Винорелбин (Vinorelbine)

Механизм действия. Винорелбин — противоопухолевое средство растительного происхождения из группы полусинтетических винкаалкалоидов, выделенный из растения рода Vinca (барвинок). Нарушает полимеризацию тубулина в процессе клеточного митоза. Блокирует митоз клеток на стадии метафазы G2-M, вызывая гибель клеток во время интерфазы или при последующем митозе. Действует преимущественно на митотические микротрубочки; при применении высоких доз оказывает влияние также на аксональные микротрубочки. Эффект спирализации тубулина, вызываемый винорелбином, выражен слабее, чем у винкристина.Винорелбин — противоопухолевое средство растительного происхождения из группы полусинтетических винкаалкалоидов, выделенный из растения рода Vinca (барвинок). Нарушает полимеризацию тубулина в процессе клеточного митоза. Блокирует митоз клеток на стадии метафазы G2-M, вызывая гибель клеток во время интерфазы или при последующем митозе. Действует преимущественно на митотические микротрубочки; при применении высоких доз оказывает влияние также на аксональные микротрубочки. Эффект спирализации тубулина, вызываемый винорелбином, выражен слабее, чем у винкристина.

Всасывание. После приёма внутрь винорелбин быстро всасывается из желудочно-кишечного тракта. Максимальное время всасывания Tmax находится в диапазоне от 1,5 до 3 часов с пиком концентрации в крови (Cmax) около 130 нг/мл после приёма препарата в дозе 80 мг/м². Абсолютная биодоступность в среднем составляет 40%, одновременный приём пищи не влияет на степень всасывания винорелбина. Приём препарата внутрь в дозах 60 мг/м² и 80 мг/м² обеспечивает концентрацию винорелбина в крови, эквивалентную концентрации, достигающейся при внутривенном введении препарата в дозах 25 мг/м² и 30 мг/м² соответственно. Концентрация винорелбина в плазме крови увеличивается пропорционально дозе при применении в дозах до 100 мг/м².

Распределение. Связывание с белками плазмы незначительное — 13,5%, винорелбин в больших количествах связывается с клетками крови, особенно с тромбоцитами (около 78%). Объём распределения винорелбина высокий, составляет в среднем 21,2 л/кг (диапазон 7,5–39,7 л/кг), что свидетельствует об экстенсивном распределении винорелбина в тканях. Наблюдается значительный захват винорелбина лёгочной тканью, где достигается концентрация в 300 раз выше, чем в плазме крови. Винорелбин не обнаруживается в тканях головного мозга.

Биотрансформация. Винорелбин биотрансформируется в печени под действием изофермента CYP3A4 цитохрома P450. Все метаболиты идентифицированы и являются неактивными, за исключением 4-О-деацетилвинорелбина, являющегося основным активным метаболитом в плазме крови. Сульфо- и глюкуроновые конъюгаты не выявлены.

Элиминация. Средний период полувыведения винорелбина в конечной фазе элиминации составляет около 40 часов (27,7–43,6 ч). Системный клиренс винорелбина высокий и приближается к скорости кровотока в печени, составляет в среднем 0,72 л/ч/кг (0,32–1,26 л/ч/кг). Винорелбин преимущественно выводится с желчью в неизменённом виде, а также в виде метаболитов. Почками выводится менее 5% дозы (для пероральной формы), в основном в виде исходного вещества; при внутривенном введении почками выводится менее 20% введённой дозы.

Особые группы. Фармакокинетика винорелбина у пациентов с нарушением функции почек не изучалась; в связи с низкой почечной элиминацией снижение дозы не требуется. При печёночной недостаточности начальной степени фармакокинетика не изменялась при применении в дозе 60 мг/м² в неделю, при недостаточности средней степени тяжести — в дозе 50 мг/м² в неделю; при тяжёлой степени фармакокинетика не изучалась. У пациентов в возрасте старше 70 лет фармакокинетика винорелбина не изменяется.

• Гиперчувствительность к винорелбину, другим алкалоидам барвинка (винкаалкалоидам)
• Исходное абсолютное число нейтрофилов <1 500 клеток/мкл крови
• Исходное число тромбоцитов <100 000 клеток/мкл крови
• Беременность и период грудного вскармливания
• Совместное применение с вакциной против жёлтой лихорадки
• Детский возраст до 18 лет (безопасность и эффективность применения у детей не изучены)
• Заболевания и состояния, приводящие к снижению всасывания в желудочно-кишечном тракте (для капсул) [1]
• Значимая резекция желудка или двенадцатиперстной кишки в анамнезе (для капсул) [1]
• Потребность в продолжительной оксигенотерапии (для капсул) [1]
• Печёночная недостаточность тяжёлой степени (для капсул) [1]
• Инфекционные заболевания в день начала терапии или перенесённые в течение последних 2 недель (для концентрата) [2]

• У пациентов с ишемической болезнью сердца в анамнезе
• У пациентов с тяжёлым общим состоянием
• При печёночной недостаточности средней степени тяжести (для капсул) и тяжёлой степени (для концентрата)
• При совместном применении с сильными ингибиторами или индукторами изофермента CYP3A4, антагонистами витамина К, макролидами, кобицистатом, ингибиторами протеазы, лапатинибом [2]
• У пациентов из японской популяции (в связи с более частыми случаями развития интерстициальных лёгочных нарушений) [2]

Беременность. Данные по применению винорелбина у беременных женщин отсутствуют. В исследованиях на животных винорелбин продемонстрировал эмбриотоксическое и тератогенное действие. Данные доклинических исследований и фармакологическое действие винорелбина позволяют предположить существование потенциального риска токсического действия на эмбрион и плод. Препарат противопоказан во время беременности.

Лактация. Неизвестно, выделяется ли винорелбин в грудное молоко. Невозможно исключить риск токсического действия винорелбина в период грудного вскармливания. Грудное вскармливание должно быть прекращено до начала применения препарата. Препарат противопоказан в период грудного вскармливания.

Мужчины и женщины должны использовать надёжные способы контрацепции в период лечения винорелбином, а также в течение трёх месяцев после окончания химиотерапии. Пациентам, планирующим рождение детей после завершения лечения, рекомендуется генетическая консультация. Вследствие возможности развития необратимой потери фертильности в результате химиотерапии пациентам должна быть дана рекомендация по консервации спермы до начала курса лечения.

Капсулы 20 мг и 30 мг (приём внутрь): Капсулы следует проглатывать целиком, запивая водой, не разжёвывая и не рассасывая во рту. Рекомендуется принимать капсулы во время еды. Дозу на приём определяет врач, исходя из результатов гематологического анализа. Режим монотерапии: первые три приёма — 60 мг/м² один раз в неделю; после третьего приёма рекомендуется увеличить дозу до 80 мг/м² один раз в неделю при хорошей переносимости. При снижении абсолютного числа нейтрофилов менее 1500 клеток/мкл и/или тромбоцитопении <100 000 клеток/мкл введение откладывают до восстановления их количества. Для пациентов с площадью поверхности тела более 2 м² общая разовая доза не должна превышать 120 мг в неделю при дозе 60 мг/м² и 160 мг в неделю при дозе 80 мг/м².

Концентрат для приготовления раствора для инфузий (внутривенно): Режим монотерапии: стандартная доза 25–30 мг/м² один раз в неделю. Режим комбинированной химиотерапии: 25–30 мг/м², частота введения уменьшается — в дни 1 и 5 каждые 3 недели или в дни 1 и 8 каждые 3 недели в зависимости от протокола. Необходимо предварительное разведение концентрата в 20–50 мл 0,9% раствора натрия хлорида или 5% растворе декстрозы; приготовленный раствор вводят в виде 6–10-минутной инфузии, после чего вену промывают не менее 250 мл 0,9% раствора натрия хлорида. Интратекальное введение приводит к летальному исходу, категорически запрещено!

Особые группы пациентов:

• При нарушении функции почек снижение дозы не требуется.
• При печёночной недостаточности (капсулы): начальная степень — 60 мг/м²/нед, средняя степень — 50 мг/м²/нед, тяжёлая степень — не применять.
• Для концентрата при тяжёлой печёночной недостаточности рекомендуется снижение дозы до 20 мг/м² с тщательным гематологическим контролем.
• У пациентов пожилого возраста (старше 70 лет) следует соблюдать осторожность при увеличении дозы.

Классификация частот: очень часто (≥1/10), часто (≥1/100, но <1/10), нечасто (≥1/1 000, но <1/100), редко (≥1/10 000, но <1/1 000), очень редко (<1/10 000), частота неизвестна (на основании имеющихся данных оценить невозможно).

Симптомы. Основным токсическим эффектом вследствие передозировки является подавление функции костного мозга, иногда в сочетании с инфекцией, лихорадкой, паралитической кишечной непроходимостью и нарушением функции печени.

Лечение. Специфический антидот неизвестен. Необходима госпитализация и тщательное мониторирование функций жизненно важных органов. Должны быть предприняты соответствующие терапевтические меры: переливание крови, введение антибиотиков, факторов роста. Рекомендуется мониторирование функции печени.

Вакцина против жёлтой лихорадки. Совместное применение противопоказано: риск развития генерализованной вакцинальной болезни с летальным исходом.

Живые аттенуированные вакцины. Совместное применение не рекомендуется: риск развития генерализованной вакцинальной болезни с летальным исходом. Данный риск увеличивается у пациентов с иммуносупрессией, вызванной основным заболеванием. Рекомендуется использовать инактивированные вакцины в случае их существования.

Фенитоин. Совместное применение не рекомендуется: риск обострения судорожного синдрома из-за уменьшения всасывания фенитоина в желудочно-кишечном тракте при совместном применении с цитотоксическим препаратом; риск увеличения цитотоксичности или потеря эффективности цитотоксического препарата в результате ускорения его метаболизма в печени. Рекомендация: совместного применения избегать; при необходимости — тщательный мониторинг противосудорожной терапии.

Антагонисты витамина К. Совместное применение с осторожностью: риск кровотечений и тромбозов в случае опухолевых заболеваний. Возможно взаимодействие между антикоагулянтами и цитотоксическими средствами. В случае применения пероральных антикоагулянтов требуется более частый контроль МНО.

Макролиды (кларитромицин, эритромицин, телитромицин). Совместное применение с осторожностью: риск повышения токсичности антимитотического агента вследствие снижения его метаболизма в печени. Необходим тщательный клинический и лабораторный мониторинг. При возможности следует использовать альтернативные антибиотики.

Кобицистат. Совместное применение с осторожностью: повышение нейротоксичности антимитотического агента вследствие снижения его метаболизма в печени. Тщательный клинический мониторинг. При возможности следует снизить дозу антимитотического агента.

Иммуносупрессоры (циклоспорин, эверолимус, сиролимус, такролимус). При совместном применении принять во внимание: выраженная иммуносупрессия с риском лимфопролиферативного синдрома.

Азолы (итраконазол, позаконазол, кетоконазол). Совместное применение не рекомендуется: повышение нейротоксичности винкаалкалоидов в результате снижения их метаболизма в печени.

Ингибиторы протеазы. Совместное применение с осторожностью: повышение токсичности антимитотического агента в результате снижения его метаболизма в печени. Необходим тщательный клинический мониторинг, при возможности — корректировка дозы антимитотического агента.

Митомицин С. При совместном применении принять во внимание: повышается риск лёгочной токсичности митомицина и винкаалкалоидов.

Индукторы и ингибиторы Р-гликопротеина. При совместном применении принять во внимание: винкаалкалоиды являются субстратом для Р-гликопротеина, следует соблюдать осторожность при совместном применении с препаратами, изменяющими функцию данного транспортного белка.

Сильные ингибиторы и индукторы CYP3A4. В метаболизме винорелбина участвует главным образом CYP3A4. Совместное применение с сильными ингибиторами данного изофермента (кетоконазол, итраконазол) может повышать концентрацию винорелбина в плазме крови; комбинация с сильными индукторами (рифампицин, фенитоин) может снижать концентрацию винорелбина в плазме крови.

Препараты с миелотоксичностью. Совместное применение винорелбина с другими препаратами с известной миелотоксичностью может усиливать выраженность миелосупрессивных нежелательных реакций.

Лапатиниб. Совместное применение с осторожностью: наблюдалось увеличение проявлений нейтропении степени 3/4. Рекомендованная доза винорелбина в комбинации составляла 22,5 мг/м² в дни 1 и 8 каждые 3 недели в сочетании с 1000 мг лапатиниба ежедневно [2].

• Необходим тщательный гематологический контроль в период применения препарата. Перед каждым очередным приёмом (введением) следует определять число лейкоцитов, нейтрофилов, тромбоцитов, концентрацию гемоглобина. Основной нежелательной реакцией, ограничивающей дозу, является нейтропения; этот эффект не является кумулятивным, имеет надир в диапазоне от 7 до 14 дня, показатели быстро восстанавливаются в течение 5–7 дней.
• Концентрат предназначен исключительно для внутривенного введения. Интратекальное введение приводит к летальному исходу, категорически запрещено! Попадание концентрата на кожу, слизистые оболочки или в глаза может привести к ожогу; поражённые участки следует немедленно и тщательно промыть 0,9% раствором натрия хлорида.
• В случае подозрения на сопутствующую инфекцию в день начала терапии следует обследовать пациента и оценить соотношение пользы и риска. При появлении одышки, кашля или гипоксии невыясненной этиологии следует обследовать пациента для исключения лёгочной токсичности.
• Приём препарата связан с риском развития тошноты/рвоты; рекомендуется первичная профилактика противорвотными средствами. Препарат не следует применять одновременно с проведением рентгенотерапии, захватывающей область печени.

Специальных исследований по влиянию препарата на способность к вождению автотранспорта и управлению механизмами не проводилось. Тем не менее, пациентам не рекомендуется управлять транспортными средствами и заниматься другими потенциально опасными видами деятельности, требующими повышенной концентрации внимания и быстроты психомоторных реакций, если они испытывают побочные реакции, способные повлиять на выполнение этой деятельности (например, головокружение, нарушение зрительного восприятия).