Доксициклин (Doxycycline)

Полусинтетический антибиотик группы тетрациклинов широкого спектра действия. Обладает бактериостатическим действием. Механизм действия: проникая внутрь клетки, ингибирует синтез протеинов в микробной клетке путем нарушения связи транспортных аминоацил-РНК с 30S субъединицей рибосомальной мембраны.

Высокоактивен в отношении грамположительных (Staphylococcus spp., Streptococcus spp., Clostridium spp., Listeria spp.) и грамотрицательных микроорганизмов (Neisseria gonorrhoeae, Haemophilus influenzae, E. coli, Shigella spp., Salmonella spp.), а также внутриклеточных патогенов (Chlamydia spp., Mycoplasma spp., Rickettsia spp.).

Эффективен против возбудителей особо опасных инфекций (чума, туляремия, сибирская язва, холерный вибрион).

При в\в введении (лиофилизат) обеспечивается немедленное достижение высоких терапевтических концентраций в системном кровотоке, что критично при сепсисе и перитоните. Пероральные формы (капсулы, таблетки) предназначены для терапии инфекций легкой и средней степени тяжести или в качестве второго этапа «ступенчатой» терапии.

Всасывание

Капсулы: абсорбция быстрая и высокая (около 100%). C_max после приема 200 мг составляет 2,5 мкг/мл через 2,5 ч.

Таблетки диспергируемые: Абсорбция быстрая и высокая (~100%). Прием пищи незначительно влияет на всасывание. C_max после приема 200 мг составляет 2,6–3 мкг/мл через 2 ч.

Лиофилизат (в/в): C_max после 60-минутной инфузии 100 мг составляет 2,5 мкг/мл; после 120-минутной инфузии 200 мг - около 3,6 мкг/мл.

Распределение

Связь с белками плазмы 80–93%. Хорошо проникает в большинство органов и тканей (печень, почки, легкие, предстательная железа, ткани глаза, кости, зубы). Плохо проникает в спинномозговую жидкость (10–20% от уровня в плазме), однако проникновение увеличивается при воспалении оболочек.

Метаболизм

Метаболизируется в печени на 30–60%.

Выведение

Период полувыведения (T_1/2) составляет 16–24 ч (для пероральных форм) и 10-16 ч (после в/в инфузии). Выводится с желчью (20–60%) и почками (40% за 72 ч).

Зависимость фармакокинетики от формы

Биодоступность пероральных форм доксициклина приближается к 100%, что делает их сопоставимыми по эффективности с в/в введением после стабилизации состояния пациента.

В/в форма обеспечивает достижение пиковой концентрации сразу после окончания инфузии, в то время как пероральные формы имеют лаг-период всасывания (2–2,5 ч). T_1/2 может быть короче при внутривенном применении по сравнению с многократным пероральным приемом.

Особые группы пациентов

У пациентов с нарушением функции почек экскреция через кишечник возрастает, поэтому кумуляции препарата не происходит и коррекция дозы обычно не требуется (хотя при тяжелой недостаточности следует соблюдать осторожность). Гемодиализ неэффективен для удаления препарата.

Все лекарственные формы: инфекции дыхательных путей (фарингит, бронхит, пневмония), ЛОР-органов, мочеполовой системы (цистит, уретрит, гонорея, сифилис), ЖКТ (холера, иерсиниоз), кожи и мягких тканей (угревая болезнь), а также профилактика малярии и послеоперационных осложнений.

Лиофилизат для приготовления раствора для инфузий предпочтителен при тяжелых формах инфекций и невозможности приема препарата внутрь.

Гиперчувствительность к тетрациклинам, порфирия, тяжелые нарушения функции печени/почек, лейкопения, беременность, период лактации, детский возраст до 8 лет (риск повреждения эмали зубов и скелета), миастения (для внутривенного введения).

Печеночная и почечная недостаточность легкой и средней степени (риск кумуляции и гепатотоксичности), одновременное применение гепатотоксичных лекарственных средств, миастения gravis.

Проникает через плацентарный барьер и в грудное молоко, вызывая дефекты костной ткани и зубов у плода/ребенка.

Применение при беременности и лактации противопоказано.

Прямые данные о воздействии на фертильность у человека не представлены. Указано токсическое действие на развитие плода (задержка скелета) в эксперименте.

Капсулы: внутрь, во время еды, с большим количеством жидкости.

Таблетки диспергируемые: растворить в воде (не менее 50 мл) до суспензии. Принимать сидя или стоя, задолго до сна.

Лиофилизат: в/в капельно,; растворяют 100 мг в 10 мл воды для инъекций, затем разводят в 250 мл физраствора или 5% декстрозы.

Взрослым назначают обычно 200 мг в первый день (в 1-2 приема), далее по 100 мг/сут. Максимальная суточная доза - до 300 мг. При тяжелых гонококковых инфекциях - до 600 мг в сутки (ограниченным курсом в течение 5 дней). При лечении сифилиса (первичного или вторичного) суточная доза составляет 300 мг в течение не менее 10 дней.

Детям в возрасте 8-12 лет с массой тела менее 45–50 кг дозы рассчитывают исходя из массы тела: капсулы - при тяжелых инфекциях препарат может назначаться по 4 мг/кг каждые 12 часов (что эквивалентно суммарной максимальной дозе 8 мг/кг в сутки); таблетки диспергируемые - в случаях тяжелых инфекций максимальная доза составляет 4 мг/кг ежедневно в течение всего периода лечения; лиофилизат - в зависимости от тяжести инфекции доза может составлять 4 мг/кг в сутки в 1 или 2 введения.

Инфекции и инвазии: частота неизвестна - кандидозный вагинит, кандидоз, стоматит, глоссит, суперинфекция нечувствительными микроорганизмами (все формы).

Нарушения со стороны крови и лимфатической системы: частота неизвестна - гемолитическая анемия, тромбоцитопения, нейтропения, эозинофилия, снижение активности протромбина (все формы).

Нарушения со стороны иммунной системы: частота неизвестна - анафилактические реакции (включая ангионевротический отек, крапивницу, гипотонию, диспноэ, тахикардию), обострение системной красной волчанки, сывороточная болезнь, пурпура Шенлейна-Геноха, DRESS-синдром, реакция Яриша-Герксгеймера (все формы).

Эндокринные нарушения: частота неизвестна - обратимое темно-коричневое прокрашивание ткани щитовидной железы (при длительном применении) (все формы).

Нарушения метаболизма и питания: частота неизвестна - анорексия, порфирия (все формы).

Нарушения со стороны нервной системы: частота неизвестна - доброкачественное повышение внутричерепного давления (головная боль, рвота, отек диска зрительного нерва, нечеткость зрения, диплопия, скотома), головокружение, неустойчивость (все формы).

Нарушения со стороны органа слуха и лабиринта: частота неизвестна - звон в ушах, шум в ушах (все формы).

Нарушения со стороны сердца: частота неизвестна - перикардит (все формы).

Нарушения со стороны сосудов: частота неизвестна - "приливы" крови к лицу (все формы).

Желудочно-кишечные нарушения: частота неизвестна - тошнота, рвота, диарея, изжога, гастрит, панкреатит, псевдомембранозный колит, Clostridium difficile-ассоциированный колит, эзофагит (в т.ч. эрозивный), язва пищевода, дисфагия, анальный зуд, темное окрашивание языка (все формы).

Нарушения со стороны печени и желчевыводящих путей: частота неизвестна - поражение печени (холестаз, желтуха), повышение активности «печеночных» трансаминаз, печеночная недостаточность (все формы).

Нарушения со стороны кожи и подкожных тканей: частота неизвестна - макуло-папулезная и эритематозная сыпь, эксфолиативный дерматит, фотосенсибилизация, фотоонихолизис, синдром Стивенса-Джонсона, токсический эпидермальный некролиз, мультиформная эритема (все формы).

Нарушения со стороны мышечной, скелетной и соединительной ткани: частота неизвестна - артралгия, миалгия, задержка остеогенеза, устойчивое изменение цвета зубной эмали и гипоплазия эмали (у детей) (все формы).

Нарушения со стороны почек и мочевыводящих путей: частота неизвестна - повышение концентрации мочевины в крови (все формы).

Общие нарушения и реакции в месте введения: частота неизвестна - тромбофлебит в месте внутривенного введения (лиофилизат).

Клинические различия между лекарственными формами

Для пероральных форм (капсулы и диспергируемые таблетки) характерен риск развития язвы пищевода и эзофагита при нарушении правил приема (например, прием непосредственно перед сном или с малым количеством воды).

Для парентеральной формы (лиофилизат) специфической реакцией является тромбофлебит, риск которого возрастает при длительной терапии.

При применении высоких доз, особенно у пациентов с нарушением функции печени, развиваются нейротоксические реакции: головокружение, тошнота, рвота, судороги, нарушение сознания вследствие повышения внутричерепного давления. Возможны усиление побочных реакций, вызванных повреждением печени, лихорадочное состояние, желтуха, азотемия и повышение уровня трансаминаз.

Диагностика основана на клинической картине и анамнезе приема препарата. Лабораторно может отмечаться увеличение протромбинового времени и азотемия.

Лечение: немедленная отмена препарата. Для пероральных форм (капсулы, таблетки) - промывание желудка с активированным углем и назначение осмотических слабительных. Рекомендуется обильное питье, использование антацидов и сульфата магния для снижения абсорбции. Проводится симптоматическая терапия. Гемодиализ и перитонеальный диализ неэффективны.

Доксициклин снижает протромбиновый индекс, что может потребовать коррекции дозы непрямых антикоагулянтов (варфарина и др.).

При сочетании с бактерицидными антибиотиками (пенициллины, цефалоспорины), нарушающими синтез клеточной стенки, эффективность последних снижается.

Доксициклин ослабляет эффект эстрогенсодержащих пероральных контрацептивов и повышает частоту "прорывных" кровотечений.

Одновременное применение с ретинолом способствует повышению внутричерепного давления.

При приеме с метоксифлураном возможно развитие острой почечной недостаточности, включая летальные исходы.

Индукторы микросомального окисления (барбитураты, карбамазепин, фенитоин, рифампицин) ускоряют метаболизм доксициклина, снижая его концентрацию в плазме.

Доксициклин может повышать плазменную концентрацию циклоспорина.

Абсорбцию пероральных форм снижают антациды (с солями Al, Ca, Mg), препараты железа, натрия гидрокарбонат, колестирамин и колестипол, поэтому прием должен быть разделен интервалом в 3 часа.

Лиофилизат нельзя смешивать в одном растворе с другими лекарственными средствами.

Для всех форм

Возможна перекрестная гиперчувствительность с другими тетрациклинами.

Из-за риска фотосенсибилизации необходимо ограничивать инсоляцию во время лечения и в течение 4–5 дней после него.

Длительное применение требует контроля функций печени, почек и органов кроветворения.

Антианаболическое действие препарата может вызвать повышение уровня мочевины в крови.

Препарат может маскировать проявления сифилиса.

При развитии диареи следует исключать псевдомембранозный колит и инфекцию C. difficile.

Капсулы и таблетки

Для предотвращения местнораздражающего действия (эзофагит, язва пищевода) рекомендуется прием в дневные часы, стоя или сидя, с большим количеством жидкости и пищей, задолго до сна.

Лиофилизат

В эксперименте отмечено, что доксициклин блокирует металлопротеазы в хряще, что может уменьшать поражения при деформирующем остеоартрозе.

Специфическим побочным эффектом является риск развития тромбофлебита в месте инфузии.

При применении всех форм доксициклина рекомендуется воздержаться от управления транспортом и работы с механизмами, требующими повышенного внимания, из-за риска возникновения головокружения, нарушения четкости зрения или диплопии.