последующим увеличением сначала в вечерние, а затем в дневные часы в течение нескольких дней или недель.

• Тревожные состояния: при тревожных состояниях, беспокойстве начальная суточная доза составляет 0,75–1,5 мг и может быть увеличена до 3–4,5 мг/сут (разделённых на несколько приёмов).
• Тревожные состояния, связанные с депрессией: начальная доза 0,5 мг 3 раза в день, при необходимости доза повышается до 4,5 мг/сут. Начальная доза может назначаться перед сном, чтобы минимизировать дневную сонливость.
• Панические расстройства: начальная доза — 0,5 мг 3 раза в сутки. Для большинства пациентов достаточной дозой является 4–6 мг/сут; в отдельных случаях, при необходимости, дозу можно увеличивать до 10 мг/сут, но не более чем на 1 мг каждые 3–4 дня.

Продолжительность применения: курс лечения — от нескольких дней (при остром состоянии страха) до 3 месяцев; в среднем 4–12 недель, в отдельных случаях длительность лечения может быть увеличена до 8 месяцев.

Прекращение лечения: прекращение лечения следует проводить в течение 2–6 недель, снижая суточную дозу не более чем на 250 мкг каждые 3 дня, с целью предупреждения развития синдрома «отмены» (резкое прекращение терапии может вызвать обострение тревоги и страха); иногда может потребоваться ещё более медленная отмена.

Особые группы пациентов

Пациенты пожилого возраста и ослабленные больные: 0,25 мг 2–3 раза в сутки. Дальнейшее увеличение дозы до 0,5–0,75 мг/сут проводят с осторожностью при хорошей переносимости препарата.

Дети: алпразолам противопоказан у детей и подростков до 18 лет.

Классификация частот: очень часто (≥ 1/10); часто (≥ 1/100, < 1/10); нечасто (≥ 1/1000, < 1/100); редко (≥ 1/10 000, < 1/1000); очень редко (< 1/10 000); частота неизвестна (не может быть определена на основании имеющихся данных).

Симптомы. Атаксия, сонливость, спутанность сознания, снижение рефлексов, нистагм, тремор, брадикардия, одышка или затруднённое дыхание, снижение артериального давления, кома. Передозировкой считается приём 500-600 мг препарата.

Лечение. Необходимо вызвать рвоту и провести промывание желудка, приём активированного угля. Симптоматическая терапия (поддержание дыхания и артериального давления), введение флумазенила (в условиях стационара). При выраженной гипотензии - введение норэпинефрина. Гемодиализ малоэффективен.

Средства, угнетающие центральную нервную систему

Отмечается взаимное усиление эффекта при одновременном применении антипсихотических (нейролептических), противоэпилептических или снотворных лекарственных средств, а также центральных миорелаксантов, наркотических анальгетиков, этанола и лекарственных средств для общей анестезии [1,2].

Ингибиторы микросомальных ферментов печени

Ингибиторы микросомальных ферментов печени повышают концентрацию алпразолама в плазме (возможно изменение эффективности алпразолама) [1,2].

Индукторы микросомальных ферментов печени

Индукторы микросомальных ферментов печени снижают концентрацию алпразолама в плазме и уменьшают его эффективность [1,2].

Ингибиторы протеазы ВИЧ и ингибиторы изофермента CYP3A4

Ингибиторы протеазы ВИЧ и ингибиторы изофермента CYP3A4 изменяют метаболизм алпразолама в печени, повышая его концентрацию в плазме и усиливая активность [1].

Итраконазол, кетоконазол

При одновременном применении итраконазол, кетоконазол усиливают эффекты алпразолама. Одновременное применение с мощными ингибиторами изофермента CYP3A4 (кетоконазол и итраконазол) противопоказано [1].

Ингибиторы МАО

Ингибиторы МАО потенцируют угнетающее действие на сердечно-сосудистую и центральную нервную систему [1].

Антидепрессанты

При одновременном применении с антидепрессантами отмечается усиление воздействия антидепрессантов [1]. При эндогенных депрессиях алпразолам можно применять в комбинации с антидепрессантами [2].

Селективные ингибиторы обратного захвата серотонина

Пароксетин: при одновременном применении возможно усиление эффектов алпразолама, обусловленное угнетением его метаболизма. Флувоксамин повышает концентрацию алпразолама в плазме крови и риск развития его побочных эффектов. При одновременном применении флуоксетина возможно повышение концентрации алпразолама в плазме крови вследствие уменьшения его метаболизма и клиренса, что сопровождается психомоторными нарушениями.

Трициклические антидепрессанты

Алпразолам повышает концентрацию имипрамина в плазме крови [1]. Алпразолам в дозе 4 мг/сут увеличивает концентрации в плазме имипрамина и дезипрамина при одновременном приёме [2].

Нефазодон

Одновременное применение с нефазодоном может снизить метаболизм алпразолама в печени и усилить его эффект [2].

Макролиды

Нельзя исключить возможность усиления действия алпразолама при одновременном применении с эритромицином [1]. Метаболический клиренс алпразолама уменьшается при одновременном приёме антибиотиков из группы макролидов [2].

Циметидин

Метаболический клиренс алпразолама уменьшается при одновременном приёме обычных терапевтических доз циметидина [2].

Дилтиазем

Одновременное применение с дилтиаземом может снизить метаболизм алпразолама в печени и усилить его эффект [2].

Гипотензивные препараты

Алпразолам может усиливать выраженность снижения артериального давления на фоне гипотензивных лекарственных средств [1,2].

Клозапин

При одновременном применении с клозапином возможно усиление угнетения дыхания [1,2].

Гормональные контрацептивы

При одновременном применении гормональные контрацептивы для приёма внутрь увеличивают период полувыведения алпразолама [1] и могут снизить его метаболизм в печени, усиливая эффект [2].

Декстропропоксифен

При одновременном применении алпразолама с декстропропоксифеном наблюдается более выраженное угнетение центральной нервной системы, чем в комбинации с другими бензодиазепинами, так как возможно повышение концентрации алпразолама в плазме крови [1,2].

Дигоксин

Одновременный приём дигоксина увеличивает риск развития интоксикации сердечными гликозидами [1]. Одновременное применение с дигоксином может снизить метаболизм алпразолама в печени и усилить его эффект [2].

Леводопа

Алпразолам снижает эффективность леводопы у больных паркинсонизмом [1,2].

Зидовудин

Алпразолам может повышать токсичность зидовудина [1,2].

Употребление этанола. В процессе лечения алпразоламом пациентам категорически запрещается употребление этанола.

Лабораторный контроль. При почечной и/или печёночной недостаточности и длительном лечении необходим контроль за картиной периферической крови и "печёночными" ферментами.

Чувствительность к препарату. Пациенты, не принимавшие ранее психоактивные лекарственные средства, "отвечают" на препарат в более низких дозах по сравнению с больными, принимавшими антидепрессанты, анксиолитики или с алкоголизмом.

Зависимость. Подобно другим бензодиазепинам алпразолам обладает способностью вызывать лекарственную зависимость при длительном приёме [1], в том числе при длительном приёме в больших дозах (более 4 мг/сут) [2].

Депрессия и суицидальный риск. Приём алпразолама при тяжёлой депрессии может усилить проявления суицидальной наклонности. При применении алпразолама больными депрессией отмечены случаи развития гипоманиакального и маниакального состояния. Пациенты с депрессивными расстройствами должны находиться под наблюдением, особенно в начале лечения, из-за повышенного риска суицидальных попыток [2].

Влияние на память. Алпразолам оказывает влияние на память, вызывая антероградную амнезию.

Глаукома. Алпразолам может повышать внутриглазное давление, поэтому его применение может вызвать острый приступ или предрасположенность к нему при закрытоугольной глаукоме.

Синдром "отмены". При быстром снижении дозы или резком прекращении приёма алпразолама возможно развитие синдрома "отмены" (депрессия, раздражительность, бессонница, повышенное потоотделение и другое), особенно при длительном приёме (более 8-12 недель). Синдром "отмены" чаще встречается у лиц, длительно получавших высокие дозы препарата.

Парадоксальные реакции. При возникновении у пациентов таких необычных реакций, как повышенная агрессивность, нарушение психомоторных функций, острые состояния возбуждения, чувство страха, мысли о самоубийстве, галлюцинации, усиление мышечных судорог, трудное засыпание, поверхностный сон, лечение следует прекратить.

В период лечения необходимо воздержаться от вождения автомобиля и занятий потенциально опасными видами деятельности [1,2].