Варфарин (Warfarin)

Механизм действия: Варфарин ингибирует эпоксидредуктазу витамин К-зависимых белков (VKORC1), что приводит к истощению восстановленной формы витамина К, необходимой для карбоксилирования прокоагулянтных и антикоагулянтных белков [1].

Варфарин натрия является непрямым антикоагулянтом, который подавляет в печени синтез витамин К-зависимых факторов свертывания крови (протромбина — фактор II, проконвертина — фактор VII, антихристмасного фактора — фактор IX и фактора Стюарта-Прауэра — фактор X) и белков С и S [1]. Фармакодинамические эффекты:

• Антикоагулянтное действие (предотвращение образования тромбов) [1]
• Профилактика эмболии [1]
• Профилактика и лечение венозного тромбоза [1]

Оптимальное антикоагулянтное действие наблюдается на 3–5 день от начала применения. После прекращения приема варфарина восстановление активности витамин К-зависимых факторов свертывания крови происходит в течение 4–5 дней [1]. Важное замечание: Варфарин не оказывает прямого влияния на сформировавшийся тромб и не устраняет ишемическое повреждение тканей [1].

Абсорбция: Варфарин практически полностью абсорбируется в желудочно-кишечном тракте. Одновременный прием пищи замедляет абсорбцию, но не уменьшает её количество. Максимальная концентрация обычно достигается в течение первых 4 часов после приема [1].

Распределение: Связывание с белками плазмы крови составляет 97–99%. Варфарин имеет относительно небольшой кажущийся объем распределения (около 0,14 л/кг). Варфарин распределяется в печени, легких, селезенке и почках, проникает через плаценту [1].

Биотрансформация (метаболизм): Варфарин стереоселективно метаболизируется в печени микросомальными ферментами (изоферментами цитохрома Р450) с образованием неактивных метаболитов [1]. В метаболизме участвуют изоферменты CYP2C9, CYP2C19, CYP2C8, CYP1A2 и CYP3A4. S-энантиомер варфарина метаболизируется преимущественно изоферментом CYP2C9 (обеспечивает примерно 60% антикоагулянтного действия) [1].

Элиминация: Варфарин выводится из организма с мочой в виде неактивных метаболитов (до 92% от принятой дозы), в меньшей степени — с желчью. Очень малое количество варфарина выводится с мочой в неизмененном виде [1].

Период полувыведения (T₁/₂):

• Терминальный T₁/₂ при однократном приеме: примерно 7 дней
• Эффективный T₁/₂: 20–60 часов (в среднем 40 часов)
• T₁/₂ R-варфарина: 37–89 часов
• T₁/₂ S-варфарина: 21–43 часов [1]

• Лечение и профилактика острого венозного тромбоза (Таблетки 2,5 мг [1])
• Лечение и профилактика рецидивирующего венозного тромбоза (Таблетки 2,5 мг [1])
• Профилактика эмболии легочной артерии (Таблетки 2,5 мг [1])
• Вторичная профилактика инфаркта миокарда (Таблетки 2,5 мг [1])
• Профилактика тромбоэмболических осложнений после инфаркта миокарда (Таблетки 2,5 мг [1])
• Профилактика тромбоэмболических осложнений у пациентов с фибрилляцией предсердий (Таблетки 2,5 мг [1])
• Профилактика тромбоэмболических осложнений у пациентов с поражениями сердечных клапанов (Таблетки 2,5 мг [1])
• Профилактика тромбоэмболических осложнений у пациентов с протезированными клапанами сердца (Таблетки 2,5 мг [1])
• Лечение преходящих ишемических атак (Таблетки 2,5 мг [1])
• Профилактика инсультов (Таблетки 2,5 мг [1])
• Профилактика послеоперационных тромбозов (Таблетки 2,5 мг [1])

Абсолютные противопоказания:

• Гиперчувствительность к варфарину или к любому из вспомогательных веществ [1]
• Острое кровотечение [1]
• Беременность в первом и третьем триместре [1]
• Тяжелые заболевания печени или почек [1]
• Острый синдром диссеминированного внутрисосудистого свертывания (ДВС-синдром) [1]
• Дефицит белков С и S [1]
• Тромбоцитопения [1]

Высокий риск кровотечений (относительные противопоказания):

• Геморрагические расстройства [1]
• Варикозное расширение вен пищевода [1]
• Аневризма артерий [1]
• Люмбальная пункция [1]
• Язвенная болезнь желудка и 12-перстной кишки [1]
• Тяжелые раны (включая операционные) [1]
• Бактериальный эндокардит [1]
• Злокачественная артериальная гипертензия [1]
• Геморрагический инсульт [1]
• Внутричерепное кровоизлияние [1]

Требует осторожности (при наличии следующих состояний):

• Пожилой возраст [1]
• Лихорадка [1]
• Гипертиреоз и гипотиреоз [1]
• Декомпенсированная сердечная недостаточность [1]
• Алкоголизм с сопутствующими поражениями печени [1]
• Почечная недостаточность легкой и умеренной степени тяжести [1]
• Нефротический синдром [1]
• Умеренная печеночная недостаточность [1]
• Деменция [1]

Обязательный мониторинг:

• Контроль Международного нормализованного отношения (МНО) до начала терапии, затем регулярно каждые 4–8 недель [1]
• Целевые значения МНО: 2,0–3,0 для профилактики и лечения венозного тромбоза, эмболии легочной артерии, фибрилляции предсердий; 2,5–3,0 для пациентов с протезированными клапанами сердца [1]

Специальные группы пациентов:

1. Пациенты пожилого возраста: требуют осторожного применения, т.к. синтез факторов свертывания крови и печеночный метаболизм у них снижены, вследствие чего действие варфарина может усиливаться [1].

2. Пациенты с нарушением функции печени: у этой группы необходимо тщательное мониторирование показателей МНО, т.к. печень продуцирует факторы свертывания крови и метаболизирует варфарин [1].

3. Пациенты с почечной недостаточностью: при умеренной степени почечной недостаточности может происходить усиление эффекта варфарина; требуется снизить дозу и проводить тщательный мониторинг [1].

4. Пациенты с полиморфизмом CYP2C9: требуют более низких доз препарата и тщательного мониторинга [1].

5. Дети от 0 до 3 лет: безопасность и эффективность варфарина не установлены; препарат противопоказан [1].

6. Пациенты с дефицитом протеина С: имеют повышенный риск развития некроза кожи при начале применения варфарина; лечение следует начинать без нагрузочной дозы [1].

7. Пациенты с дефицитом протеина S: существует риск некроза кожи; целесообразно начинать терапию с низких доз [1].

8. Пациенты с ишемическим инсультом: антикоагулянтная терапия повышает риск вторичного кровоизлияния; целесообразно временное прекращение терапии, возобновление — через 2–14 дней в зависимости от размера инфаркта [1].

Факторы, влияющие на эффект варфарина:

_Усиление эффекта:_ лихорадка, гипертиреоз, декомпенсированная сердечная недостаточность, алкоголизм с поражением печени, потеря веса, острые сопутствующие заболевания, прекращение курения [1].

_Снижение эффекта:_ гипотиреоз, увеличение веса, диарея, рвота [1].

Кальцифилаксия: редкий синдром кальцификации кровеносных сосудов с некрозом кожи. При развитии кальцифилаксии следует начать соответствующее лечение и рассмотреть возможность прекращения терапии варфарином [1].

Нефропатия, ассоциированная с приемом антикоагулянтов: у пациентов с нарушением функции клубочков или заболеваниями почек может развиться острое повреждение почек; рекомендуется тщательное наблюдение при сверхтерапевтических значениях МНО и гематурии [1].

Беременность: Варфарин быстро проникает через плаценту и оказывает тератогенное действие на плод, приводя к развитию варфаринового синдрома у плода на 6–12 неделе беременности [1].

Проявления варфаринового синдрома: назальная гипоплазия (седловидная деформация носа), хондродисплазия, короткие кисти и пальцы рук, атрофия зрительного нерва, катаракта, задержка умственного и физического развития, микроцефалия [1].

Препарат противопоказан в первом и третьем триместре беременности [1]. Применение в остальные сроки не рекомендуется, кроме случаев крайней необходимости [1].

Женщины репродуктивного возраста должны использовать эффективные методы контрацепции в период применения варфарина [1].

Лактация (грудное вскармливание): Варфарин выделяется в грудное молоко, но при приеме терапевтических доз не ожидается негативного влияния на вскармливаемого ребенка [1]. Препарат можно применять во время грудного вскармливания, если польза для матери превышает ожидаемый риск для ребенка [1].

Исследований по изучению влияния препарата на способность управления транспортными средствами и использованию механизмов не проводилось. Препарат не оказывает прямого воздействия на способность управлять транспортными средствами и работать с механизмами [1].

Нежелательная реакция — Частота (Лекарственная форма)

Нарушения со стороны крови и лимфатической системы

Кровоточивость в различных органах — Очень часто (≥1/10) (Таблетки 2,5 мг [1])

Нарушения со стороны иммунной системы

Реакции гиперчувствительности, особенно после длительного применения — Часто (≥1/100, <1/10) (Таблетки 2,5 мг [1])

Нарушения со стороны сосудов

Синдром фиолетового пальца — Редко (≥1/10000, <1/1000) (Таблетки 2,5 мг [1])

Васкулит — Редко (≥1/10000, <1/1000) (Таблетки 2,5 мг [1])

Холестериновая эмболия — Очень редко (<1/10000) (Таблетки 2,5 мг [1])

Желудочно-кишечные нарушения

Рвота — Часто (≥1/100, <1/10) (Таблетки 2,5 мг [1])

Тошнота — Часто (≥1/100, <1/10) (Таблетки 2,5 мг [1])

Диарея — Часто (≥1/100, <1/10) (Таблетки 2,5 мг [1])

Мелена — Очень редко (<1/10000) (Таблетки 2,5 мг [1])

Нарушения со стороны печени и желчевыводящих путей

Повышение активности печеночных ферментов — Редко (≥1/10000, <1/1000) (Таблетки 2,5 мг [1])

Желтуха — Редко (≥1/10000, <1/1000) (Таблетки 2,5 мг [1])

Нарушения со стороны кожи и подкожных тканей

Некроз кожи — Редко (≥1/10000, <1/1000) (Таблетки 2,5 мг [1])

Алопеция — Редко (≥1/10000, <1/1000) (Таблетки 2,5 мг [1])

Кожная сыпь — Редко (≥1/10000, <1/1000) (Таблетки 2,5 мг [1])

Крапивница — Редко (≥1/10000, <1/1000) (Таблетки 2,5 мг [1])

Кожный зуд — Редко (≥1/10000, <1/1000) (Таблетки 2,5 мг [1])

Экзема — Редко (≥1/10000, <1/1000) (Таблетки 2,5 мг [1])

Ладонно-подошвенный синдром — Редко (≥1/10000, <1/1000) (Таблетки 2,5 мг [1])

Кальцифилаксия — Частота неизвестна (Таблетки 2,5 мг [1])

Нарушения со стороны почек и мочевыводящих путей

Нефрит — Редко (≥1/10000, <1/1000) (Таблетки 2,5 мг [1])

Уролитиаз — Редко (≥1/10000, <1/1000) (Таблетки 2,5 мг [1])

Нефропатия, ассоциированная с приемом антикоагулянтов — Частота неизвестна (Таблетки 2,5 мг [1])

Симптомы хронической интоксикации: кровотечение из десен, носовое кровотечение, чрезмерное менструальное кровотечение, сильное или длительное кровотечение при мелких поверхностных повреждениях, кровоизлияния в кожу, наличие крови в моче и кале и другое.

Лечение: при незначительных кровотечениях необходимо уменьшить дозу препарата или прекратить лечение на короткий срок. В случае развития тяжелого кровотечения - переливание концентратов факторов протромбинового комплекса, или свежезамороженной плазмы, или цельной крови.

Взаимодействие с пищей:

Одновременный прием пищи замедляет абсорбцию варфарина, но не уменьшает ее количество [1]. Несмотря на это, рекомендуется регулярное, стабильное питание, особенно с продуктами, содержащими витамин К [1].

Продукты, содержащие витамин К (ослабляют действие варфарина): Зелень амаранта, кочанная капуста, авокадо, брокколи, брюссельская капуста, масло канола, лист шайо, лук, кориандр (кинза), огурец, цикорий, плоды киви, салат-латук, мята, зеленая горчица, оливковое масло, петрушка, горох, фисташки, красные морские водоросли, весенний лук, соевые бобы, листья чая, зелень репы, кресс-салат [1].

Тонизирующие напитки, содержащие хинин: могут потребовать снижения дозы варфарина [1].

Взаимодействие с алкоголем:

_При остром приеме алкоголя:_ может усилить эффект варфарина [1].

_При хроническом потреблении алкоголя:_ алкоголь с сопутствующими поражениями печени может усилить эффект варфарина [1].

_Общие рекомендации:_ избегать чрезмерного потребления алкоголя; пациенты с алкоголизмом могут быть неспособны соблюдать предписанный режим применения препарата [1].

Обязательным условием терапии варфарином является строгое соблюдение пациентом приема назначенной дозы препарата. Пациенты, страдающие алкоголизмом, а также пациенты с деменцией, могут быть неспособны соблюдать предписанный режим приема варфарина.

Лихорадка, гипертиреоз, декомпенсированная сердечная недостаточность, алкоголизм с сопутствующими поражениями печени, могут усиливать действие варфарина. Пациентам, получающим варфарин, в качестве обезболивающих препаратов рекомендуется назначать парацетамол, трамадол или опиаты. В случае необходимости наступления быстрого антитромботического эффекта, рекомендуется начинать лечение с введения гепарина; затем в течение 5-7 дней следует проводить комбинированную терапию гепарином и варфарином до тех пор, пока целевое значение MHO не будет сохраняться в течение 2 дней.