Бортезомиб (Bortezomib)

Механизм действия. Бортезомиб — обратимый ингибитор химотрипсин-подобной активности 26S-протеасомы клеток млекопитающих. Эта протеасома представляет собой крупный белковый комплекс, который расщепляет белки, конъюгированные с убиквитином. Убиквитин-протеасомный путь играет ключевую роль в регуляции внутриклеточной концентрации некоторых белков и таким образом поддерживает внутриклеточный гомеостаз. Подавление активности протеасомы предотвращает этот селективный протеолиз, что может влиять на многие каскады реакций передачи сигнала в клетке. Нарушение механизма поддержания гомеостаза может приводить к гибели клетки [1, 2]. In vivo бортезомиб вызывал замедление роста опухоли во многих экспериментальных моделях, включая множественную миелому [1, 2]. В экспериментах in vitro, ex vivo и на животных моделях бортезомиб усиливал дифференцировку и активность остеобластов и ингибировал функцию остеокластов. Эти эффекты наблюдались у пациентов с множественной миеломой с множественными очагами остеолиза, получающих терапию бортезомибом [1, 2].

Всасывание. При внутривенном струйном введении бортезомиба в дозе 1,0 мг/м² или 1,3 мг/м² пациентам с множественной миеломой максимальные концентрации (Cmax) препарата в плазме составляют соответственно 57 и 112 нг/мл. При последующем введении препарата Cmax в плазме крови находятся в пределах 67–106 нг/мл для дозы 1,0 мг/м² и 89–120 нг/мл для дозы 1,3 мг/м². При введении бортезомиба в дозе 1,3 мг/м² подкожно или внутривенно общее системное воздействие после повторного введения в той же дозе (AUClast) было эквивалентно для обоих путей введения (155 нг×ч/мл при подкожном введении и 151 нг×ч/мл при внутривенном введении). После подкожного введения Cmax бортезомиба (20,4 нг/мл) была ниже, чем после внутривенного введения (223 нг/мл). Время достижения максимальной концентрации (Tmax) составляло 30 мин при подкожном введении и 2 мин при внутривенном введении [1, 2].

Распределение. После однократного или многократного введения бортезомиба в дозах 1,0 мг/м² и 1,3 мг/м² средний объём распределения у пациентов с множественной миеломой составляет 1659–3294 л (489–1884 л/м²), что свидетельствует об интенсивном распределении бортезомиба в периферических тканях. При концентрациях бортезомиба 100–1000 нг/мл связывание препарата с белками плазмы крови составляет в среднем 83 % и не зависит от концентрации [1, 2].

Биотрансформация. В условиях in vitro метаболизм бортезомиба преимущественно осуществляется изоферментами цитохрома Р450 — CYP3A4, CYP2C19 и CYP1A2. Участие изоферментов CYP2D6 и CYP2C9 в метаболизме бортезомиба незначительно. Основным путём метаболизма является отщепление атомов бора с образованием двух метаболитов, которые в дальнейшем гидроксилируются с образованием нескольких других метаболитов. Метаболиты бортезомиба не ингибируют 26S-протеасому [1, 2].

Элиминация. Средний период полувыведения (t½) бортезомиба при многократном назначении варьировал от 40 до 193 часов, причём скорость выведения препарата из организма после первого введения выше, чем после повторного. После первого введения в дозах 1,0 мг/м² и 1,3 мг/м² средний общий клиренс составляет соответственно 102 и 112 л/ч, а после последующих введений — 15–32 л/ч [1, 2].

Особые группы.

• Степень нарушения функции почек не влияет на фармакокинетику бортезомиба; фармакокинетика у пациентов с лёгкими, средними или тяжёлыми нарушениями функции почек, включая пациентов на диализе, сопоставима с таковой у пациентов с нормальной функцией почек.
• Лёгкие нарушения функции печени не влияют на фармакокинетику бортезомиба; у пациентов с нарушениями функции печени средней и тяжёлой степени наблюдается 60 % увеличение AUC бортезомиба по сравнению с пациентами с нормальной функцией печени, что требует уменьшения начальной дозы.
• Влияние возраста, пола и расы на фармакокинетику бортезомиба не изучалось [1, 2].

• Гиперчувствительность к бортезомибу.
• Беременность и период грудного вскармливания.
• Острые диффузные инфильтративные заболевания лёгких.
• Поражение перикарда.
• Одновременное применение с сильными индукторами изофермента CYP3A (рифампицин, карбамазепин, фенитоин, фенобарбитал, зверобой продырявленный).

• У пациентов с тяжёлой нейропатией в анамнезе (применять только после тщательной оценки соотношения риск/польза).
• У пациентов с запорами (риск развития кишечной непроходимости).
• У пациентов с факторами риска развития судорог.
• У пациентов с обмороками в анамнезе, диабетической нейропатией, получающих гипотензивные препараты, а также при обезвоживании на фоне диареи или рвоты (риск ортостатической гипотензии).
• У пациентов с факторами риска или заболеваниями сердца в анамнезе (риск развития или усиления хронической сердечной недостаточности).
• У пациентов с нарушениями функции печени средней и тяжёлой степени (требуется уменьшение начальной дозы).
• У пациентов с высокой опухолевой нагрузкой (риск синдрома лизиса опухоли).
• У пациентов, получающих пероральные гипогликемические препараты (риск гипогликемии и гипергликемии).
• При одновременном применении с препаратами, способными вызывать периферическую нейропатию (амиодарон, противовирусные средства, изониазид, нитрофурантоин, статины) и снижающими артериальное давление.

Беременность. Применение бортезомиба при беременности противопоказано [1, 2].

Лактация. Применение бортезомиба в период грудного вскармливания противопоказано. На время лечения препаратом следует прекратить кормление грудью [1, 2].

Мужчины и женщины с детородным потенциалом должны использовать эффективные средства контрацепции во время и в течение 3 месяцев после окончания лечения [1, 2].

Лечение бортезомибом следует проводить только под наблюдением врача, имеющего опыт применения противоопухолевой химиотерапии.

Монотерапия (рецидивирующая множественная миелома и рецидивирующая мантийноклеточная лимфома): рекомендуемая доза бортезомиба составляет 1,3 мг/м² площади поверхности тела два раза в неделю в течение 2 недель (дни 1, 4, 8 и 11) с последующим 10-дневным перерывом (дни 12–21). Между введением последовательных доз должно пройти не менее 72 часов. При длительности лечения более 8 циклов бортезомиб можно применять по стандартной схеме или по схеме поддерживающей терапии — еженедельно в течение 4 недель (дни 1, 8, 15, 22) с последующим 13-дневным периодом отдыха (дни 23–35).

Комбинированная терапия с мелфаланом и преднизоном (ранее не леченная множественная миелома у пациентов, не являющихся кандидатами на трансплантацию стволовых клеток): проводят девять 6-недельных циклов; в циклах 1–4 бортезомиб 1,3 мг/м² применяют 2 раза в неделю (дни 1, 4, 8, 11, 22, 25, 29 и 32), а в циклах 5–9 — 1 раз в неделю (дни 1, 8, 22 и 29).

Комбинированная терапия у кандидатов на трансплантацию стволовых клеток (ранее не леченная множественная миелома): рекомендуемая начальная доза бортезомиба 1,3 мг/м² два раза в неделю в течение 2 недель (дни 1, 4, 8 и 11) с последующим перерывом 10–18 дней (1 цикл); проводят от 3 до 6 циклов.

Комбинированная терапия при ранее не леченной мантийноклеточной лимфоме (с ритуксимабом, циклофосфамидом, доксорубицином и преднизоном): доза бортезомиба согласно схеме монотерапии; необходимо провести 6 циклов (при первом ответе в 6-м цикле — ещё 2 дополнительных цикла).

Коррекция дозы: при развитии гематологической токсичности 4-й степени или негематологического токсического эффекта 3-й степени (за исключением нейропатии) лечение приостанавливают; после исчезновения симптомов возобновляют в дозе, сниженной на 25 % (1,3 → 1,0 мг/м²; 1,0 → 0,7 мг/м²). При нейропатической боли и/или периферической сенсорной нейропатии дозу изменяют согласно установленной схеме.

Особые группы пациентов.

• Пациентам с почечной недостаточностью коррекция дозы не требуется; препарат вводят после проведения диализа.
• При нарушениях функции печени лёгкой степени коррекция начальной дозы не требуется; при средней и тяжёлой степени назначают в уменьшенной дозе 0,7 мг/м² в течение первого цикла с возможной коррекцией в последующих циклах.
• Безопасность и эффективность у детей в возрасте от 0 до 18 лет не установлены.

Способ применения. Препарат вводят внутривенно струйно в течение 3–5 секунд (концентрация раствора 1 мг/мл) или подкожно (концентрация раствора 2,5 мг/мл) в область бедра или живота с постоянной сменой места введения. Препарат показан только для внутривенного и подкожного введения; при интратекальном введении зафиксированы случаи смерти. Препарат нельзя смешивать с другими лекарственными средствами, за исключением 0,9 % раствора натрия хлорида.

Классификация частот: очень часто (≥ 1/10); часто (≥ 1/100, но < 1/10); нечасто (≥ 1/1000, но < 1/100); редко (≥ 1/10 000, но < 1/1000); очень редко (< 1/10 000).

Симптомы. Передозировка, превышающая рекомендуемую дозу более чем в 2 раза, сопровождалась у больных острым снижением артериального давления и тромбоцитопенией со смертельным исходом [1, 2].

Лечение. Специфический антидот к бортезомибу не известен. При передозировке следует контролировать показатели жизненных функций пациента и проводить соответствующую терапию для поддержания артериального давления (инфузионная терапия, сосудосуживающие и/или инотропные препараты) и температуры тела [1, 2].

Сильные ингибиторы изофермента CYP3A4. Исследование лекарственного взаимодействия с сильным ингибитором изофермента CYP3A4 кетоконазолом показало увеличение средних значений AUC бортезомиба в среднем на 35 %, поэтому следует тщательно наблюдать за пациентами, получающими одновременно бортезомиб и сильный ингибитор изофермента CYP3A4 (кетоконазол, ритонавир). Рекомендация: при одновременном применении бортезомиба с сильным ингибитором CYP3A4 следует тщательно наблюдать за пациентом на предмет проявлений токсичности.

Сильные индукторы изофермента CYP3A4. Исследование взаимодействия с рифампицином — сильным индуктором изофермента CYP3A4 — показало снижение средних значений AUC бортезомиба в среднем на 45 %. Не рекомендуется применять бортезомиб вместе с сильными индукторами CYP3A4 (рифампицин, карбамазепин, фенитоин, фенобарбитал, зверобой продырявленный), так как эффективность терапии может быть снижена. Более слабый индуктор CYP3A4 дексаметазон существенного изменения фармакокинетики бортезомиба не вызывал. Рекомендация: не применять бортезомиб совместно с сильными индукторами CYP3A4; при необходимости такой терапии рассмотреть альтернативные препараты.

Сильные ингибиторы изофермента CYP2C19. В исследовании влияния лекарственного взаимодействия с сильным ингибитором изофермента CYP2C19 омепразолом не выявлено существенного изменения фармакокинетики бортезомиба. Рекомендация: специальных мер предосторожности при совместном применении с ингибиторами CYP2C19 не требуется; рутинное наблюдение в рамках стандартной терапии.

Пероральные гипогликемические препараты. У пациентов с сахарным диабетом, получавших пероральные гипогликемические препараты, зарегистрированы случаи гипогликемии и гипергликемии. Следует тщательно контролировать концентрацию глюкозы в крови и при необходимости корректировать дозу гипогликемических препаратов.

Препараты, ассоциирующиеся с периферической нейропатией. При применении бортезомиба в сочетании с препаратами, которые могут ассоциироваться с периферической невропатией (амиодарон, противовирусные средства, изониазид, нитрофурантоин или статины), следует соблюдать осторожность. Рекомендация: проводить ранний и регулярный мониторинг симптомов нейропатии и при необходимости корректировать дозу или прекращать лечение.

Гипотензивные препараты. При совместном применении с препаратами, снижающими артериальное давление, следует соблюдать осторожность в связи с риском развития ортостатической гипотензии. Рекомендация: при развитии ортостатической гипотензии рекомендуется гидратация, при необходимости — снижение дозы гипотензивных препаратов.

Лечение бортезомибом следует проводить только под наблюдением врача, имеющего опыт применения противоопухолевой химиотерапии.

Препарат показан только для внутривенного и подкожного введения; не вводить интратекально — при неумышленном интратекальном введении зафиксированы случаи смерти.

Гематологическая токсичность. До начала и во время каждого цикла терапии необходимо проводить полный анализ крови с подсчётом лейкоцитарной формулы и содержания тромбоцитов. Терапия может приводить к тромбоцитопении и нейтропении; при снижении тромбоцитов терапию приостанавливают. Сообщалось о желудочно-кишечных и внутримозговых кровоизлияниях.

Периферическая нейропатия. Пациенты должны находиться под постоянным наблюдением; при появлении или усилении симптомов может потребоваться снижение дозы и изменение режима введения. Частота нейропатии при подкожном введении ниже, чем при внутривенном.

Прогрессирующая мультифокальная лейкоэнцефалопатия (ПМЛ). Сообщалось об очень редких случаях ПМЛ с летальным исходом; при подозрении применение бортезомиба следует прекратить.

Синдром лизиса опухоли. У пациентов с высокой опухолевой нагрузкой повышен риск; рекомендуется контроль концентрации мочевой кислоты и креатинина, обильное питьё, при необходимости — аллопуринол.

Сердечная недостаточность, ортостатическая гипотензия, синдром задней обратимой энцефалопатии, судороги, нарушения функции лёгких и печени требуют тщательного наблюдения; при развитии ряда тяжёлых состояний применение прекращают. Рекомендуется рассмотреть противовирусную профилактику реактивации вируса Herpes zoster; при совместном применении с ритуксимабом — скрининг на гепатит В.

В период лечения любого из половых партнёров рекомендуется использовать надёжные методы контрацепции. При работе с препаратом соблюдать общепринятые правила обращения с цитотоксическими средствами.

Пациентов необходимо предупредить о возможности появления во время лечения бортезомибом головокружения, обморока, зрительных расстройств и других нежелательных реакций, которые могут повлиять на способность управлять транспортными средствами. При возникновении этих симптомов пациентам рекомендуется воздержаться от управления автомобилем и занятий другими потенциально опасными видами деятельности, требующими повышенной концентрации внимания и быстроты психомоторных реакций [1, 2].