Верапамил (Verapamil)

Механизм действия

Верапамил — блокатор «медленных» кальциевых каналов (БМКК), производное фенилалкиламина. Блокирует трансмембранное поступление ионов кальция (и, возможно, ионов натрия) через «медленные» Ca²⁺-каналы L-типа в клетки проводящей системы миокарда и гладкомышечные клетки миокарда и сосудов. Является антагонистом кальция IV класса антиаритмических средств по классификации Vaughan Williams.

Антиаритмическое действие

Электрическая активность синоатриального (SA) и атриовентрикулярного (AV) узлов в значительной степени зависит от поступления в клетки кальция через «медленные» каналы. Блокируя поступление кальция, верапамил существенно замедляет AV-проводимость и увеличивает эффективный рефрактерный период (ЭРП) AV-узла пропорционально ЧСС. Угнетает автоматизм синусового узла. Верапамил не оказывает влияния на нормальный потенциал действия предсердий или время внутрижелудочкового проведения, но снижает амплитуду, скорость деполяризации и проведения в изменённых волокнах предсердий. Это приводит к снижению частоты сокращений желудочков у пациентов с фибрилляцией и/или трепетанием предсердий. За счёт прекращения повторного входа возбуждения в AV-узле верапамил может восстановить правильный синусовый ритм у пациентов с пароксизмальной наджелудочковой тахикардией, включая синдром Вольфа-Паркинсона-Уайта (WPW). Верапамил укорачивает ЭРП и облегчает антеградное проведение по дополнительным проводящим путям. Описаны случаи увеличения частоты желудочковых сокращений и развития фибрилляции желудочков после внутривенного введения верапамила пациентам с фибрилляцией предсердий и дополнительными проводящими путями.

Антиангинальное действие

Верапамил снижает потребность миокарда в кислороде за счёт как прямого действия на уровне клеточных метаболических процессов, так и опосредованного — путём снижения постнагрузки. Вызывает расширение крупных коронарных артерий и артериол как в интактных, так и в ишемизированных областях миокарда, что приводит к улучшению перфузии миокарда и увеличению коронарного кровотока. Устраняет спазм коронарных артерий (как спонтанный, так и индуцированный эргоновином), что обусловливает его эффективность при вазоспастической стенокардии (стенокардия Принцметала, вариантная стенокардия). У пациентов с «классической» стенокардией напряжения антиангинальный эффект, вероятно, обусловлен снижением потребности миокарда в кислороде, урежением ЧСС и уменьшением ОПСС.

Антигипертензивное действие

Снижает тонус гладкой мускулатуры периферических артерий и общее периферическое сосудистое сопротивление (ОПСС) без компенсаторного увеличения ЧСС. Верапамил обычно не приводит к развитию ортостатической гипотензии.

Влияние на миокард

Верапамил снижает сократимость миокарда (отрицательный инотропный эффект). У большинства пациентов, включая пациентов с органическими поражениями сердца, отрицательное инотропное действие нивелируется снижением постнагрузки. Сердечный индекс обычно не уменьшается, но у пациентов с умеренной и тяжёлой сердечной недостаточностью (давление заклинивания в лёгочной артерии более 20 мм рт. ст., ФВ ЛЖ менее 35 %) при применении верапамила может наблюдаться острая декомпенсация.

Прочие эффекты

Верапамил не влияет или незначительно уменьшает ЧСС при нормальном синусовом ритме, однако у пациентов с синдромом слабости синусового узла может привести к SA-блокаде и остановке синусового узла. Не изменяет общее содержание кальция в сыворотке крови; не влияет на концентрацию других электролитов, глюкозы, креатинина; у нормолипидемических пациентов не влияет на фракции липопротеинов плазмы крови. Обладает местноанестезирующим действием (в 1,6 раза меньшим, чем у прокаина в эквимолярном соотношении).

Фармакологические эффекты

• Антигипертензивный эффект
• Блокада кальциевых каналов L-типа (антиаритмический эффект, IV класс по Vaughan Williams)
• Отрицательный хронотропный эффект (урежение ЧСС)
• Отрицательный дромотропный эффект (замедление AV-проводимости)
• Отрицательный инотропный эффект (снижение сократимости миокарда)
• Коронародилатирующий эффект (антиангинальный)
• Вазодилатирующий эффект (снижение ОПСС)
• Субстрат CYP3A4
• Ингибитор CYP3A4
• Ингибитор P-гликопротеина
• МАТЕ-транспортер

Раствор для внутривенного введения [1]

Распределение. После внутривенного введения кривая изменения концентрации верапамила носит биэкспоненциальный характер: быстрая ранняя фаза распределения (Т₁/₂ около 4 минут) и более медленная терминальная фаза выведения (Т₁/₂ 2–5 часов).

Объём распределения (Vd): 1,8–6,8 л/кг. Связь с белками плазмы крови около 90 %. Проникает через гематоэнцефалический барьер, плацентарный барьер и в грудное молоко (в незначительных количествах).

Элиминация. В течение 24 часов около 50 % дозы выводится почками, в течение 5 дней — 70 %. До 16 % дозы выводится через кишечник. Около 3–4 % выводится почками в неизменённом виде. Общий клиренс около 1 л/ч/кг (диапазон: 0,7–1,3 л/ч/кг).

Таблетки 40 мг, 80 мг [3] и таблетки 240 мг пролонгированного высвобождения [2]

Абсорбция. Более 90 % верапамила быстро всасывается в тонком кишечнике после приёма внутрь. Средняя системная биодоступность после однократного приёма внутрь составляет:

• Таблетки 40/80 мг: 22 % [3]
• Таблетки 240 мг пролонг.: 33 % [2]

Низкая биодоступность обусловлена выраженным эффектом «первичного прохождения» через печень. При повторном применении биодоступность увеличивается приблизительно в 2 раза.

Время достижения максимальной концентрации (Tmax):

• Таблетки 40/80 мг: 1–2 часа [3]
• Таблетки 240 мг пролонг.: 4–5 часов [2]

Равновесная концентрация при применении 1 раз в сутки достигается через 3–4 дня [2][3].

Прием пищи не оказывает влияния на биодоступность верапамила.

Распределение. Vd: 1,8–6,8 л/кг. Связь с белками плазмы крови около 90 %. Проникает через гематоэнцефалический барьер, плацентарный барьер; выделяется с грудным молоком.

Биотрансформация. Верапамил подвергается интенсивному метаболизму в печени. Метаболизируется изоферментами CYP3A4, CYP1A2, CYP2C8, CYP2C9 и CYP2C18 цитохрома Р450. Обнаружены 12 метаболитов, большинство из которых — в следовых количествах. Основные метаболиты — N- и О-деалкилированные производные. Среди метаболитов только норверапамил обладает фармакологической активностью (около 20 % от активности исходного соединения).

Норверапамил является одним из 12 метаболитов, обнаруженных в моче; его доля составляет 6 % от выводимого препарата. Равновесные концентрации норверапамила и верапамила в плазме сходные.

Элиминация. Т₁/₂ после приёма внутрь:

• Таблетки 40/80 мг: 3–7 часов; при повторном приёме (менее 10 доз с интервалом 6 ч) — до 4,5–12 часов [3]
• Таблетки 240 мг пролонг.: 3–7 часов [2]

В течение 24 часов около 50 % дозы выводится почками, в течение 5 дней — 70 %. Через кишечник: до 16 % [1][3] или до 6 % [2]. Около 3–4 % выводится почками в неизменённом виде. Общий клиренс около 1 л/ч/кг.

Особые группы пациентов

Почечная недостаточность. Фармакокинетические параметры верапамила не изменяются у пациентов с терминальной стадией почечной недостаточности. Тем не менее верапамил следует применять с осторожностью и под тщательным контролем. Верапамил и норверапамил не выводятся при гемодиализе [1][2][3].

Печёночная недостаточность. Т₁/₂ удлиняется из-за снижения перорального клиренса и увеличения Vd [1][2]. При тяжёлой печёночной недостаточности Т₁/₂ может удлиняться до 14–16 часов [3].

Пожилые пациенты. Т₁/₂ может быть увеличен. Взаимосвязи между антигипертензивным действием и возрастом не выявлено.

• Артериальная гипертензия (Таблетки 40 мг, 80 мг [3]; Таблетки 240 мг пролонг. [2])
• Ишемическая болезнь сердца: хроническая стабильная стенокардия (стенокардия напряжения) (Таблетки 40 мг, 80 мг [3]; Таблетки 240 мг пролонг. [2])
• Нестабильная стенокардия (Таблетки 40 мг, 80 мг [3]; Таблетки 240 мг пролонг. [2])
• Вазоспастическая стенокардия (стенокардия Принцметала) (Таблетки 40 мг, 80 мг [3]; Таблетки 240 мг пролонг. [2])
• Наджелудочковые тахиаритмии: восстановление синусового ритма при пароксизмальной наджелудочковой тахикардии, включая WPW и LGL (Раствор 2,5 мг/мл в/в [1])
• Пароксизмальная наджелудочковая тахикардия (Таблетки 40 мг, 80 мг [3]; Таблетки 240 мг пролонг. [2])
• Временный контроль частоты желудочков при трепетании и фибрилляции предсердий (тахиаритмический вариант), исключая WPW и LGL (Раствор 2,5 мг/мл в/в [1])
• Фибрилляция/трепетание предсердий с тахиаритмией (исключая WPW и LGL) (Таблетки 40 мг, 80 мг [3]; Таблетки 240 мг пролонг. [2])

Общие для всех форм [1][2][3]:

• Гиперчувствительность к верапамилу или к любому из вспомогательных веществ.
• Кардиогенный шок.
• Атриовентрикулярная блокада II–III степени (за исключением пациентов с функционирующим электрокардиостимулятором).
• Синдром слабости синусового узла (за исключением пациентов с функционирующим электрокардиостимулятором).
• Сердечная недостаточность со сниженной фракцией выброса менее 35 % и/или давлением заклинивания лёгочной артерии более 20 мм рт. ст. (за исключением сердечной недостаточности, вызванной наджелудочковой тахикардией, подлежащей лечению верапамилом).
• Фибрилляция/трепетание предсердий при наличии дополнительных проводящих путей (синдромы WPW и LGL) — риск развития желудочковой тахиаритмии, в том числе фибрилляции желудочков.
• Одновременное применение с ивабрадином.
• Возраст до 18 лет.

Дополнительные противопоказания для раствора в/в [1]:

• Беременность.
• Период грудного вскармливания (эффективность и безопасность не установлены).
• Одновременное внутривенное введение бета-адреноблокаторов.

Дополнительные противопоказания для таблеток 40 мг, 80 мг [3]:

• Беременность.
• Период лактации (эффективность и безопасность не установлены).
• Одновременное внутривенное введение бета-адреноблокаторов.

Для таблеток 240 мг пролонг. [2]: беременность и лактация не указаны в противопоказаниях явно; применение допустимо только если польза для матери превышает риск для ребёнка.

Все формы [1][2][3]:

• Выраженное снижение артериального давления.
• Острый инфаркт миокарда, осложнённый брадикардией, снижением АД или дисфункцией левого желудочка.
• Дисфункция левого желудочка.
• AV-блокада I степени.
• Брадикардия.
• Гипертрофическая обструктивная кардиомиопатия (риск тяжёлых сердечно-сосудистых осложнений — отёк лёгких, гипотензия, нарушения проводимости).
• Сердечная недостаточность: не рекомендуется при ФВ ЛЖ менее 35 %, клинических признаках умеренной или тяжёлой СН, а также у пациентов с любой тяжестью дисфункции ЛЖ, уже получающих бета-адреноблокаторы. У пациентов с лёгкой/умеренной СН и ФВ ЛЖ более 35 % необходима предварительная стабилизация состояния.
• Нарушение функции почек (применять под тщательным контролем).
• Тяжёлые нарушения функции печени (риск усиления и удлинения действия).
• Заболевания, затрагивающие нервно-мышечную передачу: миастения гравис, синдром Ламберта-Итона, мышечная дистрофия Дюшена.
• Одновременный приём сердечных гликозидов, хинидина, флекаинида, симвастатина, ловастатина, аторвастатина, ритонавира и других противовирусных препаратов для лечения ВИЧ; бета-адреноблокаторов для приёма внутрь; средств, связывающихся с белками плазмы; колхицина, дабигатрана, ППАК.
• Пожилой возраст (при в/в введении — введение на протяжении не менее 3 минут).

Беременность

Верапамил противопоказан при беременности (данных о применении нет). Препарат проникает через плацентарный барьер, но в исследованиях на животных токсического влияния на репродукцию не выявлено. Для пролонгированных форм (240 мг) применение допустимо только при условии, что польза для матери превышает риск для плода.

Лактация

Верапамил противопоказан при грудном вскармливании (для в/в формы). В таблетках препарат проникает в молоко (доза у ребёнка — 0,1–1% от материнской), но риск для новорождённых не исключён. Применение таблеток допустимо лишь при превышении пользы для матери над риском для ребёнка.

Данные о влиянии верапамила на фертильность у человека отсутствуют [2]. Исследования на животных не выявили прямого или косвенного токсического действия на репродуктивную систему [1][2][3].

Раствор 2,5 мг/мл для внутривенного введения [1]

Вводить только внутривенно медленно, в течение не менее 2 минут, при непрерывном контроле ЭКГ, ЧСС и АД. У пожилых пациентов — не менее 3 минут.

Перед применением при клинических показаниях целесообразна попытка вагусных манёвров (маневр Вальсальвы).

Начальная доза: 5–10 мг (0,075–0,15 мг/кг).

Повторная доза: 10 мг (0,15 мг/кг) вводится через 30 минут после первого введения при неадекватном ответе.

Почечная/печёночная недостаточность: действие разовой в/в дозы не усиливается, но может удлиняться.

Дети (до 18 лет): противопоказано.

Приготовление раствора: 2 мл препарата 2,5 мг/мл разводят в 100–150 мл 0,9 % раствора натрия хлорида.

Таблетки 240 мг с пролонгированным высвобождением [2]

Принимать внутрь, проглатывая целиком (не рассасывать, не разжёвывать), запивая водой, желательно во время или сразу после еды. Можно делить по нанесённой риске.

Суточная доза: от 120 мг (½ таблетки) до 480 мг (2 таблетки) в один или два приёма; подбирается индивидуально.

Средняя суточная доза: 240–360 мг.

Максимальная суточная доза: 480 мг при длительном лечении; при кратковременной терапии возможно превышение, но только в условиях стационара.

Не следует резко отменять препарат после длительной терапии — рекомендуется постепенное снижение дозы (возможен переход на таблетки 40/80 мг).

Почечная недостаточность: применять с осторожностью под тщательным контролем.

Печёночная недостаточность: начинать с более низких доз (возможно применение таблеток 40/80 мг).

Дети (до 18 лет): безопасность и эффективность не установлены.

Таблетки 40 мг, 80 мг [3]

Принимать внутрь, проглатывая целиком, запивая водой, желательно во время или сразу после еды.

Начальная доза: 40–80 мг 3 раза в сутки.

Средняя суточная доза: 240–360 мг (2–3 приёма).

Максимальная суточная доза: 480 мг при длительном лечении; при кратковременной терапии — возможно превышение, только в условиях стационара.

Печёночная недостаточность: начальная доза 40 мг 3 раза в сутки.

Пожилые пациенты, пациенты с нарушением функции печени: рекомендуется начинать с 40 мг.

Не следует резко отменять препарат; рекомендуется постепенное снижение дозы.

Дети (до 18 лет): безопасность и эффективность не установлены.

Нарушения со стороны иммунной системы

Гиперчувствительность — Частота неизвестна [1][2][3]

Нарушения метаболизма и питания

Гиперкалиемия — Частота неизвестна [1][2][3]

Нарушение переносимости глюкозы — Нечасто (Таблетки 40/80 мг [3])

Психические нарушения

Нервозность — Часто (Таблетки 40/80 мг [3])

Сонливость — Редко [1][2][3]

Нарушения со стороны нервной системы

Головокружение — Часто [1][2][3]

Головная боль — Часто [1][2][3]

Парестезия — Редко [1][2][3]

Тремор — Редко [1][2][3]

Периферическая невропатия — Частота неизвестна (Таблетки 40/80 мг [3])

Экстрапирамидные расстройства — Частота неизвестна [1][2][3]

Паралич (тетрапарез)¹ — Частота неизвестна [1][2][3]

Судорожные припадки — Частота неизвестна [1][2][3]

Обморок, тревожность, заторможенность, астения, депрессия — Частота неизвестна (Таблетки 40/80 мг [3])

Нарушения со стороны органа слуха и лабиринта

Шум в ушах — Редко [1][2][3]

Вертиго — Частота неизвестна [1][2][3]

Нарушения со стороны сердца

Брадикардия — Часто [1][2][3]

Ощущение сердцебиения — Нечасто [1][2][3]

Тахикардия — Нечасто [1][2][3]

Стенокардия вплоть до инфаркта миокарда (особенно при тяжёлом обструктивном поражении коронарных артерий) — Редко (Таблетки 40/80 мг [3])

Аритмии, в том числе фибрилляция и трепетание желудочков — Редко (Таблетки 40/80 мг [3])

AV-блокада I, II, III степени — Частота неизвестна [1][2][3]

Сердечная недостаточность/нарастание СН — Частота неизвестна [1][2][3]

Остановка деятельности синусового узла — Частота неизвестна [1][2][3]

Синусовая брадикардия — Частота неизвестна [1][2][3]

Асистолия — Частота неизвестна [1][2][3]

Нарушения со стороны сосудов

«Приливы» крови к коже лица — Часто [1][2][3]

Выраженное снижение АД — Часто [1][2][3]

Ортостатическая гипотензия — Часто (Таблетки 40/80 мг [3])

Нарушения со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения

Бронхоспазм — Частота неизвестна [1][2][3]

Одышка — Частота неизвестна [1][2][3]

Нарушения со стороны желудочно-кишечного тракта

Запор — Часто [1][2][3]

Тошнота — Часто [1][2][3]

Боль в животе — Нечасто [1][2][3]

Рвота — Редко [1][2][3]

Диарея, повышение аппетита — Редко (Таблетки 40/80 мг [3])

Дискомфорт в животе — Частота неизвестна [1][2][3]

Вздутие живота — Частота неизвестна (Таблетки 40/80 мг [3])

Гиперплазия дёсен — Частота неизвестна [1][2][3]

Кишечная непроходимость — Частота неизвестна [1][2][3]

Нарушения со стороны печени и желчевыводящих путей

Аллергический гепатит с обратимым увеличением специфических ферментов печени — Нечасто (Таблетки 40/80 мг [3])

Нарушения со стороны кожи и подкожных тканей

Эритромелалгия — Часто (Таблетки 40/80 мг [3])

Гипергидроз — Редко [1][2][3]

Фотосенситивная реакция — Очень редко (Таблетки 40/80 мг [3])

Ангионевротический отёк — Частота неизвестна [1][2][3]

Синдром Стивенса-Джонсона — Частота неизвестна [1][2][3]

Многоформная эритема — Частота неизвестна [1][2][3]

Алопеция — Частота неизвестна [1][2][3]

Кожный зуд — Частота неизвестна [1][2][3]

Пурпура — Частота неизвестна [1][2][3]

Макулопапулёзная сыпь — Частота неизвестна [1][2][3]

Крапивница — Частота неизвестна [1][2][3]

Нарушения со стороны мышечной, костной и соединительной ткани

Ухудшение состояния при миастении гравис, синдроме Ламберта-Итона, прогрессирующей мышечной дистрофии Дюшена — Очень редко (Таблетки 40/80 мг [3])

Артралгия — Частота неизвестна [1][2][3]

Мышечная слабость — Частота неизвестна [1][2][3]

Миалгия — Частота неизвестна [1][2][3]

Нарушения со стороны почек и мочевыводящих путей

Почечная недостаточность — Частота неизвестна [1][2][3]

Нарушения со стороны репродуктивной системы и молочных желёз

Эректильная дисфункция — Частота неизвестна [1][2][3]

Галакторея — Частота неизвестна [1][2][3]

Гинекомастия — Частота неизвестна [1][2][3]

Общие нарушения и реакции в месте введения

Периферические отёки — Часто [1][2][3]

Повышенная утомляемость — Нечасто [1][2][3]

Лабораторные и инструментальные данные

Повышение концентрации пролактина — Частота неизвестна [1][2][3]

Повышение активности ферментов печени (АЛТ, АСТ, ЩФ) — Частота неизвестна [1][2][3]

Классификация частот: очень часто (≥ 1/10); часто (≥ 1/100, < 1/10); нечасто (≥ 1/1000, < 1/100); редко (≥ 1/10000, < 1/1000); очень редко (< 1/10000); частота неизвестна (не может быть оценена на основании имеющихся данных).

Симптомы

Выраженное снижение АД; шок; потеря сознания; брадикардия, переходящая в AV-блокаду и остановку деятельности синусового узла; полная AV-диссоциация с замещающим ритмом; асистолия; гипергликемия; ступор; метаболический ацидоз; острый респираторный дистресс-синдром. Описаны летальные исходы [1][2][3].

При передозировке таблеток пролонгированного действия всасывание препарата замедлено — пациентам может потребоваться наблюдение до 48 часов [2].

Лечение

При передозировке таблеток: промывание желудка и кишечника, активированный уголь, слабительное [2].

При AV-блокаде высокой степени: атропин, орципреналин/изопреналин/бета-адреномиметики; при необходимости — электрокардиостимуляция.

При гипотензии: вазопрессоры (дофамин, добутамин, норэпинефрин) после правильного позиционирования пациента.

При асистолии: бета-адренергическая стимуляция, другие вазопрессорные препараты, реанимационные мероприятия (непрямой массаж сердца, ИВЛ, дефибрилляция, ЭКС).

При миокардиальной недостаточности: дофамин, добутамин, сердечные гликозиды или глюконат кальция [1].

Верапамил не удаляется гемодиализом [1][2][3].

Бета-адреноблокаторы

Взаимное усиление отрицательного хронотропного, дромотропного и инотропного эффектов верапамила и бета-адреноблокаторов. Риск: AV-блокада высокой степени, значительная брадикардия, обострение сердечной недостаточности, выраженная артериальная гипотензия. Одновременное внутривенное введение верапамила и бета-адреноблокаторов противопоказано. Верапамил повышает концентрацию метопролола (AUC +32,5 %, Cmax +41 %) и пропранолола (AUC +65 %, Cmax +94 %) [1][2][3].

Рекомендация: внутривенное совместное применение противопоказано; при пероральном применении — с осторожностью, под контролем ЧСС, ЭКГ и АД.

Ивабрадин

Верапамил ингибирует CYP3A4 и повышает AUC ивабрадина в 2–3 раза; оба препарата урежают сердечный ритм — дополнительный отрицательный хронотропный эффект [1][2][3].

Рекомендация: одновременное применение противопоказано.

Дигоксин

Ингибирование P-гликопротеина верапамилом. Верапамил повышает концентрацию дигоксина: AUC +50 %, Cmax +44 %, C12h +53 %, Css +44 % [1][2][3].

Рекомендация: снизить дозу дигоксина, проводить мониторинг его концентрации в крови.

Дигитоксин

Верапамил снижает общий клиренс дигитоксина на 27 % и экстраренальный клиренс на 29 % [1][2][3].

Рекомендация: мониторинг концентрации дигитоксина; при необходимости коррекция дозы.

Антиаритмические средства класса I

Флекаинид: аддитивное снижение сократимости миокарда, замедление AV-проводимости и реполяризации. Дизопирамид: совместное применение с верапамилом повышает риск тяжёлой артериальной гипотензии и коллапса. Хинидин: снижение перорального клиренса хинидина на 35 %, выраженное снижение АД; у пациентов с ГОКМП — риск отёка лёгких [1][2][3].

Рекомендация: дизопирамид не назначать за 48 ч до или 24 ч после применения верапамила; совместное применение с флекаинидом и хинидином — с осторожностью, под контролем ЭКГ и гемодинамики.

Препараты, удлиняющие интервал QT

Совместное применение верапамила с препаратами, удлиняющими интервал QT (прокаинамид, хинидин и др.), повышает риск удлинения интервала QT и развития желудочковых аритмий типа «пируэт» [1][2][3].

Рекомендация: избегать совместного применения; при необходимости — контроль ЭКГ, мониторинг интервала QT.

Ингибиторы ГМГ-КоА-редуктазы — субстраты CYP3A4

Ингибирование CYP3A4 и P-gp верапамилом. Значительное повышение концентрации статинов: симвастатин AUC ×2,6, Cmax ×4,6; ловастатин — возможно повышение концентрации (AUC верапамила +63 %, Cmax +32 %); аторвастатин — возможно повышение концентрации (AUC верапамила +43 %). Риск миопатии/рабдомиолиза. Флувастатин, правастатин и розувастатин не метаболизируются CYP3A4 — взаимодействие наименее вероятно [1][2][3].

Рекомендация: начинать лечение статинами (субстратами CYP3A4) с минимально возможных доз; при назначении верапамила пациентам, уже получающим эти статины, — пересмотреть и снизить дозы.

Колхицин

Ингибирование CYP3A4 и P-gp верапамилом: AUC колхицина ×2,0, Cmax ×1,3. Описан случай тетрапареза при совместном применении [1][2][3].

Рекомендация: снизить дозу колхицина; мониторинг токсичности колхицина.

Дабигатран

Ингибирование P-гликопротеина верапамилом. Cmax дабигатрана +60–180 %, AUC +50–150 % в зависимости от лекарственной формы верапамила и времени приёма. Таблетки немедленного высвобождения верапамила: Cmax +180 %, AUC +150 %; таблетки пролонгированного высвобождения: Cmax +90 %, AUC +70 %. При принятии верапамила через 2 ч после дабигатрана клинически значимого взаимодействия не наблюдалось [2][3].

Рекомендация: возможно снижение дозы дабигатрана; принимать дабигатран за 2 ч до верапамила для минимизации взаимодействия.

Другие прямые пероральные антикоагулянты (ППАК)

Повышение системной биодоступности ППАК (субстраты P-gp и/или CYP3A4) на фоне увеличения всасывания и, при определённых условиях, уменьшения элиминации. Риск кровотечения при наличии дополнительных факторов [1][2][3].

Рекомендация: возможно снижение дозы ППАК; мониторинг признаков кровотечения.

Иммуносупрессивные средства (циклоспорин, такролимус)

Ингибирование CYP3A4 и P-gp верапамилом. Циклоспорин: AUC, Css, Cmax +45 %. Такролимус: возможно повышение концентрации [1][2][3].

Рекомендация: мониторинг концентрации иммуносупрессора; коррекция дозы.

Эверолимус

Ингибирование CYP3A4 верапамилом: AUC эверолимуса ×3,5, Cmax ×2,3; Ctrough верапамила ×2,3 [1][2][3].

Рекомендация: определение концентрации эверолимуса и коррекция его дозы.

Сиролимус

Ингибирование CYP3A4 верапамилом: AUC сиролимуса ×2,2; AUC S-верапамила ×1,5 [1][2][3].

Рекомендация: мониторинг концентрации сиролимуса и коррекция дозы.

Альфа-адреноблокаторы (празозин, теразозин)

Повышение концентрации альфа-адреноблокаторов и дополнительный антигипертензивный эффект. Празозин: Cmax +40 %. Теразозин: AUC +24 %, Cmax +25 % [1][2][3].

Рекомендация: контроль АД, при необходимости коррекция доз.

Рифампицин

Мощная индукция CYP3A4 рифампицином. Резкое снижение концентрации верапамила: AUC −97 %, Cmax −94 %, биодоступность −92 %. Антигипертензивное действие значительно ослабевает [1][2][3].

Рекомендация: комбинация нерациональна; избегать совместного применения.

Макролиды (кларитромицин, эритромицин, телитромицин)

Ингибирование CYP3A4 макролидами — возможно повышение концентрации верапамила [1][2][3].

Рекомендация: мониторинг ЧСС, АД и ЭКГ; при необходимости коррекция дозы верапамила.

Ингибиторы ВИЧ-протеаз (ритонавир и др.)

Ингибирование метаболизма верапамила ритонавиром и другими ингибиторами протеазы — повышение концентрации верапамила [1][2][3].

Рекомендация: соблюдать осторожность; снижение дозы верапамила.

Карбамазепин

Ингибирование CYP3A4 верапамилом: AUC карбамазепина +46 %. Риск токсичности карбамазепина (диплопия, головная боль, атаксия, головокружение) [1][2][3].

Рекомендация: мониторинг концентрации карбамазепина; коррекция его дозы.

Фенитоин

Индукция ферментов CYP фенитоином — снижение концентрации верапамила [1][2][3].

Рекомендация: контроль эффективности верапамила; при необходимости увеличение его дозы.

Барбитураты (фенобарбитал)

Индукция CYP ферментов фенобарбиталом: увеличение перорального клиренса верапамила в 5 раз [1][2][3].

Рекомендация: контроль эффективности верапамила; может потребоваться значительное увеличение дозы.

Мидазолам

Ингибирование CYP3A4 верапамилом: AUC мидазолама ×3, Cmax ×2 [1][2][3].

Рекомендация: снижение дозы мидазолама; мониторинг седации.

Буспирон

Ингибирование CYP3A4 верапамилом: AUC и Cmax буспирона ×3,4 [1][2][3].

Рекомендация: снижение дозы буспирона.

Теофиллин

Уменьшение перорального и системного клиренса теофиллина на 20 % [1][2][3].

Рекомендация: мониторинг концентрации теофиллина; при необходимости коррекция дозы.

Доксорубицин

Ингибирование P-гликопротеина верапамилом: AUC доксорубицина +104 %, Cmax +61 % (у пациентов с мелкоклеточным раком лёгких) [1][2][3].

Рекомендация: контроль гематологической токсичности и кардиотоксичности.

Алмотриптан

AUC алмотриптана +20 %, Cmax +24 % [1][2][3].

Рекомендация: клинически значимого взаимодействия не ожидается; дополнительных мер не требуется.

Имипрамин

AUC имипрамина +15 % [1][2][3].

Рекомендация: клинически значимого взаимодействия не ожидается; при необходимости мониторинг.

Глибенкламид

Cmax глибенкламида +28 %, AUC +26 % [1][2][3].

Рекомендация: мониторинг гликемии; при необходимости коррекция дозы глибенкламида.

Метформин

Верапамил может снизить эффективность метформина [3].

Рекомендация: мониторинг гликемии.

Вальпроевая кислота

Верапамил повышает концентрацию вальпроевой кислоты вследствие подавления её метаболизма [1][2][3].

Рекомендация: мониторинг концентрации вальпроевой кислоты; коррекция дозы при необходимости.

Циметидин

Ингибирование CYP ферментов циметидином: AUC R-верапамила +25 %, S-верапамила +40 %; снижение клиренса верапамила [1][2][3].

Рекомендация: контроль ЧСС и АД; при необходимости коррекция дозы верапамила.

Сульфинпиразон

Увеличение перорального клиренса верапамила в 3 раза; снижение биодоступности на 60 %. Антигипертензивное действие значительно уменьшается [1][2][3].

Рекомендация: контроль эффективности верапамила; может потребоваться увеличение дозы.

Литий

Повышение нейротоксичности лития; возможно снижение концентрации лития [1][2][3].

Рекомендация: мониторинг концентрации лития и его нейротоксических проявлений.

НПВП

НПВП снижают антигипертензивный эффект верапамила (задержка натрия и жидкости, подавление синтеза простагландинов) [1][2][3].

Рекомендация: контроль АД; при необходимости коррекция антигипертензивной терапии.

Ацетилсалициловая кислота

Повышение риска кровоточивости при совместном применении [1][2][3].

Рекомендация: мониторинг признаков кровотечения.

Средства для ингаляционной анестезии

Повышение риска брадикардии, AV-блокады, сердечной недостаточности при совместном применении [1][2][3].

Рекомендация: информировать анестезиолога о приёме верапамила; тщательное титрование доз анестетиков.

Миорелаксанты периферического действия

Верапамил может усилить нейромышечную блокаду курареподобных и деполяризующих миорелаксантов [1][2][3].

Рекомендация: при совместном применении может потребоваться снижение доз обоих препаратов.

Антигипертензивные ЛС

Усиление антигипертензивного действия при совместном применении верапамила с другими гипотензивными средствами, диуретиками и вазодилататорами [1][2][3].

Рекомендация: контроль АД; при необходимости коррекция доз.

## Острый инфаркт миокарда

Применять с осторожностью при остром ИМ, осложнённом брадикардией, выраженным снижением АД или дисфункцией левого желудочка.

## Нарушения проводимости сердца

Верапамил влияет на AV- и SA-узлы, замедляет AV-проводимость и может вызвать AV-блокаду II или III степени, брадикардию и, в редких случаях, асистолию. Наиболее вероятны у пациентов с синдромом слабости синусового узла. При развитии AV-блокады II–III степени или блокад ножек пучка Гиса — немедленно прекратить приём верапамила. Асистолия у пациентов без синдрома слабости синусового узла обычно кратковременна (несколько секунд).

## Фибрилляция/трепетание предсердий с дополнительными проводящими путями

Описаны случаи увеличения частоты желудочковых сокращений и развития фибрилляции желудочков при применении верапамила у пациентов с ФП и дополнительными проводящими путями (верапамил облегчает антеградное проведение по ним).

## Артериальная гипотензия

В ряде случаев применение верапамила приводит к снижению АД; у пациентов с АГ снижение ниже нормы возникает редко.

## Гипертрофическая обструктивная кардиомиопатия

Риск тяжёлых осложнений (отёк лёгких с летальным исходом, артериальная гипотензия, нарушения проводимости). Применять с особой осторожностью.

## Сердечная недостаточность

Не рекомендуется при ФВ ЛЖ менее 35 %, умеренной или тяжёлой СН, а также при любой тяжести дисфункции ЛЖ у пациентов, уже получающих бета-адреноблокаторы.

## Нарушения нервно-мышечной передачи

Верапамил снижает нервно-мышечную передачу и усиливает мышечную слабость при миастении гравис, синдроме Ламберта-Итона, мышечной дистрофии Дюшена. Увеличивает время восстановления после введения нейромышечного блокатора векурония. Применять с особой осторожностью.

## Функция печени

Рекомендуется мониторинг лабораторных показателей функции печени. Описаны случаи повышения активности АСТ, АЛТ и ЩФ, возможно с клиническими симптомами (недомогание, лихорадка, боль в правом подреберье). В ряде случаев гепатоцеллюлярное поражение подтверждалось повторным повышением ферментов при возобновлении приёма верапамила.

## Функция почек

Применять с осторожностью и под тщательным контролем. Верапамил и норверапамил не выводятся гемодиализом.

## Натрий (для раствора в/в)

Препарат содержит менее 1 ммоль (23 мг) натрия в ампуле (2 мл) — по сути «не содержит натрия» [1].

Верапамил может оказывать влияние на быстроту психомоторных реакций вследствие антигипертензивного действия и в зависимости от индивидуальной чувствительности. Верапамил также замедляет выведение алкоголя. В период лечения необходимо соблюдать осторожность при управлении транспортными средствами и занятии другими видами деятельности, требующими концентрации внимания и быстроты реакций. Особенно важно — в начале лечения, при повышении дозы, при переходе с другого препарата и при употреблении алкоголя [1][2][3].