Глимепирид (Glimepiride)

Глимепирид снижает концентрацию глюкозы в крови, главным образом за счёт стимуляции высвобождения инсулина из бета-клеток поджелудочной железы. Его эффект преимущественно связан с улучшением способности бета-клеток поджелудочной железы реагировать на физиологическую стимуляцию глюкозой. По сравнению с глибенкламидом приём глимепирида в низких дозах вызывает высвобождение меньшего количества инсулина при достижении приблизительно одинакового снижения концентрации глюкозы в крови. Этот факт свидетельствует в пользу наличия у глимепирида экстрапанкреатических гипогликемических эффектов (повышение чувствительности тканей к инсулину и инсулиномиметический эффект). Секреция инсулина. Как и все другие производные сульфонилмочевины, глимепирид регулирует секрецию инсулина за счёт взаимодействия с АТФ-чувствительными калиевыми каналами на мембранах бета-клеток. В отличие от других производных сульфонилмочевины, глимепирид избирательно связывается с белком с молекулярной массой 65 килодальтон (kDa), находящимся в мембранах бета-клеток поджелудочной железы. Это взаимодействие регулирует открытие или закрытие АТФ-чувствительных калиевых каналов. Глимепирид закрывает калиевые каналы, что вызывает деполяризацию бета-клеток и приводит к открытию вольтаж-чувствительных кальциевых каналов и поступлению кальция внутрь клетки. В итоге повышение внутриклеточной концентрации кальция активирует секрецию инсулина путём экзоцитоза. Глимепирид гораздо быстрее и, соответственно, чаще вступает в связь и высвобождается из связи со связывающимся с ним белком, чем глибенкламид. Предполагается, что это свойство высокой скорости обмена глимепирида со связывающимся с ним белком обусловливает его выраженный эффект сенсибилизации бета-клеток к глюкозе и их защиту от десенсибилизации и преждевременного истощения. Эффект повышения чувствительности тканей к инсулину. Глимепирид усиливает эффекты инсулина на поглощение глюкозы периферическими тканями. Инсулиномиметический эффект. Глимепирид обладает эффектами, подобными эффектам инсулина на поглощение глюкозы периферическими тканями и выход глюкозы из печени. Поглощение глюкозы периферическими тканями осуществляется путём её транспорта внутрь мышечных клеток и адипоцитов. Глимепирид непосредственно увеличивает количество транспортирующих глюкозу молекул в плазменных мембранах мышечных клеток и адипоцитов. Повышение поступления внутрь клеток глюкозы приводит к активации гликозилфосфатидилинозитол-специфической фосфолипазы С, что ведёт к снижению внутриклеточной концентрации кальция, уменьшению активности протеинкиназы А и стимуляции метаболизма глюкозы. Глимепирид ингибирует выход глюкозы из печени за счёт увеличения концентрации фруктозо-2,6-бисфосфата, который ингибирует глюконеогенез. Влияние на агрегацию тромбоцитов. Глимепирид уменьшает агрегацию тромбоцитов in vitro и in vivo. Этот эффект, по-видимому, связан с селективным ингибированием циклооксигеназы, которая отвечает за образование тромбоксана А — важного эндогенного фактора агрегации тромбоцитов. Антиатерогенное действие. Глимепирид способствует нормализации содержания липидов, снижает содержание малонового альдегида в крови, что ведёт к значительному снижению перекисного окисления липидов. У животных глимепирид приводит к значимому уменьшению образования атеросклеротических бляшек. Снижение выраженности окислительного стресса. Глимепирид повышает содержание эндогенного α-токоферола, активность каталазы, глютатионпероксидазы и супероксиддисмутазы у пациентов с сахарным диабетом 2 типа. Сердечно-сосудистые эффекты. Через АТФ-чувствительные калиевые каналы производные сульфонилмочевины также оказывают воздействие на сердечно-сосудистую систему. По сравнению с традиционными производными сульфонилмочевины, глимепирид оказывает достоверно меньший эффект на сердечно-сосудистую систему, что может объясняться специфической природой его взаимодействия со связывающимся с ним белком АТФ-чувствительных калиевых каналов. У здоровых добровольцев минимальная эффективная доза глимепирида составляет 0,6 мг. Эффект глимепирида является дозозависимым и воспроизводимым. Физиологическая реакция на физическую нагрузку (снижение секреции инсулина) при приёме глимепирида сохраняется. Отсутствуют достоверные различия в эффекте в зависимости от того, был принят препарат за 30 минут до еды или непосредственно перед едой. У пациентов с сахарным диабетом можно достигать достаточного метаболического контроля в течение 24 часов при однократном приёме препарата. Комбинированная терапия с метформином. У пациентов с недостаточным метаболическим контролем при применении максимальной дозы глимепирида может быть начата комбинированная терапия глимепиридом и метформином. В двух исследованиях при проведении комбинированной терапии было доказано улучшение метаболического контроля по сравнению с таковым при лечении каждым из этих препаратов в отдельности. Комбинированная терапия с инсулином. У пациентов с недостаточным метаболическим контролем при применении максимальных доз глимепирида может быть начата одновременная терапия инсулином. По результатам двух исследований при применении этой комбинации достигается такое же улучшение метаболического контроля, как и при применении только одного инсулина; однако при комбинированной терапии требуется более низкая доза инсулина.

Всасывание. При многократном приёме глимепирида в суточной дозе 4 мг максимальная концентрация в сыворотке крови (Cmax) достигается примерно через 2,5 ч и составляет 309 нг/мл. Существует линейное соотношение между дозой и максимальной плазменной концентрацией (Cmax), а также между дозой и площадью под кривой «концентрация — время» (AUC). При приёме внутрь абсолютная биодоступность глимепирида является полной. Приём пищи не оказывает существенного влияния на абсорбцию, за исключением незначительного замедления её скорости.

Распределение. Для глимепирида характерен очень низкий объём распределения (около 8,8 л), приблизительно равный объёму распределения альбумина, высокая степень связывания с белками плазмы (более 99 %) и низкий клиренс (около 48 мл/мин). Глимепирид проникает через плацентарный барьер и выделяется с грудным молоком (установлено в исследованиях на животных, а также на основании проникновения через плаценту [2]).

Биотрансформация. Глимепирид метаболизируется в печени главным образом с помощью CYP2C9 с образованием двух метаболитов — гидроксилированного (гидроксипроизводное) и карбоксилированного (карбоксипроизводное), которые обнаруживаются в моче и кале.

Элиминация. Средний период полувыведения, определяемый по сывороточным концентрациям в условиях многократного приёма препарата, составляет приблизительно 5–8 ч. После приёма высоких доз отмечается незначительное увеличение периода полувыведения. После однократного приёма внутрь 58 % дозы выводится почками и 35 % дозы — через кишечник. Неизменённый глимепирид в моче не обнаруживается. Терминальный период полувыведения гидроксипроизводного составляет 3–6 ч (по другим данным [2]: 3–5 ч), карбоксипроизводного — 5–6 ч. Сравнение однократного и многократного приёма глимепирида не выявило достоверных различий в фармакокинетических показателях; наблюдается их очень низкая вариабельность между разными пациентами. Значимое накопление препарата отсутствует.

Особые группы пациентов. Фармакокинетические параметры сходны у пациентов разного пола и различных возрастных групп. У пациентов с нарушениями функции почек (с низким клиренсом креатинина) наблюдается тенденция к увеличению клиренса глимепирида и к снижению его средних концентраций в сыворотке крови, что, по всей вероятности, обусловлено более быстрым выведением препарата вследствие более низкого связывания его с белком. Таким образом, у данной категории пациентов отсутствует дополнительный риск кумуляции препарата. В клиническом исследовании у 12 из 16 пациентов с почечной недостаточностью (клиренс креатинина 4–79 мл/мин) был достигнут достаточный метаболический контроль [1].

• Сахарный диабет 2 типа (E11) в дополнение к диете, физической нагрузке и снижению массы тела (в монотерапии или в составе комбинированной терапии с метформином или инсулином) (Таблетки 1 мг, 2 мг, 3 мг, 4 мг [1]; таблетки 1 мг, 2 мг, 3 мг, 4 мг, 6 мг (у взрослых в возрасте от 18 лет) [2])

• Гиперчувствительность к глимепириду, другим производным сульфонилмочевины, другим сульфаниламидным препаратам.
• Сахарный диабет 1 типа.
• Диабетический кетоацидоз, диабетическая прекома и кома.
• Тяжёлые нарушения функции печени (отсутствие клинического опыта применения).
• Тяжёлые нарушения функции почек, в том числе у пациентов, находящихся на гемодиализе (недостаточность опыта клинического применения).
• Беременность.
• Период лактации (грудного вскармливания).
• Детский возраст (недостаточность опыта клинического применения).

• В первые недели лечения (повышенный риск развития гипогликемии).
• При наличии факторов риска для развития гипогликемии (может потребоваться коррекция дозы глимепирида или всей терапии).
• При интеркуррентных заболеваниях во время лечения или при изменении образа жизни пациентов (изменение диеты и времени приёма пищи, увеличение или уменьшение физической активности).
• При недостаточности глюкозо-6-фосфатдегидрогеназы.
• При нарушениях всасывания пищи и лекарственных средств в желудочно-кишечном тракте (кишечная непроходимость, парез кишечника).

Беременность. Применение глимепирида во время беременности противопоказано. Во время беременности концентрация глюкозы в крови, отличная от нормы, связана с более высокой частотой врождённых аномалий и перинатальной смертностью, поэтому необходим тщательный контроль концентрации глюкозы в крови. Отсутствуют достаточные данные о применении глимепирида у беременных женщин. Исследования на животных показали наличие репродуктивной токсичности, которая, вероятно, была связана с фармакологическим (гипогликемическим) действием глимепирида [1]. В случае лечения глимепиридом — при планировании беременности или при её наступлении — следует как можно скорее перейти на инсулинотерапию [1, 2].

Лактация. Глимепирид проникает в грудное молоко, поэтому его нельзя принимать в период грудного вскармливания. Поскольку другие производные сульфонилмочевины выделяются в грудное молоко человека и существует риск развития гипогликемии у детей, находящихся на грудном вскармливании, во время лечения глимепиридом рекомендуется прекратить кормление грудью [1] или перевести пациентку на инсулинотерапию [2].

Данные о влиянии глимепирида на фертильность у человека отсутствуют [1].

Общие принципы. Доза определяется целевой концентрацией глюкозы в крови. Должна применяться наименьшая доза, достаточная для достижения необходимого метаболического контроля. Во время лечения необходимо регулярно определять концентрацию глюкозы в крови и уровень гликированного гемоглобина. Обычно достаточно однократного приёма в течение суток. Таблетки принимают, не разжёвывая, запивая достаточным количеством жидкости (около 0,5 стакана). При необходимости таблетки могут быть разделены вдоль риски на две равные части.

Рекомендуется принимать всю суточную дозу непосредственно перед полноценным завтраком или, если она не была принята в это время, непосредственно перед первым основным приёмом пищи. Очень важно после приёма не пропускать приём пищи.

Начальная доза и подбор дозы. Начальная доза составляет 1 мг 1 раз в сутки. При необходимости суточная доза может быть постепенно (с интервалами в 1–2 недели) увеличена под регулярным контролем концентрации глюкозы в крови по следующей схеме: 1 мг → 2 мг → 3 мг → 4 мг → 6 мг (→ 8 мг).

Поддерживающая доза. Обычная ежедневная доза у пациентов с хорошо контролируемым сахарным диабетом составляет 1–4 мг. Ежедневная доза более 6 мг является более эффективной только у небольшого числа пациентов.

Перевод с другого перорального гипогликемического средства. Лечение следует начинать с начальной дозы 1 мг, даже если пациента переводят с максимальной дозы другого гипогликемического препарата. Любое повышение дозы проводить поэтапно. Необходимо учитывать силу и продолжительность эффекта предшествующего препарата. Может потребоваться временное прерывание лечения для предотвращения суммации эффектов и риска гипогликемии.

Применение в комбинации с метформином. У пациентов с недостаточно контролируемым сахарным диабетом при приёме максимальных суточных доз или глимепирида, или метформина может быть начато лечение комбинацией. Проводившееся ранее лечение одним из препаратов продолжается в той же дозе, а дополнительный приём второго препарата начинают с минимальной дозы, которую затем титруют. Комбинированная терапия должна начинаться под строгим медицинским наблюдением.

Применение в комбинации с инсулином. Назначенная пациенту доза глимепирида остаётся неизменной. Лечение инсулином начинается с низких доз, которые постепенно повышаются под контролем концентрации глюкозы в крови. Комбинированное лечение требует тщательного медицинского наблюдения.

Пропуск приёма. Неправильный приём препарата (пропуск очередной дозы) никогда не должен восполняться путём последующего приёма более высокой дозы.

Пациенты с нарушением функции почек. Имеется ограниченное количество информации. Пациенты с нарушенной функцией почек могут быть более чувствительны к гипогликемическому эффекту глимепирида.

Пациенты с нарушением функции печени. Имеется ограниченное количество информации. Тяжёлые нарушения функции печени являются противопоказанием.

Дети. Данных по применению у детей недостаточно [1, 2].

Продолжительность лечения. Лечение обычно проводится длительно.

Нарушения со стороны крови и лимфатической системы

Тромбоцитопения — Редко

Лейкопения — Частота неизвестна

Гемолитическая анемия — Частота неизвестна

Эритроцитопения — Частота неизвестна

Гранулоцитопения — Частота неизвестна

Агранулоцитоз — Частота неизвестна

Панцитопения — Частота неизвестна

Тяжёлая тромбоцитопения (количество тромбоцитов менее 10000/мкл) — Частота неизвестна

Тромбоцитопеническая пурпура — Частота неизвестна

Нарушения со стороны иммунной системы

Аллергические и псевдоаллергические реакции (зуд, крапивница, кожная сыпь) — Редко

Тяжёлые аллергические реакции с одышкой, резким снижением артериального давления, вплоть до анафилактического шока — Редко

Аллергический васкулит — Частота неизвестна

Нарушения метаболизма и питания

Гипогликемия — Редко (может быть продолжительной)

Увеличение массы тела — Частота неизвестна

Гипонатриемия — Частота неизвестна

Нарушения со стороны органа зрения

Транзиторные нарушения зрения (в начале лечения, обусловлены изменением концентрации глюкозы в крови) — Частота неизвестна

Желудочно-кишечные нарушения

Тошнота — Редко

Рвота — Редко

Ощущение тяжести или переполнения в области эпигастрия — Редко

Боли в животе — Редко

Диарея — Редко

Дисгевзия (нарушение вкуса) — Частота неизвестна

Нарушения со стороны печени и желчевыводящих путей

Гепатит — Очень редко

Повышение активности «печёночных» ферментов и/или холестаз и желтуха (могут прогрессировать до угрожающей жизни печёночной недостаточности) — Очень редко

Нарушения со стороны кожи и подкожных тканей

Алопеция — Частота неизвестна

Фотосенсибилизация — Частота неизвестна

Классификация частот: очень часто — ≥1/10; часто — ≥1/100, но <1/10; нечасто — ≥1/1000, но <1/100; редко — ≥1/10000, но <1/1000; очень редко — <1/10000; частота неизвестна — на основании имеющихся данных оценить невозможно.

Симптомы. Острая передозировка, а также длительное лечение слишком высокими дозами глимепирида может приводить к развитию тяжёлой, угрожающей жизни гипогликемии.

Лечение. При передозировке необходимо немедленно обратиться к врачу. Гипогликемия почти всегда может быть быстро купирована немедленным приёмом углеводов (глюкозы или кусочка сахара, сладкого фруктового сока или чая). Пациент должен всегда иметь при себе не менее 20 г глюкозы (4 кусочка сахара). Сахарозаменители неэффективны при лечении гипогликемии.

До момента, когда врач решит, что пациент находится вне опасности, необходимо тщательное медицинское наблюдение. Гипогликемия может возобновиться после первоначального восстановления концентрации глюкозы в крови. Может потребоваться госпитализация. Значительная передозировка и тяжёлые реакции (потеря сознания или другие серьёзные неврологические нарушения) являются неотложными медицинскими состояниями и требуют немедленного лечения и госпитализации.

В случае бессознательного состояния пациента необходимо внутривенное введение концентрированного раствора декстрозы (глюкозы) (у взрослых — начиная с 40 мл 20 % раствора). В качестве альтернативы взрослым возможно внутривенное, подкожное или внутримышечное введение глюкагона в дозе 0,5–1 мг [1] (подкожное или внутримышечное [2]).

При лечении гипогликемии вследствие случайного приёма глимепирида младенцами или детьми доза вводимой декстрозы должна тщательно корректироваться с учётом возможности возникновения опасной гипергликемии; введение проводится под постоянным контролем концентрации глюкозы в крови.

При передозировке может потребоваться промывание желудка и приём активированного угля.

После быстрого восстановления концентрации глюкозы необходимо проведение внутривенной инфузии раствора декстрозы в более низкой концентрации для предотвращения возобновления гипогликемии. Концентрация глюкозы в крови должна контролироваться в течение 24 ч. В тяжёлых случаях опасность снижения концентрации глюкозы до гипогликемического уровня может сохраняться в течение нескольких дней.

Индукторы и ингибиторы CYP2C9

Глимепирид метаболизируется цитохромом Р450 CYP2C9, что должно учитываться при его одновременном применении с индукторами (например, рифампицин) или ингибиторами (например, флуконазол) CYP2C9. Потенциальное усиление (ингибиторы) или ослабление (индукторы) гипогликемического эффекта глимепирида.

Лекарственные средства, усиливающие гипогликемическое действие

Усиление гипогликемического действия и в некоторых случаях связанное с этим возможное развитие гипогликемии может наблюдаться при сочетании со следующими препаратами: инсулин и другие пероральные гипогликемические средства, ингибиторы АПФ, анаболические стероиды и мужские половые гормоны, хлорамфеникол, производные кумарина, циклофосфамид, дизопирамид, фенфлурамин, фенирамидол, фибраты, флуоксетин, гуанетидин, ифосфамид, ингибиторы МАО, флуконазол, миконазол [1], парааминосалициловая кислота, пентоксифиллин (высокие парентеральные дозы), фенилбутазон, азапропазон, оксифенбутазон, пробенецид, хинолоны, салицилаты, сульфинпиразон, кларитромицин, сульфаниламиды, тетрациклины, тритоквалин, трофосфамид.

Лекарственные средства, ослабляющие гипогликемическое действие

Ослабление гипогликемического действия и связанное с этим повышение концентрации глюкозы в крови может наблюдаться при сочетании со следующими препаратами: ацетазоламид, барбитураты, глюкокортикостероиды, диазоксид, диуретики, эпинефрин (адреналин) и другие симпатомиметические средства, глюкагон, слабительные средства (при длительном применении), никотиновая кислота (в высоких дозах), эстрогены и прогестагены, фенотиазины, фенитоин, рифампицин, гормоны щитовидной железы [1, 2].

Блокаторы H₂-гистаминовых рецепторов, бета-адреноблокаторы, клонидин, резерпин

Блокаторы Н₂-гистаминовых рецепторов, бета-адреноблокаторы, клонидин и резерпин способны как усиливать, так и ослаблять гипогликемическое действие глимепирида. Кроме того, под влиянием симпатолитических средств (бета-адреноблокаторы, клонидин, гуанетидин и резерпин) признаки адренергической контррегуляции в ответ на гипогликемию могут уменьшаться или отсутствовать.

Производные кумарина (антагонисты витамина К)

На фоне приёма глимепирида может наблюдаться усиление или ослабление действия производных кумарина.

Секвестранты желчных кислот

Колесевелам связывается с глимепиридом и уменьшает его всасывание из желудочно-кишечного тракта. В случае применения глимепирида по крайней мере за 4 ч до приёма колесевелама никакого взаимодействия не наблюдается. Поэтому глимепирид необходимо принимать не менее чем за 4 ч до приёма колесевелама.

Временный перевод на инсулинотерапию. В особых клинических стрессовых состояниях (травма, хирургические вмешательства, инфекции с лихорадкой) возможно ухудшение метаболического контроля у пациентов с сахарным диабетом, и им может потребоваться временный перевод на инсулинотерапию для поддержания адекватного метаболического контроля.

Гипогликемия. В первые недели лечения может возрастать риск развития гипогликемии, и поэтому в это время требуется особенно тщательный контроль концентрации глюкозы в крови. К факторам, способствующим развитию гипогликемии, относятся: нежелание или неспособность пациента к сотрудничеству с врачом; недоедание, нерегулярный приём пищи или пропуски приёма пищи; изменение диеты; дисбаланс между физическими нагрузками и потреблением углеводов; употребление алкоголя, особенно в сочетании с пропусками приёма пищи; тяжёлые нарушения функции почек; тяжёлые нарушения функции печени; передозировка глимепирида; некоторые декомпенсированные эндокринные расстройства (нарушения функции щитовидной железы и переднего отдела гипофиза, недостаточность коры надпочечников); одновременный приём некоторых лекарственных средств; приём глимепирида при отсутствии показаний.

Симптомы гипогликемии, отражающие адренергическую контррегуляцию организма, могут быть слабо выраженными или отсутствовать при постепенном развитии гипогликемии, у пациентов пожилого возраста, у пациентов с дисфункцией вегетативной нервной системы (вегетативной нейропатией), а также у пациентов, получающих бета-адреноблокаторы, клонидин, резерпин, гуанетидин или другие симпатолитические средства.

Как и при приёме других производных сульфонилмочевины, несмотря на первоначальное успешное купирование гипогликемии, она может возобновиться. Поэтому пациенты должны оставаться под постоянным наблюдением. При тяжёлой гипогликемии дополнительно требуется немедленное лечение и наблюдение врача, а в некоторых случаях — госпитализация пациента.

Пациенты с недостаточностью глюкозо-6-фосфатдегидрогеназы. Лечение производными сульфонилмочевины, к которым относится и глимепирид, может привести к развитию гемолитической анемии. У пациентов с недостаточностью глюкозо-6-фосфатдегидрогеназы следует соблюдать особую осторожность при назначении глимепирида; предпочтительно применять гипогликемические средства, не являющиеся производными сульфонилмочевины.

Мониторинг функции печени и картины периферической крови. Во время лечения глимепиридом требуется проведение регулярного контроля функции печени и картины периферической крови (особенно количества лейкоцитов и тромбоцитов).

Контроль эффективности лечения. Эффективность гипогликемической терапии следует контролировать путём периодического контроля концентрации глюкозы и гликированного гемоглобина в крови.

Жизнеугрожающие реакции. Отдельные нежелательные реакции (тяжёлая гипогликемия, серьёзные изменения картины крови, тяжёлые аллергические реакции, печёночная недостаточность) могут при определённых обстоятельствах представлять собой угрозу для жизни. В случае развития нежелательных или тяжёлых реакций пациенту необходимо сразу же информировать лечащего врача и не продолжать приём препарата без его рекомендации.

В случае развития гипогликемии или гипергликемии, особенно в начале лечения или после изменения лечения, или когда препарат не принимается регулярно, возможно снижение внимания и скорости психомоторных реакций. Это может нарушить способность пациента управлять транспортными средствами или другими механизмами.