Боцепревир (Boceprevir)

Механизм действия. Боцепревир является ингибитором NS3 протеазы вируса гепатита С (ВГС). Боцепревир ковалентно, но обратимо связывается с альфа-кетоамидной функциональной группой активного центра сериновой протеазы NS3 (Ser139), что приводит к ингибированию репликации вируса в инфицированных вирусом гепатита С клетках человека [1].

Противовирусная активность в клеточной культуре. Противовирусную активность боцепревира оценивали биохимическим анализом, определяя связывание медленных ингибиторов NS3 протеазы, а также в системе репликона вируса гепатита С. Концентрации боцепревира, при которых наблюдали 50 % (IC₅₀) и 90 % (IC₉₀) ингибирование вируса, составляли соответственно около 200 нМ и 400 нМ при 72-часовом исследовании в культуре клеток. Предполагается, что потеря РНК репликона линейно зависит от времени воздействия боцепревира. Применение боцепревира в концентрации, соответствующей IC₉₀, в течение 72 ч привело к снижению концентрации РНК в репликоне в 10 раз. Пролонгированная экспозиция привела к снижению концентрации РНК в репликоне в 100 раз к 15-му дню. Оценка различных комбинаций боцепревира с интерфероном альфа-2b, которые приводили к 90 % ингибированию РНК репликона, показала аддитивный эффект, при этом никаких признаков синергии или антагонизма не было обнаружено [1]. Резистентность. Резистентность вируса к боцепревиру оценивали на основании биохимического анализа и анализа репликонов. Биологическая активность боцепревира снижалась в 2–10 раз при наличии основных аминокислотных замен (RAVs — resistant-associated amino acid variants) V36M, T54A, R155K и V170A, определяющих резистентность. Снижение активности боцепревира более чем в 50 раз наблюдалось при наличии RAVs A156T и A156V. Следует отметить, что репликоны, несущие RAV A156T, обладают меньшей активностью, чем репликоны, несущие другие RAVs. Кратность увеличения резистентности, обусловленная двойными RAVs, была приблизительно равна кратности увеличения резистентности к препарату для отдельных RAVs [1]. По обобщенным данным исследования пациентов, ранее не получавших противовирусную терапию, и пациентов с неэффективной предшествующей терапией пэгинтерфероном альфа-2b и рибавирином в течение 4 недель с последующей терапией боцепревиром в дозе 800 мг три раза в день в комбинации с пэгинтерфероном альфа-2b и рибавирином, участвовавших в клинических исследованиях III фазы, RAVs были обнаружены у 15 % пациентов обеих групп. RAVs были обнаружены у 53 % пациентов, получавших терапию боцепревиром и не достигших устойчивого вирусологического ответа. Наиболее часто (> 25 % пациентов) выявляемыми RAVs являлись V36M (61 %) и R155K (68 %) у пациентов, инфицированных вирусом генотипа 1a, и T54A (42 %), T54S (37 %), A156S (26 %), V170A (32 %) — у пациентов, инфицированных вирусом генотипа 1b. У 6 % пациентов, принимавших боцепревир, чувствительность к интерферону (снижение ≥ 1-log₁₀ вирусной нагрузки на 4-й неделе лечения) была связана с наличием меньшего количества RAVs по сравнению с 41 % пациентов, у которых наблюдалось снижение вирусной нагрузки < 1-log₁₀ (низкая чувствительность к интерферону). После окончания курса терапии боцепревиром у пациентов были взяты образцы крови для анализа на наличие RAVs. У 31 % пациентов более высокая чувствительность к интерферону была связана с обнаружением меньшего количества RAVs по сравнению с 68 % пациентов, у которых на 4-й неделе лечения наблюдалось снижение вирусной нагрузки < 1-log₁₀. При обобщенном анализе было показано, что количество RAVs перед началом терапии, по-видимому, не имело значимой связи с ответом на лечение у пациентов, принимавших боцепревир в комбинации с пэгинтерфероном альфа-2b и рибавирином [1]. Результаты продолжающегося долгосрочного наблюдения пациентов, не достигших устойчивого вирусологического ответа, при медиане продолжительности наблюдения около 2 лет позволяют предположить, что после окончания терапии боцепревиром с течением времени вирус, содержащий RAVs, может вернуться к «дикому» типу [1]. Влияние на интервал QTc. В рандомизированном многодозовом плацебо- и активно-контролируемом перекрестном исследовании проводили оценку боцепревира в отношении его возможного влияния на QT/QTc интервалы при применении в сверхтерапевтических (1200 мг три раза в день) и терапевтических (800 мг три раза в день) дозах у 36 здоровых добровольцев. Существенных различий в QTc-интервалах между группами участников, получавших боцепревир и плацебо, не выявлено [1].

Всасывание. После приема внутрь боцепревир всасывался при среднем времени достижения максимальной концентрации (Tmax) в крови, равном 2 часам. Фармакокинетические параметры — площадь под кривой «концентрация—время» (AUC), максимальная (Cmax) и минимальная (Cmin) концентрации — практически не увеличивались дозозависимо. В частности, при дозах, равных 800 мг и 1200 мг, эти параметры были близки, что предполагает снижение всасывания при применении более высоких доз. Кумуляция боцепревира минимальна, и фармакокинетическое равновесное состояние достигается приблизительно через 1 день после приема препарата три раза в день. У здоровых добровольцев, принимавших только боцепревир в дозе 800 мг три раза в день, фармакокинетика характеризовалась следующими показателями: AUC 6147 нг·ч/мл, Cmax 1913 нг/мл и Cmin 90 нг/мл. Фармакокинетические показатели у здоровых добровольцев и у пациентов с вирусным гепатитом С были одинаковыми. Абсолютная биодоступность не изучена [1].

Влияние пищи на всасывание. Пища увеличивает всасывание боцепревира на 60 % при приеме дозы 800 мг три раза в день по сравнению с применением натощак. Биодоступность боцепревира была одинаковой независимо от типа пищи (с высоким или низким содержанием жиров). Время приема — перед едой, во время еды или сразу после еды — также не имело значения, поэтому препарат можно принимать вне зависимости от типа и времени приема пищи [1].

Распределение. В равновесном состоянии средний кажущийся объем распределения боцепревира составляет приблизительно 772 л. После приема однократной дозы 800 мг связывание с белками плазмы крови составляет приблизительно 75 %. Боцепревир является смесью двух диастереоизомеров, которые быстро взаимопревращаются в плазме. Преобладающий диастереоизомер является фармакологически активным веществом, а другой диастереоизомер неактивен [1].

Биотрансформация. В исследованиях in vitro показано, что боцепревир подвергается метаболизму преимущественно через альдо-кето-редуктазоопосредованный путь с образованием кетон-редуцированных метаболитов, которые неактивны в отношении вируса гепатита С. После однократного приема внутрь дозы 800 мг боцепревира, меченного радиоактивным изотопом ¹⁴C, наиболее распространенными циркулирующими метаболитами являются диастереоизомерные смеси кетон-редуцированных метаболитов со средней концентрацией, приблизительно в 4 раза превышающей концентрацию боцепревира. Боцепревир также подвергается окислительному метаболизму, опосредованному изоферментами CYP3A4/5, хотя и в меньшей степени [1].

Элиминация. Средний период полувыведения (T½) боцепревира из плазмы составляет приблизительно 3,4 ч. Средний общий клиренс боцепревира равен примерно 161 л/ч. После однократного приема внутрь 800 мг боцепревира, меченного ¹⁴C, кишечником и почками выводилось приблизительно 79 % и 9 % этой дозы соответственно; в виде неизмененного боцепревира кишечником и почками выводилось приблизительно 8 % и 3 % дозы соответственно. Эти данные указывают, что боцепревир выводится преимущественно печенью [1].

Особые группы. Дети: безопасность, эффективность и фармакокинетика у детей в возрасте до 18 лет не изучались. Нарушение функции печени: у пациентов с хронической печеночной недостаточностью различной степени тяжести (легкой, средней и тяжелой) клинически значимых различий в фармакокинетических параметрах выявлено не было. Нарушение функции почек: клинически значимых различий в фармакокинетических параметрах у здоровых добровольцев и у пациентов с терминальной стадией почечной недостаточности не наблюдалось. Пол: у взрослых пациентов различий в фармакокинетических параметрах в зависимости от половой принадлежности не отмечали. Раса: популяционный фармакокинетический анализ показал, что расовая принадлежность не оказывает явного воздействия на фармакокинетику. Возраст: популяционный фармакокинетический анализ показал, что возраст не оказывает очевидного воздействия на фармакокинетику [1].

• Лечение хронического вирусного гепатита С (генотип 1 вируса гепатита С) в комбинации с пэгинтерфероном альфа и рибавирином у взрослых пациентов (18 лет и старше) с компенсированным заболеванием печени, которые ранее не получали противовирусную терапию, либо у пациентов, у которых предшествующее противовирусное лечение оказалось неэффективным (Капсулы 200 мг [1])

• Гиперчувствительность к боцепревиру.
• Аутоиммунный гепатит.
• Печеночная недостаточность (функциональный класс B и C по системе Чайлд-Пью более 6 баллов); в комбинации с пэгинтерфероном альфа и рибавирином — декомпенсированный цирроз печени.
• Одновременное применение лекарственных препаратов, клиренс которых опосредован действием изоферментов CYP3A4/5 и для которых повышенные плазменные концентрации связаны с серьезными и/или опасными для жизни побочными реакциями, а именно одновременное применение с мидазоламом и триазоламом (для приема внутрь), астемизолом, бепридилом, пимозидом, лумефантрином, галофантрином, пропафеноном, симвастатином, ловастатином, кветиапином, альфузозином, доксазозином, силодозином, тамсулозином, ингибиторами тирозинкиназы и производными спорыньи (дигидроэрготамином, эргометрином, эрготамином, метилэргометрином) (см. разд. 21) [1].
• Беременность.
• Детский возраст до 18 лет (эффективность и безопасность не изучены).

• Одновременное применение с калийсберегающими диуретиками или препаратами, содержащими дроспиренон (риск развития гиперкалиемии; следует рассмотреть возможность применения альтернативных методов контрацепции) [1].
• Одновременное применение с сильными индукторами изофермента CYP3A4 (рифампицином, карбамазепином, фенобарбиталом и фенитоином) — не рекомендуется [1].
• Одновременное применение с лекарственными средствами, удлиняющими интервал QT (амиодарон, хинидин, метадон, пентамидин, некоторые нейролептики) [1].
• Одновременное применение с кетоконазолом или азольными противогрибковыми препаратами (итраконазолом, позаконазолом, вориконазолом) [1].
• Одновременное применение с ингибиторами протеазы ВИЧ (атазанавиром/ритонавиром, дарунавиром/ритонавиром, лопинавиром/ритонавиром) — не рекомендуется [1].
• Одновременное применение с блокаторами «медленных» кальциевых каналов (амлодипином, дилтиаземом, фелодипином, никардипином, нифедипином, нисолдипином, верапамилом) вследствие возможного повышения концентрации последних в крови; такие пациенты должны находиться под наблюдением [1].

Беременность. Боцепревир в комбинации с пэгинтерфероном альфа и рибавирином противопоказан беременным женщинам. Боцепревир не оказывал влияния на развитие плода у крыс и кроликов. Не изучалось влияние боцепревира на беременных женщин в рамках отвечающих требованиям контролируемых клинических исследований. При лечении боцепревиром в комбинации с пэгинтерфероном альфа и рибавирином следует соблюдать особую осторожность, чтобы избежать наступления беременности у женщин или партнерш пациентов-мужчин. Женщины детородного возраста должны принимать боцепревир только при использовании надежных средств контрацепции, которые следует продолжать использовать в течение 4 месяцев после прекращения терапии. Пациенты мужского пола и их партнерши должны использовать надежные средства контрацепции во время лечения и в течение 7 месяцев после лечения [1].

Лактация. Имеющиеся фармакодинамические/токсикологические данные показали наличие боцепревира и его производных в молоке крыс. Решение относительно прекращения кормления грудью или лечения боцепревиром следует принимать с учетом соотношения пользы грудного вскармливания для ребенка и проводимой терапии для женщины [1].

Влияние боцепревира на фертильность человека не изучалось. Имеющиеся фармакодинамические/токсикологические данные показали, что влияние боцепревира на фертильность крыс было обратимым [1].

Капсулы 200 мг (взрослые):

Боцепревир необходимо принимать в комбинации с пэгинтерфероном альфа и рибавирином; перед применением необходимо ознакомиться с инструкциями по применению пэгинтерферона альфа и рибавирина. Для приема внутрь. Рекомендуемая доза составляет 800 мг внутрь три раза в день одновременно с приемом пищи. Максимальная суточная доза составляет 2400 мг [1].

Пациенты без цирроза печени, не получавшие ранее противовирусную терапию: терапию препаратами пэгинтерферона альфа и рибавирина начинают в течение 4 недель (недели лечения 1–4); на 5-й неделе к ним добавляют боцепревир в дозе 800 мг три раза в день. Длительность терапии определяют в зависимости от вирусологического ответа (содержание РНК ВГС) через 8, 12 и 24 недели лечения («терапия по ответу») [1]:

• РНК ВГС не определяется ни через 8, ни через 24 недели лечения — завершить терапию тремя препаратами через 28 недель лечения;
• РНК ВГС определяется через 8 недель, но не определяется через 24 недели лечения — продолжить прием всех трех препаратов до окончания 28-й недели лечения, далее принимать только пэгинтерферон альфа и рибавирин до окончания 48-й недели лечения.

Пациенты без цирроза печени с неэффективной предшествующей противовирусной терапией (частично ответившие на лечение или имевшие рецидив): терапию препаратами пэгинтерферона альфа и рибавирина начинают в течение 4 недель (недели лечения 1–4); на 5-й неделе добавляют боцепревир в дозе 800 мг три раза в день. Длительность терапии определяют в зависимости от вирусологического ответа через 8, 12 и 24 недели лечения [1]:

• РНК ВГС не определяется ни через 8, ни через 24 недели лечения — продолжить терапию тремя препаратами до завершения лечения через 36 недель;
• РНК ВГС определяется через 8 недель, но не определяется через 24 недели лечения — продолжить применение всех трех препаратов до полных 36 недель лечения, далее принимать только пэгинтерферон альфа и рибавирин до полных 48 недель лечения.

Частично ответившие на лечение — пациенты, у которых вирусная нагрузка снижалась до ≥ 2-log₁₀ через 12 недель, но устойчивый вирусологический ответ не был достигнут; имевшие рецидив — пациенты с неопределяемым содержанием РНК ВГС в конце периода терапии и последующим определяемым содержанием РНК ВГС в плазме крови по окончании периода наблюдения. В клинических исследованиях содержание РНК ВГС в плазме определяли с использованием набора Roche COBAS® TaqMan® с порогом определения 9,3 МЕ/мл [1].

Пациенты с отсутствием ответа («нулевым» ответом) на предшествующее лечение (снижение содержания РНК ВГС менее чем на 2-log₁₀ через 12 недель предшествующей терапии пэгинтерфероном альфа и рибавирином): в течение 4 недель принимают пэгинтерферон альфа и рибавирин, затем в течение 44 недель боцепревир в дозе 800 мг три раза в день в комбинации с пэгинтерфероном альфа и рибавирином [1].

Пациенты с компенсированным циррозом печени: пэгинтерферон альфа и рибавирин назначают в течение 4 недель с последующим добавлением боцепревира в дозе 800 мг три раза в день в течение 44 недель [1].

Правила отмены терапии. Если через 8 недель лечения содержание РНК ВГС больше или равно 1000 МЕ/мл, или через 12 недель лечения больше или равно 100 МЕ/мл, или через 24 недели лечения определяется РНК ВГС, следует прекратить прием всех трех препаратов [1].

Пропуск приема дозы. Если до следующего приема остается менее 2 часов, пропущенную дозу принимать не следует. Если до следующего приема остается 2 или более часов, пациент должен принять пропущенную дозу вместе с пищей и далее следовать нормальному режиму дозирования [1].

Изменение дозы. Не рекомендуется снижать дозу боцепревира. Если у пациента наблюдаются серьезные нежелательные реакции, потенциально связанные с приемом пэгинтерферона альфа и рибавирина, следует уменьшить дозу пэгинтерферона альфа и/или рибавирина. Боцепревир следует принимать только в комбинации с пэгинтерфероном альфа и рибавирином [1].

Пациенты с почечной недостаточностью: коррекция дозы при любой степени почечной недостаточности не требуется [1].

Пациенты с печеночной недостаточностью: коррекция дозы при любой степени печеночной недостаточности не требуется; в комбинации с пэгинтерфероном альфа и рибавирином боцепревир противопоказан пациентам с декомпенсированным циррозом печени (функциональный класс B и C по системе Чайлд-Пью более 6 баллов) [1].

Дети: безопасность, эффективность и фармакокинетика у детей в возрасте до 18 лет не изучались [1].

Пациенты пожилого возраста: количество пациентов пожилого возраста (65 лет и старше), принимавших участие в клинических исследованиях, было недостаточным для определения, отличается ли терапевтический ответ в этой группе от группы молодых пациентов; в результате других клинических исследований не были выявлены различия в реакциях у молодых и пожилых пациентов [1].

Пациенты, ко-инфицированные ВИЧ: боцепревир в комбинации с пэгинтерфероном альфа и рибавирином оценивался в исследовании с участием 98 пациентов (64 из которых принимали боцепревир), ко-инфицированных ВИЧ и вирусом гепатита С (генотип 1) и не получавших ранее лечения хронического вирусного гепатита С [1].

Ко-инфицирование вирусом гепатита В и пациенты после трансплантации органов: безопасность и эффективность боцепревира, применяемого отдельно или в комбинации с пэгинтерфероном альфа и рибавирином, у пациентов, коинфицированных вирусом гепатита В и вирусом гепатита С, а также у пациентов, которым проведена трансплантация печени или других органов, не изучены [1].

Инфекции и инвазии

Бронхит* — Часто

Воспаление подкожной жировой клетчатки* — Часто

Простой герпес — Часто

Грипп — Часто

Грибковые инфекции полости рта — Часто

Синусит — Часто

Гастроэнтерит* — Нечасто

Пневмония* — Нечасто

Стафилококковая инфекция* — Нечасто

Кандидоз — Нечасто

Инфекционные заболевания уха — Нечасто

Грибковые поражения кожи — Нечасто

Назофарингит — Нечасто

Онихомикоз — Нечасто

Фарингит — Нечасто

Инфекции дыхательных путей — Нечасто

Ринит — Нечасто

Инфекционные поражения кожи — Нечасто

Инфекции мочевыводящих путей — Нечасто

Эпиглоттит* — Редко

Средний отит — Редко

Сепсис — Редко

Доброкачественные, злокачественные и неуточненные новообразования (включая кисты и полипы)

Новообразования щитовидной железы (узловая форма) — Редко

Нарушения со стороны крови и лимфатической системы

Анемия* — Очень часто

Нейтропения* — Очень часто

Лейкопения* — Часто

Тромбоцитопения* — Часто

Агранулоцитоз — Часто

Панцитопения — Часто

Геморрагический диатез — Нечасто

Лимфаденопатия — Нечасто

Лимфопения — Нечасто

Гемолиз — Редко

Нарушения со стороны иммунной системы

Саркоидоз* — Редко

Порфирия (за исключением острой) — Редко

Эндокринные нарушения

Зоб — Часто

Гипотиреоз — Часто

Гипертиреоз — Нечасто

Нарушения метаболизма и питания

Снижение аппетита* — Очень часто

Дегидратация* — Часто

Гипергликемия* — Часто

Гипертриглицеридемия — Часто

Гиперурикемия — Часто

Гипокалиемия* — Нечасто

Расстройства аппетита — Нечасто

Сахарный диабет — Нечасто

Подагра — Нечасто

Гиперкальциемия — Нечасто

Психические нарушения

Тревожность* — Очень часто

Депрессия* — Очень часто

Бессонница — Очень часто

Раздражительность — Очень часто

Эмоциональная лабильность — Часто

Ажитация — Часто

Расстройства либидо — Часто

Расстройства настроения — Часто

Расстройства сна — Часто

Агрессия* — Нечасто

Гомицидальные мысли* — Нечасто

Панические атаки* — Нечасто

Паранойя* — Нечасто

Злоупотребление психотропными веществами* — Нечасто

Суицидальные мысли* — Нечасто

Аномальное поведение — Нечасто

Гнев — Нечасто

Апатия — Нечасто

Спутанность сознания — Нечасто

Изменения психического статуса — Нечасто

Беспокойство — Нечасто

Биполярное расстройство* — Редко

Завершенное самоубийство* — Редко

Попытка самоубийства* — Редко

Слуховые галлюцинации — Редко

Визуальные галлюцинации — Редко

Психическая декомпенсация — Редко

Нарушения со стороны нервной системы

Головокружение* — Очень часто

Головная боль* — Очень часто

Гипестезия* — Часто

Парестезия* — Часто

Обморок* — Часто

Амнезия — Часто

Нарушение внимания — Часто

Ухудшение памяти — Часто

Мигрень — Часто

Паросмия — Часто

Тремор — Часто

Вертиго — Часто

Периферическая нейропатия* — Нечасто

Когнитивные расстройства — Нечасто

Гиперестезия — Нечасто

Заторможенность — Нечасто

Потеря сознания — Нечасто

Психические нарушения — Нечасто

Невралгия — Нечасто

Предобморочное состояние — Нечасто

Церебральная ишемия* — Редко

Энцефалопатия — Редко

Нарушения со стороны органа зрения

Сухость глаз — Часто

Ретинальный экссудат — Часто

Нечеткость зрения — Часто

Ухудшение зрения — Часто

Ишемия сетчатки* — Нечасто

Ретинопатия* — Нечасто

Ощущение инородного тела в глазу — Нечасто

Неприятные ощущения в глазу — Нечасто

Кровоизлияния в конъюнктиву — Нечасто

Конъюнктивит — Нечасто

Болезненные ощущения в глазу — Нечасто

Зуд — Нечасто

Припухлость глаз — Нечасто

Отечность век — Нечасто

Слезоточивость — Нечасто

Гиперемия глаз — Нечасто

Светобоязнь — Нечасто

Отек диска зрительного нерва — Редко

Нарушения со стороны органа слуха и лабиринта

Звон в ушах — Часто

Глухота* — Нечасто

Ощущение дискомфорта в ухе — Нечасто

Нарушение слуха — Нечасто

Нарушения со стороны сердца

Ощущение сердцебиения — Часто

Тахикардия* — Нечасто

Аритмия — Нечасто

Сердечно-сосудистые расстройства — Нечасто

Острый инфаркт миокарда* — Редко

Мерцательная аритмия* — Редко

Ишемическая болезнь сердца* — Редко

Перикардит* — Редко

Экссудативный перикардит — Редко

Нарушения со стороны сосудов

Артериальная гипотензия* — Часто

Артериальная гипертензия — Часто

Тромбоз глубоких вен* — Нечасто

«приливы» крови — Нечасто

Бледность — Нечасто

Синдром холодных конечностей — Нечасто

Венозный тромбоз — Редко

Нарушения со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения

Кашель* — Очень часто

Одышка* — Очень часто

Носовое кровотечение — Часто

Заложенность носа — Часто

Боли в ротоглотке — Часто

Заложенность дыхательных путей, придаточных пазух — Часто

Затруднение дыхания — Часто

Плевральные боли* — Нечасто

Легочная эмболия* — Нечасто

Сухость в горле — Нечасто

Дисфония — Нечасто

Повышенная секреция верхних дыхательных путей — Нечасто

Образование везикул в области ротоглотки — Нечасто

Плевральный фиброз* — Редко

Ортопноэ — Редко

Дыхательная недостаточность — Редко

Желудочно-кишечные нарушения

Диарея* — Очень часто

Тошнота* — Очень часто

Рвота* — Очень часто

Сухость во рту — Очень часто

Извращение вкуса — Очень часто

Боли в животе* — Часто

Боли в верхней части живота* — Часто

Запор* — Часто

Гастроэзофагеально-рефлюксная болезнь* — Часто

Геморрой* — Часто

Дискомфорт в животе — Часто

Вздутие живота — Часто

Дискомфорт в аноректальной области — Часто

Афтозный стоматит — Часто

Хейлит — Часто

Диспепсия — Часто

Метеоризм — Часто

Глоссалгия — Часто

Язвы слизистой оболочки полости рта — Часто

Боли в ротовой полости — Часто

Стоматит — Часто

Нарушения со стороны зубов — Часто

Боли в нижней части живота* — Нечасто

Гастрит* — Нечасто

Панкреатит* — Нечасто

Анальный зуд — Нечасто

Колит — Нечасто

Дисфагия — Нечасто

Изменение цвета каловых масс — Нечасто

Усиление перистальтики — Нечасто

Кровоточивость десен — Нечасто

Болевые ощущения в деснах — Нечасто

Гингивит — Нечасто

Глоссит — Нечасто

Сухость губ — Нечасто

Одинофагия — Нечасто

Прокталгия — Нечасто

Ректальные кровотечения — Нечасто

Гиперсекреция слюны — Нечасто

Повышенная чувствительность зубов — Нечасто

Изменение цвета языка — Нечасто

Язвы на языке — Нечасто

Функциональная недостаточность поджелудочной железы — Редко

Нарушения со стороны печени и желчевыводящих путей

Гипербилирубинемия — Нечасто

Холецистит* — Редко

Нарушения со стороны кожи и подкожных тканей

Алопеция — Очень часто

Сухость кожи — Очень часто

Зуд — Очень часто

Сыпь — Очень часто

Дерматит — Часто

Экзема — Часто

Эритема — Часто

Гипергидроз — Часто

Ночные поты — Часто

Периферические отеки — Часто

Псориаз — Часто

Эритематозная сыпь — Часто

Макулярная сыпь — Часто

Пятнисто-папулезная сыпь — Часто

Папулезная сыпь — Часто

Зудящая сыпь — Часто

Поражения кожи — Часто

Фоточувствительность — Нечасто

Язвы кожи — Нечасто

Крапивница — Нечасто

Ангионевротический отек — Неизвестно

Лекарственная сыпь с эозинофилией и системными симптомами (DRESS-синдром) — Неизвестно

Эксфолиативная сыпь — Неизвестно

Эксфолиативный дерматит — Неизвестно

Синдром Стивенса-Джонсона — Неизвестно

Токсические высыпания на коже — Неизвестно

Токсидермия — Неизвестно

Нарушения со стороны мышечной, скелетной и соединительной ткани

Артралгия — Очень часто

Миалгия — Очень часто

Боль в спине* — Часто

Боль в конечностях* — Часто

Мышечные спазмы — Часто

Мышечная слабость — Часто

Боли в области шеи — Часто

Костно-мышечные боли в грудной клетке* — Нечасто

Артрит — Нечасто

Боли в костях — Нечасто

Отечность суставов — Нечасто

Костно-мышечные боли — Нечасто

Нарушения со стороны почек и мочевыводящих путей

Поллакиурия — Часто

Дизурия — Нечасто

Никтурия — Нечасто

Нарушения со стороны репродуктивной системы и молочных желез

Эректильная дисфункция — Часто

Аменорея — Нечасто

Меноррагия — Нечасто

Метроррагия — Нечасто

Аспермия — Редко

Общие нарушения и реакции в месте введения

Астения* — Очень часто

Озноб — Очень часто

Повышенная утомляемость* — Очень часто

Лихорадка* — Очень часто

Гриппоподобный синдром — Очень часто

Дискомфорт в области грудной клетки* — Часто

Боль в груди* — Часто

Недомогание* — Часто

Ощущение изменения температуры тела — Часто

Сухость слизистых оболочек — Часто

Боль — Часто

Ощущение ненормального состояния — Нечасто

Ухудшение процессов заживления — Нечасто

Некардиальные боли в грудной клетке — Нечасто

Лабораторные и инструментальные данные

Снижение массы тела — Очень часто

Сердечные шумы — Нечасто

Повышение частоты сердечных сокращений — Нечасто

Классификация частот: очень часто (≥ 1/10); часто (от ≥ 1/100 до < 1/10); нечасто (от ≥ 1/1000 до < 1/100); редко (от ≥ 1/10000 до < 1/1000); неизвестно (частота не может быть оценена на основе имеющихся данных).

Симптомы. У здоровых добровольцев, принимавших в течение 5 дней суточные дозы до 3600 мг, каких-либо последующих неблагоприятных клинически выраженных реакций не возникало [1].

Лечение. Специфического антидота для случаев передозировки боцепревиром не существует. Лечение передозировки должно включать общую поддерживающую терапию, мониторинг основных показателей жизненно важных функций и наблюдение за клиническим состоянием пациента [1].

Препараты, метаболизируемые изоферментами CYP3A4/5

Боцепревир является сильным ингибитором изоферментов CYP3A4/5. Одновременное применение боцепревира и препаратов, в основном метаболизируемых изоферментами CYP3A4/5, может привести к повышению их концентрации в плазме и способствовать усилению или продлению их терапевтического эффекта и появлению нежелательных побочных реакций. In vitro боцепревир не ингибирует изоферменты CYP1A2, CYP2A6, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6 или CYP2E1 и не индуцирует изоферменты CYP1A2, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19 или CYP3A4/5 [1].

Препараты, противопоказанные при совместном применении

Боцепревир в комбинации с пэгинтерфероном альфа и рибавирином противопоказан в случае совместного применения с препаратами, выведение которых в большой степени зависит от активности изоферментов CYP3A4/5 и повышенные плазменные концентрации которых связаны с серьезными и/или опасными для жизни нежелательными побочными реакциями. К ним относятся принимаемые перорально мидазолам и триазолам, астемизол, бепридил, пимозид, лумефантрин, галофантрин, пропафенон, симвастатин, ловастатин, кветиапин, альфузозин, доксазозин, силодозин, тамсулозин, ингибиторы тирозинкиназы и производные спорыньи (дигидроэрготамин, эргометрин, эрготамин, метилэргометрин) [1]. При одновременном применении кветиапина и боцепревира может повышаться концентрация кветиапина в плазме, что может привести к кветиапиновой токсичности, в том числе коме [1].

Ингибиторы и субстраты P-гликопротеина

В исследовании лекарственных взаимодействий с дигоксином боцепревир показал ограниченную способность ингибировать P-гликопротеин в клинически значимых концентрациях. Следует ожидать повышения плазменной концентрации субстратов P-гликопротеина, осуществляющего их эффлюкс, таких как дигоксин и дабигатран. В исследованиях in vitro показано, что боцепревир является субстратом P-гликопротеина. Боцепревир частично метаболизируется изоферментами CYP3A4/5, поэтому совместное применение с препаратами, индуцирующими или ингибирующими активность CYP3A4/5, может способствовать уменьшению или увеличению его концентрации [1].

Индукторы изофермента CYP3A4

Не рекомендуется одновременное применение боцепревира с сильными индукторами изофермента CYP3A4 (рифампицином, карбамазепином, фенобарбиталом и фенитоином) [1].

Препараты, удлиняющие интервал QT

Следует соблюдать осторожность при одновременном применении боцепревира с лекарственными средствами, удлиняющими интервал QT, такими как амиодарон, хинидин, метадон, пентамидин и некоторые нейролептики [1].

Противогрибковые препараты

Кетоконазол повышает AUC боцепревира на 131 % и Cmax на 41 % (ингибирование изоферментов CYP3A4/5 и/или P-гликопротеина); коррекция дозы боцепревира или кетоконазола не требуется, однако следует соблюдать осторожность при одновременном применении с кетоконазолом или азольными противогрибковыми препаратами (итраконазолом, позаконазолом, вориконазолом); взаимодействие с итраконазолом, позаконазолом и вориконазолом не изучалось [1].

Противовирусные средства для лечения ВИЧ-инфекции

Ингибиторы протеазы ВИЧ: не рекомендуется совместный прием боцепревира с атазанавиром/ритонавиром (AUC боцепревира ↓ 5 %, Cmin ↓ 18 %; AUC атазанавира ↓ 35 %, Cmin ↓ 49 %), дарунавиром/ритонавиром (AUC боцепревира ↓ 32 %, Cmin ↓ 35 %; AUC дарунавира ↓ 44 %, Cmin ↓ 59 %) и лопинавиром/ритонавиром (AUC боцепревира ↓ 45 %, Cmin ↓ 57 %; AUC лопинавира ↓ 34 %, Cmin ↓ 43 %). При приеме боцепревира в комбинации с ритонавиром концентрация боцепревира снижается. Ненуклеозидные ингибиторы обратной транскриптазы: при приеме с эфавирензом минимальная концентрация боцепревира снижалась (Cmin ↓ 44 %, AUC ↓ 19 %), влияние на клинические исходы не оценивалось; с этравирином (AUC этравирина ↓ 23 %, Cmin ↓ 29 %) клиническая значимость снижения не оценивалась; с рилпивирином (AUC рилпивирина ↑ 39 %) коррекция доз не требуется. Тенофовир и ралтегравир: коррекция доз не требуется [1].

Блокаторы «медленных» кальциевых каналов

Следует соблюдать осторожность при одновременном применении боцепревира с блокаторами «медленных» кальциевых каналов (амлодипином, дилтиаземом, фелодипином, никардипином, нифедипином, нисолдипином, верапамилом) вследствие возможного повышения концентрации последних в крови; такие пациенты должны находиться под наблюдением [1].

Препараты, содержащие дроспиренон, и калийсберегающие диуретики

Следует соблюдать осторожность при назначении боцепревира пациентам, принимающим калийсберегающие диуретики или препараты, содержащие дроспиренон, поскольку возможен риск развития гиперкалиемии; следует рассмотреть возможность применения альтернативных методов контрацепции. AUC дроспиренона повышается на 99 %, Cmax — на 57 % [1].

Гормональные контрацептивы

При совместном применении с боцепревиром концентрация этинилэстрадиола снижалась (AUC этинилэстрадиола ↓ 26 %, Cmax ↓ 21 % в комбинации с норэтиндроном). Маловероятно, что одновременное применение боцепревира и комбинированных пероральных контрацептивов, содержащих этинилэстрадиол и не менее 1 мг норэтиндрона, влияет на контрацептивный эффект. Влияние на подавление овуляции комбинированных пероральных или других форм гормональных контрацептивов, содержащих более низкие дозы норэтиндрона, не изучено. Пациенты, применяющие эстрогены в качестве гормональной заместительной терапии, должны находиться под наблюдением врача на предмет развития признаков эстрогенной недостаточности [1].

Гиполипидемические средства

Аторвастатин: AUC ↑ 130 %, Cmax ↑ 166 % (ингибирование изоферментов CYP3A4/5 и OATP1B1); следует назначать наименьшую эффективную дозу аторвастатина, не превышающую суточную дозу 20 мг. Правастатин: AUC ↑ 63 %, Cmax ↑ 49 % (ингибирование OATP1B1); лечение может быть начато в рекомендованных дозах, пациенты должны находиться под наблюдением. Симвастатин и ловастатин противопоказаны [1].

Иммунодепрессанты

Циклоспорин: AUC ↑ 168 %, Cmax ↑ 101 %; следует ожидать коррекции дозы циклоспорина на основании тщательного контроля его концентрации в крови, функции почек и побочных реакций. Такролимус: AUC ↑ 1610 %, Cmax ↑ 890 %; требуется значительное снижение дозы и увеличение интервала дозирования, тщательный контроль концентрации такролимуса, функции почек и побочных эффектов. Сиролимус: AUC ↑ 712 %, Cmax ↑ 384 %; требуется значительное снижение дозы и увеличение интервала между дозами в условиях постоянного мониторинга концентрации сиролимуса в сыворотке крови и регулярного исследования функции почек [1].

Антибиотики

Кларитромицин (в комбинации с дифлунизалом): AUC боцепревира ↑ 21 %, Cmax ↑ 36 %, Cmin ↓ 15 %; коррекция дозы боцепревира не требуется [1].

Пероральные антикоагулянты

Взаимодействие с дабигатраном не изучалось (влияние на транспорт, осуществляемый P-гликопротеином в кишечнике); коррекция дозы боцепревира не требуется, пациенты должны находиться под наблюдением [1].

Антиаритмические препараты (дигоксин)

Дигоксин: AUC ↑ 19 %, Cmax ↑ 18 %; коррекция дозы дигоксина или боцепревира не требуется, пациенты, получающие дигоксин, должны находиться под наблюдением [1].

Нейролептики

Кветиапин: взаимодействие не изучалось; вследствие ингибирования изоферментов CYP3A4/5 возможно повышение концентрации кветиапина с риском кветиапиновой токсичности, в том числе комы. Одновременное применение противопоказано [1].

Опиоидные анальгетики и средства для лечения опиоидной зависимости

Бупренорфин/налоксон: AUC бупренорфина ↑ 19 %, налоксона ↑ 33 %; коррекция доз не требуется, пациенты должны находиться под контролем на предмет признаков опиатной токсичности. Метадон: AUC R-метадона ↓ 15 %, S-метадона ↓ 22 %; коррекция доз не требуется, отдельным пациентам может потребоваться дополнительное титрование дозы метадона в начале/по окончании приема боцепревира [1].

Нестероидные противовоспалительные препараты

При одновременном применении с дифлунизалом или ибупрофеном коррекция доз боцепревира и НПВП не требуется [1].

Антидепрессанты

Эсциталопрам: концентрация эсциталопрама при одновременном применении с боцепревиром немного снижалась (AUC ↓ 21 %, Cmax ↓ 19 %). Селективные ингибиторы обратного захвата серотонина имеют широкий терапевтический индекс, однако при совместном применении с боцепревиром может потребоваться коррекция их доз [1].

Глюкокортикостероиды

Преднизон: коррекция дозы боцепревира не требуется; пациенты, получающие преднизон и боцепревир, должны находиться под наблюдением [1].

Ингибиторы протонной помпы

Омепразол: коррекция доз омепразола или боцепревира не требуется [1].

Седативные средства

Мидазолам (для приема внутрь): AUC мидазолама ↑ 430 % (ингибирование изоферментов CYP3A4/5); одновременное применение мидазолама и триазолама (для приема внутрь) противопоказано. При внутривенном введении алпразолама, мидазолама и триазолама должно проводиться тщательное клиническое отслеживание случаев угнетения дыхания и/или затянувшегося седативного состояния; необходима коррекция дозы бензодиазепина [1].

Противовирусные средства для лечения хронического гепатита С

Пэгинтерферон альфа-2b: AUC боцепревира не изменяется (↔), Cmax ↓ 12 %; AUC пэгинтерферона альфа-2b ↓ 1 %; коррекция доз пэгинтерферона альфа-2b и боцепревира не требуется. Боцепревир назначают только в комбинации с пэгинтерфероном альфа и рибавирином [1].

Анемия. Добавление боцепревира в схему лечения пэгинтерфероном альфа и рибавирином приводит к дополнительному снижению концентрации гемоглобина в сыворотке крови. Медиана времени снижения концентрации гемоглобина до значения менее 10 г/дл относительно исходной была сходной в группах боцепревира в комбинации с пэгинтерфероном альфа и рибавирином (71 день при общей продолжительности курса терапии 15–337 дней) и пэгинтерферона альфа и рибавирина (71 день при общей продолжительности курса 8–337 дней). Перед началом терапии, а также через 2, 4, 8 и 12 недель лечения и далее, при наличии клинической целесообразности, следует проводить полный анализ крови (включая лейкоцитарную формулу). Снижение концентрации гемоглобина ниже 10 г/дл может служить основанием для уменьшения дозы рибавирина и/или назначения терапии эритропоэтином (эпоэтин альфа). Если требуется прекращение терапии рибавирином, то терапию пэгинтерфероном альфа и боцепревиром также следует прекратить. В проспективном рандомизированном контролируемом исследовании частота достижения устойчивого вирусологического ответа и общая переносимость боцепревира были сопоставимы при снижении дозы рибавирина или применении эритропоэтина; в группе, принимавшей эритропоэтин, отмечено увеличение риска тромбоэмболий (включая эмболию легочной артерии, острый инфаркт миокарда, нарушение мозгового кровообращения и тромбоз глубоких вен) по сравнению с группой со сниженной дозой рибавирина [1].

Нейтропения. В ходе клинических исследований фаз II и III у 7 % пациентов, получавших боцепревир в комбинации с пэгинтерфероном альфа-2b и рибавирином, концентрация нейтрофилов составила менее 0,5 × 10⁹ клеток/л по сравнению с 4 % пациентов, получавших только пэгинтерферон альфа-2b и рибавирин. У трех пациентов развились связанные с нейтропенией серьезные или угрожающие жизни инфекции; у двух пациентов зафиксирована угрожающая жизни нейтропения. Полный анализ крови (включая лейкоцитарную формулу) необходимо проводить через 2, 4, 8 и 12 недель лечения и далее, при наличии клинической целесообразности. В случае снижения концентрации нейтрофилов может потребоваться уменьшение дозы пэгинтерферона альфа или прекращение терапии; если требуется прекращение терапии пэгинтерфероном альфа, то терапию рибавирином и боцепревиром также следует прекратить [1].

Применение комбинации с пэгинтерфероном альфа-2a по сравнению с пэгинтерфероном альфа-2b. Лечение комбинацией боцепревира с пэгинтерфероном альфа-2a и рибавирином по сравнению с комбинацией с пэгинтерфероном альфа-2b и рибавирином было связано с более высокой степенью нейтропении (включая 4 степень) и более высокой частотой развития инфекций [1].

Другие нарушения крови. Сообщалось о случаях развития панцитопении у пациентов, принимавших боцепревир в комбинации с пэгинтерфероном альфа и рибавирином. Полный анализ крови (включая лейкоцитарную формулу) необходимо проводить перед началом терапии, через 2, 4, 8 и 12 недель лечения и далее, при наличии клинической целесообразности [1].

Гиперчувствительность. При комбинированной схеме лечения наблюдались серьезные острые реакции гиперчувствительности (например, крапивница, ангионевротический отек). При появлении таких реакций следует отменить комбинированную терапию и немедленно начать соответствующую медикаментозную терапию [1].

Печеночная недостаточность. Эффективность и безопасность боцепревира в комбинации с пэгинтерфероном альфа и рибавирином не изучались у пациентов с декомпенсированным циррозом печени. В опубликованных наблюдательных исследованиях пациентов с компенсированным циррозом печени, получавших боцепревир или телапревир в комбинации с пэгинтерфероном альфа и рибавирином, показано, что исходные концентрации тромбоцитов < 100 000/мм³ и сывороточного альбумина < 35 г/л являлись основными факторами прогноза летального исхода или серьезных осложнений (тяжелая инфекция или печеночная недостаточность) во время терапии. Следует тщательно рассмотреть потенциальные пользу и риск применения боцепревира до начала терапии у пациентов с компенсированным циррозом, у которых исходная концентрация тромбоцитов < 100 000/мм³ и сывороточного альбумина < 35 г/л; если терапия уже начата, следует осуществлять тщательный контроль за развитием признаков инфекции и ухудшением функции печени [1].

Пациенты, ко-инфицированные ВИЧ, и пациенты после трансплантации органов. Боцепревир в комбинации с пэгинтерфероном альфа и рибавирином оценивался в исследовании с участием 98 пациентов (64 из которых принимали боцепревир), ко-инфицированных ВИЧ и вирусом гепатита С (генотип 1) и не получавших ранее лечения. Безопасность и эффективность боцепревира у пациентов, которым была проведена трансплантация печени или других органов, не изучены; данные по лекарственному взаимодействию с иммунодепрессантами приведены в разд. 21 [1].

Препараты, содержащие дроспиренон, и индукторы CYP3A4. Следует соблюдать осторожность при назначении боцепревира пациентам, принимающим калийсберегающие диуретики или препараты, содержащие дроспиренон, поскольку возможен риск гиперкалиемии; следует рассмотреть возможность применения альтернативных методов контрацепции. Не рекомендуется одновременное применение с сильными индукторами изофермента CYP3A4 (рифампицином, карбамазепином, фенобарбиталом и фенитоином) [1].

Монотерапия ингибиторами протеазы вируса гепатита С. Боцепревир не должен применяться в качестве монотерапии вирусного гепатита С, поскольку существует большая вероятность возникновения резистентности к препарату. Неизвестно, какое действие окажет боцепревир на активность последовательно применяемых ингибиторов протеазы вируса гепатита С, включая повторное назначение боцепревира [1].

Показатели лабораторных исследований. В соответствии с инструкциями по применению пэгинтерферона альфа и рибавирина следует проводить лабораторные исследования, включающие гематологические и биохимические тесты (функциональные «печеночные» показатели), а также контроль беременности до начала, во время и после окончания терапии. Следует контролировать содержание РНК ВГС во время лечения через 8, 12 и 24 недели и далее, при наличии клинической целесообразности. Полный анализ крови (включая лейкоцитарную формулу) необходимо проводить до начала лечения, а также через 2, 4, 8 и 12 недель лечения и далее, при наличии клинической целесообразности [1].

Проаритмический эффект. Боцепревир следует назначать с осторожностью пациентам, находящимся в группе риска удлинения интервала QT (с врожденным удлиненным интервалом QT, гипокалиемией) [1].

Влияние боцепревира в комбинации с пэгинтерфероном альфа и рибавирином на способность управлять транспортными средствами и использовать различные механизмы не изучалось. Однако некоторые побочные реакции, наблюдаемые у пациентов, могут оказать воздействие на способность управлять транспортными средствами и работать с механизмами. Индивидуальная реакция может различаться. Пациентов следует проинформировать, что применение препарата может вызвать утомляемость, головокружение, обморок и нечеткость зрения [1].