Бупивакаин (Bupivacaine)

Бупивакаин является местным анестетиком амидного типа длительного действия. Бупивакаин обратимо угнетает проведение импульсов по нервному волокну за счёт блокирования прохождения ионов натрия через клеточную мембрану [2].

Бупивакаин вызывает умеренное расслабление мышц нижних конечностей продолжительностью от 2 до 2,5 ч. Моторная блокада мышц брюшной полости обеспечивает проведение абдоминальных хирургических вмешательств длительностью 45–60 мин. Сердечно-сосудистые эффекты бупивакаина аналогичны или менее выражены, чем у других спинальных анестетиков [1].

Всасывание. Бупивакаин полностью абсорбируется из субарахноидального пространства; абсорбция носит двухфазный характер, период полувыведения для двух фаз составляет 50 и 408 мин соответственно. Медленная элиминация бупивакаина определяется наличием медленной фазы абсорбции, что объясняет более длительный период полувыведения (Т₁/₂) после субарахноидального введения по сравнению с внутривенным. Концентрация бупивакаина в плазме крови после интратекальной блокады ниже, чем при других видах регионарной анестезии, так как требуются меньшие дозы. Увеличение максимальной концентрации препарата в плазме крови составляет около 0,4 мг/л на каждые введённые 100 мг; доза 20 мг создаёт концентрацию в плазме приблизительно 0,1 мг/л [1,2].

Распределение. Бупивакаин имеет показатель рКа 8,2, коэффициент разделения 346 (при 25 °C в среде н-октанол/фосфатный буфер рН 7,4). Связывание с белками плазмы составляет 96 %, главным образом за счёт связывания с α₁-кислыми гликопротеинами. Бупивакаин легко проникает через плацентарный барьер с быстрым достижением равновесия по несвязанной фракции; степень связывания с белками плазмы в кровотоке плода ниже, чем у матери, что приводит к более низким концентрациям препарата в плазме плода. Бупивакаин проникает в грудное молоко в незначительных количествах. После внутривенного введения объём распределения в равновесном состоянии составляет 73 л [1,2].

Биотрансформация. Бупивакаин подвергается интенсивному метаболизму в печени, главным образом путём ароматического гидроксилирования до 4-гидрокси-бупивакаина и N-деалкилирования до пипеколилксилидина (РРХ) с участием ферментов цитохрома Р450 3А4. По сравнению с бупивакаином фармакологическая активность его метаболитов ниже [1,2].

Элиминация. В течение 24 часов после введения около 1 % бупивакаина экскретируется с мочой в неизменном виде и приблизительно 5 % в виде РРХ. После внутривенного введения общий плазменный клиренс бупивакаина составляет 0,58 л/мин, конечный период полувыведения 2,7 ч, промежуточный показатель печёночной экстракции около 0,38. Клиренс бупивакаина практически полностью обусловлен метаболизмом препарата в печени и более чувствителен к изменениям активности печёночных ферментов, чем к печёночной перфузии [1,2].

Особые группы пациентов. У детей фармакокинетика бупивакаина сходна с таковой у взрослых. При каудальной блокаде у детей происходит быстрое всасывание с достижением концентрации в плазме около 1–1,5 мг/л (при введении 3 мг/кг). Период полувыведения у новорождённых может быть длиннее — до 8 часов; у детей старше трёх месяцев период полувыведения равен таковому у взрослых [1,2].

• Гиперчувствительность к бупивакаину, другим местным анестетикам амидного типа.
• Внутривенная регионарная анестезия (блокада Бира) [2].
• Введение в воспалённые или инфицированные участки [1].
• Острые заболевания центральной нервной системы (менингит, полиомиелит, внутричерепное кровоизлияние, новообразование, подострая комбинированная дегенерация спинного мозга вследствие злокачественной/пернициозной анемии, опухоли головного и спинного мозга).
• Повышенное (или подозрение на повышенное) внутричерепное давление.
• Сужение спинномозгового канала и активные заболевания позвоночника (спондилит, туберкулёз, опухоль) или недавняя травма (перелом) позвоночника.
• Септицемия.
• Гнойничковое поражение кожи в месте предполагаемой пункции или граничащее с местом пункции.
• Кардиогенный или гиповолемический шок, сердечная недостаточность.
• Нарушение свёртываемости крови или сопутствующая антикоагулянтная терапия (за исключением низких доз гепарина) [2].
• Специфические сердечно-сосудистые заболевания миокардиального, ишемического или клапанного происхождения, если процедура требует сенсорного блока Т6 [2].

• Пациенты пожилого возраста.
• Женщины на поздних сроках беременности.
• Общее тяжёлое состояние: у пациентов с ацидозом или гипоксией повышен риск тяжёлых токсических реакций со стороны ЦНС и сердечно-сосудистой системы.
• Частичная или полная атриовентрикулярная блокада (угнетение местными анестетиками проводимости миокарда).
• Прогрессирующие заболевания печени или тяжёлые нарушения функции почек.
• Гиповолемия (риск внезапной и тяжёлой артериальной гипотензии).
• Совместное применение с антиаритмическими препаратами III класса (например, амиодарон) — требуется пристальное наблюдение и контроль ЭКГ.
• Совместное применение с другими местными анестетиками или препаратами со структурным сходством с местными анестетиками амидного типа (антиаритмические препараты Ib класса — лидокаин, мексилетин).

Беременность. Бупивакаин можно назначать во время беременности. При применении препарата в целях акушерской анальгезии крайне важно, чтобы пациентка находилась в положении лёжа на боку или была наклонена латерально во избежание окклюзии полой вены, которая может привести к развитию у матери артериальной гипотензии и ацидоза. У пациенток на поздних сроках беременности рекомендуется использовать уменьшенные дозы препарата из-за риска угнетения дыхания новорождённых, артериальной гипотензии и брадикардии [1,2].

Лактация. Бупивакаин можно применять во время грудного вскармливания. Бупивакаин проникает в грудное молоко в незначительных количествах, не представляющих опасности для ребёнка при применении препарата в терапевтических дозах [1,2].

Бупивакаин применялся у большого количества беременных женщин и женщин детородного возраста; влияния препарата на репродуктивную функцию или повышения частоты пороков развития отмечено не было [2].

Препарат должен применяться только врачами, имеющими опыт проведения регионарной анестезии, или под их наблюдением. Вводится интратекально, только после точного определения субарахноидального пространства путём люмбальной пункции. Необходимо использовать наименьшую из возможных доз для адекватной анестезии. Дозу следует корректировать индивидуально.

Раствор для интратекального введения (взрослые): урологические операции — 1,5–3 мл (7,5–15 мг); хирургические операции на нижнем отделе брюшной полости (включая кесарево сечение), на нижних конечностях (включая тазобедренный сустав) — 2–4 мл (10–20 мг). Опыт клинического применения доз выше 20 мг отсутствует [1].

Раствор для инъекций (взрослые): хирургические операции на нижних конечностях, включая операции на тазобедренном суставе — 2–4 мл (10–20 мг). Опыт клинического применения доз выше 20 мг отсутствует [2].

Пациенты пожилого возраста и женщины на поздних сроках беременности: препарат применяют в уменьшенной дозе (для раствора для инъекций — снижение на 20–30 %); рекомендуемая доза для женщин на поздних сроках беременности — 2–2,5 мл (10–12,5 мг) [1,2].

Дети (новорождённые, младенцы и дети с массой тела до 40 кг): доза в расчёте на массу тела: <5 кг — 0,40–0,50 мг/кг; 5–15 кг — 0,30–0,40 мг/кг; 15–40 кг — 0,25–0,30 мг/кг. Регионарная анестезия у детей должна проводиться врачом, имеющим опыт использования данного вида анестезии у данной популяции [1,2].

Классификация частот: очень часто (≥1/10); часто (≥1/100, но <1/10); нечасто (≥1/1000, но <1/100); редко (≥1/10000, но <1/1000); очень редко (<1/10000); частота неизвестна (не может быть оценена на основании имеющихся данных).

Симптомы. Артериальная гипотензия, брадикардия, аритмия, нарушение функции ЦНС. Острая системная токсичность редко наблюдается при спинальной анестезии, но может развиться после случайного внутрисосудистого введения или при одновременном применении с другими местными анестетиками (аддитивные токсические эффекты). Системные нежелательные реакции характеризуются онемением языка, предобморочным состоянием, головокружением и тремором с последующими судорогами и нарушениями со стороны сердечно-сосудистой системы [1,2].

Лечение. При появлении признаков острой системной токсичности или тотального спинального блока необходимо немедленно прекратить введение местных анестетиков, купировать неврологические нарушения (судороги, угнетение ЦНС), обеспечив адекватную вентиляцию лёгких (свободные дыхательные пути, кислород, при необходимости интубация и контролируемое дыхание) и используя противосудорожные препараты. В случае остановки сердца следует немедленно приступить к сердечно-лёгочной реанимации; жизненно важны оптимальная оксигенация, вентиляция, поддержание кровообращения и лечение ацидоза. При сердечно-сосудистой депрессии (гипотензия, брадикардия) следует рассмотреть внутривенное введение жидкостей, вазопрессорных препаратов (предпочтительно с инотропным эффектом, например эфедрин 5–10 мг в/в с повтором через 2–3 мин; при тяжёлых случаях — добутамин и норадреналин) и/или инотропных средств. Дозы препаратов детям должны соответствовать возрасту и весу [1,2].

Местные анестетики и антиаритмические препараты Ib класса

Бупивакаин должен применяться с осторожностью у пациентов, получающих другие местные анестетики или препараты, сходные по структуре с местными анестетиками амидного типа, такими как антиаритмические препараты Ib класса (например, лидокаин, мексилетин), из-за возможности развития аддитивного токсического эффекта [1,2].

Антиаритмические препараты III класса

Совместное применение бупивакаина с антиаритмическими препаратами III класса (например, амиодарон) не изучалось в специальных исследованиях взаимодействия, однако рекомендуется соблюдать осторожность при одновременном назначении из-за потенцирования сердечных эффектов [1,2].

Циметидин

Циметидин снижает клиренс бупивакаина, что требует возможного снижения используемой дозы [2].

Верапамил

Совместное применение бупивакаина и верапамила повышает риск развития блокады сердца [2].

Пропофол

Совместное применение бупивакаина и пропофола может привести к повышению гипнотического эффекта пропофола [2].

Ингибиторы АПФ

Ингибиторы ангиотензинпревращающего фермента (АПФ) совместно с бупивакаином повышают риск развития брадикардии и артериальной гипотензии, приводящих к нарушениям сознания [2].

Интратекальная анестезия должна проводиться только врачом, имеющим опыт проведения регионарной анестезии, или под контролем опытного специалиста. Местная анестезия должна проводиться в соответствующим образом оборудованной и укомплектованной персоналом операционной при доступности к немедленному использованию лекарственных препаратов и медицинского оборудования, необходимых для проведения мониторинга и реанимационных мероприятий.

После введения местного анестетика необходимо тщательно и непрерывно контролировать жизненно важные показатели сердечно-сосудистой и дыхательной системы, а также состояние сознания пациента, поскольку симпатическая блокада может привести к расширению периферических сосудов и артериальной гипотензии. Подобно другим местным анестетикам, бупивакаин может вызывать острые токсические реакции со стороны центральной нервной и сердечно-сосудистой систем при высокой концентрации препарата в крови; развитию системной токсичности со стороны сердечно-сосудистой системы обычно предшествуют симптомы токсичности со стороны ЦНС.

Редкой, но тяжёлой нежелательной реакцией спинальной анестезии является высокая или полная спинальная блокада, приводящая к угнетению сердечно-сосудистой и дыхательной систем (выраженная артериальная гипотензия, брадикардия, остановка сердца, угнетение дыхания). У пациентов пожилого возраста и пациенток на поздних сроках беременности риск высокой или полной спинальной блокады повышен — рекомендуется применять уменьшенные дозы.

Интратекальная анестезия может вызвать межрёберный паралич, а у пациентов с плевральным выпотом — затруднение дыхания. Септицемия может увеличить риск образования интраспинального абсцесса в послеоперационном периоде. Интратекальная анестезия не оказывает негативного влияния на неврологические расстройства (рассеянный склероз, гемиплегия, параплегия, нервно-мышечные расстройства), но требует осторожности при применении в таких случаях.

Помимо прямого анестезирующего действия местные анестетики могут оказывать незначительное (от очень слабого до умеренного) угнетающее действие на когнитивную функцию и координацию, вызывая временные нарушения двигательной функции и концентрации внимания даже при отсутствии выраженной системной токсичности для ЦНС. В период применения препарата следует воздержаться от управления транспортными средствами и занятий другими потенциально опасными видами деятельности, требующими повышенной концентрации внимания и быстроты психомоторных реакций [1,2].