Абакавир (Abacavir)

Противовирусная активность. Абакавир является нуклеозидным аналогом — мощным и селективным ингибитором ВИЧ-1 и ВИЧ-2, включая штаммы ВИЧ-1 со сниженной чувствительностью к зидовудину, ламивудину, залцитабину, диданозину и невирапину. Абакавир подвергается внутриклеточному метаболизму, превращаясь в активный метаболит карбовир-5'-трифосфат (карбовир-ТФ). Механизм действия в отношении ВИЧ: карбовир-ТФ ингибирует фермент обратной транскриптазы ВИЧ — конкурентно встраивается в синтезируемую цепь вирусной ДНК вместо нативного нуклеотида, вызывая обрыв цепи и остановку репликации вируса. Синергизм с другими антиретровирусными препаратами. Не наблюдалось антагонизма противовирусной активности абакавира при комбинации с НИОТ: диданозином, эмтрицитабином, ламивудином, ставудином, тенофовиром, залцитабином или зидовудином; ННИОТ: невирапином; ИП ВИЧ: ампренавиром. Резистентность in vitro. Резистентные к абакавиру изоляты ВИЧ-1 связаны со специфичными генотипическими изменениями в кодонах гена обратной транскриптазы (ОТ): M184V, K65R, L74V и Y115F. Резистентность развивается относительно медленно; для клинически значимого увеличения IC₅₀ в 8 раз относительно «дикого» штамма требуются множественные мутации. Резистентность in vivo (пациенты, ранее не получавшие терапию). У большинства пациентов с вирусологической неудачей: у 45 % — отсутствие НИОТ-связанных изменений; у 45 % — только мутация M184V или M184I. Реже — L74V (5 %), K65R (1 %), Y115F (1 %). Включение зидовудина в режим снижает частоту селекции L74V и K65R. Резистентность in vivo (ранее лечённые пациенты). В мета-анализе 5 исследований (n=166): M184V/I — 74 %, T215Y/F — 30 %, M41L — 27 %, K70R — 18 %, D67N — 15 %. Наличие ≥3 мутаций резистентности к НИОТ связано с ухудшением вирусологического ответа. Мутация Q151M и инсерции в кодоне 69 (в сочетании с A62V, V75I, F77L, F116Y) обуславливают высокую резистентность к абакавиру. Фенотипическая и перекрестная резистентность. Для фенотипической резистентности требуется M184V в сочетании как минимум с одной другой мутацией или с несколькими ТАМ. Перекрестная резистентность с ИП ВИЧ и ННИОТ маловероятна. M184V с K65R — перекрестная резистентность с тенофовиром, диданозином и ламивудином; M184V с L74V — с диданозином и ламивудином; M184V с Y115F — с ламивудином. Центральная нервная система. Абакавир хорошо проникает в спинномозговую жидкость (СМЖ); соотношение AUC СМЖ/плазма = 30–44 %. В составе кАРТ абакавир может способствовать профилактике неврологических осложнений ВИЧ-инфекции и замедлению появления резистентных штаммов в ЦНС. Сердечно-сосудистая система. В нескольких наблюдательных исследованиях сообщалось о взаимосвязи между применением абакавира и риском развития инфаркта миокарда. Мета-анализ данных рандомизированных контролируемых исследований не подтвердил повышения этого риска. Биологический механизм потенциального влияния не установлен; доступные данные противоречивы.

Всасывание. Абакавир быстро и хорошо всасывается при приеме внутрь. Абсолютная биодоступность у взрослых — около 83 %. Среднее Tmax при приеме таблеток — около 1,5 ч, при приеме раствора — около 1 ч [1, 3]. AUC для таблеток и раствора при одинаковых дозах не различается. При приеме таблеток 300 мг два раза в сутки: Cmax = 3,00 мкг/мл, AUC₁₂ч = 6,02 мкг·ч/мл (суточная AUC ≈ 12,0 мкг·ч/мл). После однократного приема таблетки 600 мг: Cmax ≈ 4,26 мкг/мл, AUC∞ = 11,95 мкг·ч/мл. Cmax раствора несколько выше, чем у таблеток. Прием пищи замедляет всасывание и снижает Cmax, но не влияет на AUC; абакавир принимают независимо от еды. Измельчение таблеток с пищей не влияет на фармакологические свойства препарата [2, 3, 4].

Распределение. Кажущийся объем распределения при в/в введении — около 0,8 л/кг (свободное проникновение в ткани). Связывание с белками плазмы — около 49 % (незначительное/умеренное); низкая вероятность конкурентных взаимодействий по типу вытеснения. Абакавир хорошо проникает в СМЖ: соотношение AUC СМЖ/плазма = 30–44 %. Концентрация в СМЖ через 1,5 ч при дозе 300 мг два раза в сутки — 0,14 мкг/мл; при дозе 600 мг два раза в сутки достигает 0,74 мкг/мл через 3–4 ч, что в 9 раз превышает IC₅₀ (0,08 мкг/мл).

Биотрансформация. Метаболизируется преимущественно в печени (менее 2 % дозы выводится почками в неизмененном виде). Основные пути: окисление алкогольдегидрогеназой с образованием 5'-карбоновой кислоты и глюкуронидация с образованием 5'-глюкуронида (суммарно ~66 % дозы). Метаболиты выводятся почками.

Внутриклеточная фармакокинетика [2, 4]. Активный метаболит карбовир-ТФ имеет внутриклеточный Т½ в равновесном состоянии ~20,6 ч (в мононуклеарах периферической крови) vs. Т½ абакавира из плазмы — 2,6 ч. При приеме 600 мг один раз в сутки vs. 300 мг два раза в сутки: внутриклеточная AUC₂₄ карбовира-ТФ выше на 32 %, Cmax — на 99 %, Cmin — на 18 %, что обосновывает режим однократного приема.

Элиминация. Средний Т½ абакавира из плазмы — около 1,5 ч. Кумуляция при многократном приеме 300 мг два раза в сутки незначительна. Около 83 % введенной дозы выводится почками (в виде метаболитов и абакавира в неизмененном виде); остаток — через кишечник.

Особые группы.

Нарушение функции почек. Абакавир метаболизируется главным образом в печени; ~2 % выводится почками в неизмененном виде. Фармакокинетика при терминальной почечной недостаточности сходна с таковой при нормальной функции почек. Коррекция дозы не требуется.

Нарушение функции печени. При нарушении легкой степени (5–6 баллов по шкале Чайлд-Пью) AUC увеличивается в среднем в 1,89 раза, Т½ — в 1,58 раза. Нарушение функции печени не влияет на AUC метаболитов, но снижает скорость их образования и выведения. Таким пациентам рекомендуется доза 200 мг два раза в сутки (только в форме раствора [1]). Данные при средней/тяжелой степени отсутствуют.

Пожилые пациенты. Фармакокинетика у пациентов старше 65 лет не изучалась.

Дети. Абакавир быстро и хорошо всасывается у детей при применении раствора и таблеток. Экспозиции (AUC) при применении обеих форм в одинаковых дозах совпадают. У детей на растворе в рекомендованных дозах экспозиция сходна с таковой у взрослых; у детей на таблетках — выше (из-за более высоких доз в мг/кг). Прием один раз в сутки эквивалентен двукратному по AUC₀₋₂₄. Данные у детей до 3 месяцев ограничены; у новорожденных до 30 дней при 2 мг/кг AUC сопоставима или выше, чем при 8 мг/кг у детей старшего возраста.

• Лечение ВИЧ-инфекции (B20–B24) у взрослых в составе комбинированной антиретровирусной терапии (Раствор для приема внутрь [1]; таблетки 300 мг [2]; таблетки 600 мг [3]; таблетки 150/300/600 мг [4])
• Лечение ВИЧ-инфекции (B20–B24) у детей в составе комбинированной антиретровирусной терапии (Раствор для приема внутрь (от 3 месяцев) [1]; таблетки (от 14 кг) [2, 4]; таблетки 600 мг (от 25 кг) [3])

• Гиперчувствительность к абакавиру или к любому из вспомогательных веществ, перечисленных в составе.
• Печеночная недостаточность средней и тяжелой степени (класс В и С по шкале Чайлд-Пью) в связи с отсутствием клинических данных и рекомендованного режима дозирования [1, 2, 3]; применение не рекомендуется [4].
• Печеночная недостаточность легкой степени (класс А по шкале Чайлд-Пью) при использовании таблеток 300 мг [2] и 600 мг [3] в связи с невозможностью обеспечить необходимое снижение дозы.
• Дети с массой тела менее 14 кг (для таблеток 150 мг и 300 мг [2, 4]).
• Дети с массой тела менее 25 кг (для таблеток 600 мг [3]).
• Возраст до 3 месяцев (для раствора [1], ввиду очень ограниченных данных по применению).
• Наследственная непереносимость фруктозы (для раствора, так как мальтитол метаболизируется с образованием фруктозы [1]).
• Период грудного вскармливания [3].

• Любые пациенты (особенно женщины с ожирением) с гепатомегалией, гепатитом или другими известными факторами риска поражения печени и стеатоза (включая прием ряда ЛС и алкоголь).
• Пациенты с коинфекцией вирусом гепатита С, получающие интерферон альфа и рибавирин (группа особого риска по лактоацидозу).
• Пациенты с изначально присутствующим нарушением функции печени, включая хронический активный гепатит.
• Пациенты с сопутствующим хроническим гепатитом В или С на фоне кАРТ (повышенный риск тяжелых гепатотоксических реакций).
• Пациенты с высоким уровнем вирусной нагрузки (>100 000 копий/мл) при назначении трехкомпонентного режима абакавир + ламивудин + зидовудин.
• Пациенты, у которых в качестве режима один раз в сутки применяется комбинация абакавира с тенофовира дизопроксил фумаратом и ламивудином (высокая частота вирусологической неудачи и ранней резистентности).
• Пациенты с факторами риска инфаркта миокарда (курение, артериальная гипертензия, гиперлипидемия) — следует предпринять меры по минимизации управляемых факторов риска.
• Пациенты пожилого возраста (более частые нарушения функции печени, почек и сердца, полипрагмазия).
• Беременные женщины (необходимо оценить соотношение польза/риск).

Беременность. По данным Реестра применения антиретровирусных препаратов в период беременности: более 800 исходов беременности после применения абакавира в первом триместре и более 1000 исходов во втором и третьем триместре не выявили мальформативного или фетального/неонатального взаимодействия [2, 3, 4]. Риск врожденных патологий при применении абакавира у человека маловероятен.

Исследования на животных показали токсичность для развивающегося эмбриона и плода крысы (у кроликов данный эффект не наблюдался); выявлен канцерогенный потенциал у животных (клиническая значимость для человека неизвестна). Абакавир и/или его метаболиты проникают через плаценту человека.

Согласно [1], применение абакавира во время беременности следует рассматривать только в том случае, если ожидаемая польза для матери превышает возможный риск для плода. Согласно [2, 3, 4], при необходимости применения следует оценить соотношение предполагаемой пользы и потенциального риска.

Имеются данные о незначительном транзиторном повышении концентрации лактата в плазме крови новорожденных и детей грудного возраста, матери которых во время беременности или в перинатальном периоде принимали НИОТ (возможная связь с митохондриальными нарушениями). Зарегистрированы очень редкие случаи задержки развития, эпилептических приступов и неврологических нарушений; причинно-следственная связь с приемом НИОТ матерями не установлена. Эти данные не изменяют рекомендации по применению антиретровирусной терапии у беременных для профилактики вертикальной передачи ВИЧ.

Лактация. Абакавир и его метаболиты проникают в грудное молоко у человека. ВИЧ-инфицированным женщинам не рекомендуется грудное вскармливание во избежание передачи ВИЧ ребенку. Грудное вскармливание противопоказано [1, 3].

Результаты исследований на животных показали, что абакавир не оказывает влияния на фертильность [2, 3, 4].

Препарат должен назначаться врачом, имеющим опыт лечения ВИЧ-инфекции. Принимается внутрь независимо от приема пищи.

Взрослые. Рекомендуемая суточная доза: 600 мг. Режимы дозирования:

• 300 мг два раза в сутки; или
• 600 мг один раз в сутки (только для таблеток 600 мг [3]).

Пациенты с нарушением функции почек. Коррекция дозы не требуется. Применение при терминальной стадии ХПН не рекомендуется.

Пациенты с нарушением функции печени легкой степени (5–6 баллов по шкале Чайлд-Пью). Рекомендуемая доза: 200 мг два раза в сутки только в форме раствора для приема внутрь [1]. Для таблеток 300 мг [2] и 600 мг [3] — следует применять другую лекарственную форму, позволяющую уменьшить дозу.

Пациенты с нарушением функции печени средней и тяжелой степени. Применение противопоказано [1, 2, 3] или не рекомендуется [4].

Дети.

Масса тела от 14 до 20 кг [2, 4]: Суточная доза 300 мг: 150 мг (½ таблетки 300 мг по риске) два раза в сутки; или 300 мг (1 таблетка 300 мг) один раз в сутки.

Масса тела от 20 до 25 кг [2, 4]: Суточная доза 450 мг: 150 мг утром и 300 мг вечером; или 450 мг (1,5 таблетки 300 мг) один раз в сутки.

Масса тела более 25 кг [2, 3, 4]: Режим дозирования соответствует режиму для взрослых (600 мг/сут).

Дети от 3 месяцев (раствор для приема внутрь [1]): 8 мг/кг два раза в сутки или 16 мг/кг один раз в сутки. Максимальная суточная доза: 600 мг/сут.

Данные по применению у детей с массой тела менее 14 кг не установлены [2, 4]. Данные у детей до 3 месяцев очень ограничены [1].

Способ применения таблеток. Рекомендуется проглатывать целиком. При затруднении глотания допускается измельчение и смешивание с небольшим количеством полутвердой пищи или жидкости с немедленным приемом всей смеси.

Переключение режима дозирования. С двукратного на однократный: первую однократную дозу принять примерно через 12 ч после последней дозы двукратного режима. С однократного на двукратный: первую дозу двукратного режима принять примерно через 24 ч после последней однократной дозы [2, 4].

Нарушения метаболизма и питания

Потеря аппетита — Часто

Гиперлактатемия — Часто

Лактоацидоз (иногда с летальным исходом) — Очень редко

Нарушения со стороны нервной системы

Головная боль — Часто

Парестезия (в рамках РГЧ) — Частота неизвестна

Нарушения со стороны крови и лимфатической системы

Лимфопения (в рамках РГЧ) — Частота неизвестна

Нарушения со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения

Одышка (в рамках РГЧ) — Частота неизвестна

Кашель (в рамках РГЧ) — Частота неизвестна

Боль в горле (в рамках РГЧ) — Частота неизвестна

Респираторный дистресс-синдром взрослых (в рамках РГЧ) — Частота неизвестна

Дыхательная недостаточность (в рамках РГЧ) — Частота неизвестна

Желудочно-кишечные нарушения

Тошнота — Часто

Рвота — Часто

Диарея — Часто

Боль в животе (в рамках РГЧ) — Частота неизвестна

Изъязвление слизистой оболочки рта (в рамках РГЧ) — Частота неизвестна

Панкреатит (причинно-следственная связь не установлена) — Редко

Нарушения со стороны печени и желчевыводящих путей

Лактоацидоз с тяжелой гепатомегалией и стеатозом — Редко

Повышение биохимических показателей функции печени (в рамках РГЧ) — Частота неизвестна

Гепатит (в рамках РГЧ) — Частота неизвестна

Печеночная недостаточность (в рамках РГЧ) — Частота неизвестна

Нарушения со стороны кожи и подкожных тканей

Сыпь, при отсутствии системных проявлений (обычно макулопапулезная или уртикарная) — Часто

Полиморфная экссудативная эритема — Очень редко

Синдром Стивенса-Джонсона — Очень редко

Токсический эпидермальный некролиз — Очень редко

Нарушения со стороны мышечной, скелетной и соединительной ткани

Миалгия (в рамках РГЧ) — Частота неизвестна

Миолиз (в рамках РГЧ) — Редко

Артралгия (в рамках РГЧ) — Частота неизвестна

Повышение активности креатинфосфокиназы (в рамках РГЧ) — Частота неизвестна

Остеонекроз — Частота неизвестна

Нарушения со стороны почек и мочевыводящих путей

Повышение концентрации креатинина (в рамках РГЧ) — Частота неизвестна

Почечная недостаточность (в рамках РГЧ) — Частота неизвестна

Общие нарушения и реакции в месте введения

Лихорадка — Часто

Сонливость — Часто

Утомляемость — Часто

Недомогание (в рамках РГЧ) — Частота неизвестна

Отеки (в рамках РГЧ) — Частота неизвестна

Лимфаденопатия (в рамках РГЧ) — Частота неизвестна

Артериальная гипотензия (в рамках РГЧ) — Частота неизвестна

Конъюнктивит (в рамках РГЧ) — Частота неизвестна

Анафилактические реакции (в рамках РГЧ) — Частота неизвестна

Классификация частот: очень часто — ≥1/10; часто — ≥1/100 и <1/10; нечасто — ≥1/1000 и <1/100; редко — ≥1/10 000 и <1/1000; очень редко — <1/10 000; частота неизвестна — невозможно оценить по имеющимся данным.

Симптомы. В клинических исследованиях пациенты принимали однократные дозы до 1200 мг и суточные дозы до 1800 мг; непредвиденных нежелательных реакций не отмечалось. Действие в более высоких дозах не изучено.

Лечение. Пациент должен находиться под наблюдением врача с целью выявления признаков токсического действия и проведения стандартной симптоматической терапии по показаниям. Неизвестно, выводится ли абакавир при перитонеальном диализе или гемодиализе.

Взаимодействие абакавира с большинством других препаратов маловероятно ввиду ограниченного потенциала ингибирования CYP и особенностей транспортного профиля. Клинически установлено отсутствие значимых взаимодействий с зидовудином и ламивудином.

Мощные индукторы УДФ-глюкуронилтрансферазы (рифампицин, фенобарбитал, фенитоин)

При воздействии на УДФ-глюкуронилтрансферазу данные индукторы могут незначительно снижать концентрацию абакавира в плазме крови. Клиническая значимость невелика.

Этанол

При совместном применении этанол повышает AUC абакавира примерно на 41 %, конкурируя за алкогольдегидрогеназу. Учитывая профиль безопасности абакавира, этот эффект не считается клинически значимым. Абакавир не влияет на метаболизм этанола.

Метадон

При применении абакавира (600 мг дважды в сутки) и метадона отмечалось снижение Cmax абакавира на 35 % и задержка Tmax на 1 ч без изменения AUC. Абакавир повышал средний системный клиренс метадона на 22 %; у большинства пациентов это клинически незначимо, однако у части может потребоваться коррекция дозы метадона. Пациентов, получающих оба препарата, следует наблюдать в связи с риском синдрома отмены метадона.

Ретиноиды

Ретиноидные соединения (изотретиноин и другие) выводятся с участием алкогольдегидрогеназы. Взаимодействие с абакавиром возможно, однако до настоящего времени не изучалось.

Риоцигуат

Абакавир ингибирует CYP1A1 in vitro. У пациентов с ВИЧ на фиксированной комбинации абакавир + долутегравир + ламивудин (600/50/300 мг один раз в сутки) AUC₍₀₋∞₎ однократно принятого риоцигуата (0,5 мг) примерно в 3 раза превышала исторические значения у здоровых добровольцев. Может потребоваться снижение дозы риоцигуата (см. инструкцию по применению риоцигуата).

Лопинавир/ритонавир

Несмотря на то что абакавир является субстратом P-gp и BCRP in vitro, клинически значимых изменений фармакокинетики абакавира при совместном применении с лопинавиром/ритонавиром (ингибиторами P-gp и BCRP) не выявлено.

Реакция гиперчувствительности (РГЧ). Применение абакавира связано с риском развития потенциально жизнеугрожающей реакции гиперчувствительности, характеризующейся лихорадкой и/или сыпью с симптомами полиорганного поражения. Риск значительно повышен у носителей аллеля HLA-B*5701; перед началом терапии рекомендуется скрининг на данный аллель. Симптомы появляются обычно в первые 6 недель (медиана — 11 суток) и нарастают при продолжении терапии. При подозрении на РГЧ абакавир следует немедленно отменить. Возобновление терапии после перенесённой РГЧ противопоказано, так как может вызвать повторную, более тяжёлую реакцию с угрозой жизни.

Лактоацидоз. На фоне применения аналогов нуклеозидов описаны случаи лактоацидоза (иногда с летальным исходом), как правило, в сочетании с тяжёлой гепатомегалией и стеатозом печени. Особую осторожность следует соблюдать у пациентов (особенно у женщин с ожирением) с гепатомегалией, гепатитом или другими факторами риска поражения печени. При клинических или лабораторных признаках лактоацидоза (метаболический ацидоз, быстрое повышение активности аминотрансфераз) терапию следует прекратить.

Функция печени. У пациентов с предшествующим нарушением функции печени, включая хронический активный гепатит, повышен риск гепатотоксических реакций; необходим регулярный контроль показателей функции печени. У пациентов с сопутствующим хроническим гепатитом В или С на фоне комбинированной антиретровирусной терапии (кАРТ) риск тяжёлых и потенциально летальных гепатотоксических реакций повышен.

Синдром восстановления иммунитета (ВОИС). У ВИЧ-инфицированных пациентов с тяжёлым иммунодефицитом в начале кАРТ возможно развитие воспалительной реакции на бессимптомные или остаточные оппортунистические инфекции, а также аутоиммунных заболеваний (болезнь Грейвса, аутоиммунный гепатит).

Риск инфаркта миокарда. У пациентов с факторами риска инфаркта миокарда (курение, артериальная гипертензия, гиперлипидемия) следует принять меры по минимизации управляемых факторов риска. Биологический механизм потенциальной взаимосвязи не установлен, доступные данные противоречивы.

Вирусологическая эффективность режимов. Не рекомендуется применение трёхкомпонентного режима абакавир + ламивудин + зидовудин у пациентов с высокой вирусной нагрузкой (>100 000 копий/мл), а также режима абакавир + тенофовира дизопроксил фумарат + ламивудин один раз в сутки ввиду высокой частоты вирусологической неудачи и ранней резистентности.

Метаболические изменения. На фоне кАРТ возможно повышение массы тела, концентраций сывороточных липидов (гипертриглицеридемия, гиперхолестеринемия) и глюкозы крови (инсулинорезистентность, гипергликемия); рекомендуется соответствующий мониторинг.

Применение у детей. Данные по безопасности у детей от 3 месяцев до 17 лет получены в исследовании ARROW (COL105677): 669 детей получали абакавир + ламивудин 1 или 2 раза в сутки; дополнительных проблем с безопасностью по сравнению со взрослыми не выявлено. Применение у детей до 3 месяцев не рекомендуется ввиду очень ограниченных данных.

Исследования по оценке влияния абакавира на способность управлять транспортными средствами и работать с механизмами не проводились [1, 2, 3, 4].