Бевацизумаб (Bevacizumab)

Бевацизумаб — гуманизированное рекомбинантное гиперхимерное моноклональное антитело, которое селективно связывается с биологически активным фактором роста эндотелия сосудов (VEGF) и нейтрализует его. Бевацизумаб ингибирует связывание VEGF с его рецепторами 1 и 2 типа (Flt-1, KDR) на поверхности эндотелиальных клеток, что приводит к снижению васкуляризации и угнетению роста опухоли.

Бевацизумаб содержит полностью человеческие каркасные участки с определяющими комплементарность участками гиперхимерного антитела мыши, которые связываются с VEGF. Бевацизумаб получают по технологии рекомбинантной дезоксирибонуклеиновой кислоты (ДНК) в системе для экспрессии, представленной клетками яичников китайского хомячка. Бевацизумаб состоит из 214 аминокислот и имеет молекулярный вес около 149 000 дальтон.

Фармакодинамические эффекты. Введение бевацизумаба приводит к подавлению метастатического прогрессирования заболевания и снижению микрососудистой проницаемости при различных опухолях человека, включая рак ободочной кишки, молочной железы, поджелудочной железы и предстательной железы [1].

Фармакокинетика бевацизумаба изучалась после внутривенного введения в различных дозах (0,1–10 мг/кг каждую неделю; 3–20 мг/кг каждые 2 или 3 недели; 5 мг/кг каждые 2 недели или 15 мг/кг каждые 3 недели) у пациентов с различными солидными опухолями. Фармакокинетика бевацизумаба, как и других антител, описывается двухкамерной моделью и характеризуется низким клиренсом, низким объёмом распределения в центральной камере и длительным периодом полувыведения.

Распределение. Типичное значение объёма распределения в центральной камере (Vc) составляет 2,73 л у женщин и 3,28 л у мужчин, что соответствует объёму распределения IgG и других моноклональных антител. Типичное значение объёма распределения в периферической камере (Vp) составляет 1,69 л у женщин и 2,35 л у мужчин при применении бевацизумаба с другими противоопухолевыми препаратами. После коррекции дозы с учётом массы тела у мужчин Vc на 20 % больше, чем у женщин.

Биотрансформация. Метаболизм и выведение бевацизумаба соответствуют метаболизму и выведению эндогенного IgG, то есть в основном осуществляются путём протеолитического катаболизма во всех клетках организма, включая эндотелиальные клетки, а не через почки и печень. Связывание IgG с неонатальными FcRn-рецепторами защищает его от клеточного метаболизма и обеспечивает длительный период полувыведения.

Элиминация. Клиренс бевацизумаба в среднем составляет 0,188 л/сутки у женщин и 0,220 л/сутки у мужчин. После коррекции дозы с учётом массы тела клиренс у мужчин на 17 % больше, чем у женщин. Согласно двухкамерной модели период полувыведения составляет 18 дней у женщин и 20 дней у мужчин. Фармакокинетика бевацизумаба в диапазоне доз от 1,5 до 10 мг/кг в неделю имеет линейный характер. Клиренс на 30 % выше у пациентов с низким уровнем альбумина и на 7 % выше у пациентов с большой опухолевой массой.

Особые группы пациентов. Фармакокинетика бевацизумаба у пациентов с почечной и печёночной недостаточностью не изучалась, так как почки и печень не являются основными органами метаболизма и выведения препарата. Значимого различия фармакокинетики в зависимости от возраста и расы не выявлено. У детей (возраст 7 месяцев – 21 год) клиренс и объём распределения были сопоставимы со взрослыми пациентами при нормализации по массе тела [1].

– Гиперчувствительность к бевацизумабу, препаратам на основе клеток яичников китайского хомячка или к другим рекомбинантным человеческим или приближенным к человеческим антителам.

– Беременность.

– Пациенты с врождённым геморрагическим диатезом, приобретённой коагулопатией или получающие полную дозу антикоагулянтов.

– Артериальная тромбоэмболия в анамнезе, сахарный диабет, возраст старше 65 лет.

– Клинически значимое сердечно-сосудистое заболевание в анамнезе (ишемическая болезнь сердца, застойная сердечная недостаточность).

– Артериальная гипертензия (назначение только при предварительно компенсированной артериальной гипертензии).

– Аневризмы артерий в анамнезе.

– Одновременное или последовательное применение с бисфосфонатами внутривенно (риск остеонекроза челюсти).

Беременность. Ангиогенез критически важен для развития плода. Подавление ангиогенеза после введения бевацизумаба может привести к неблагоприятному исходу беременности. Адекватные и хорошо контролируемые исследования у беременных женщин не проводились. Иммуноглобулины класса G (IgG) проникают через плацентарный барьер, и бевацизумаб может ингибировать ангиогенез у плода. При пострегистрационном применении наблюдались случаи аномалий развития плода. Бевацизумаб противопоказан в период беременности.

Лактация. Неизвестно, выводится ли бевацизумаб с грудным молоком. Поскольку материнские IgG выделяются с молоком, а бевацизумаб может нанести вред росту и развитию ребёнка, женщинам следует прекратить лактацию во время терапии и не кормить грудью в течение как минимум 6 месяцев после введения последней дозы.

Контрацепция. Женщинам с детородным потенциалом и мужчинам-партнёрам во время лечения и как минимум в течение 6 месяцев после окончания лечения необходимо использовать надёжные методы контрацепции [1].

Бевацизумаб может нарушать фертильность у женщин. Женщин с детородным потенциалом следует проконсультировать о стратегиях сохранения фертильности до начала терапии. Исследования у животных показали, что бевацизумаб может оказывать неблагоприятное воздействие на женскую фертильность. Подисследование с участием 295 женщин в пременопаузе показало более высокую частоту новых случаев недостаточности яичников в группе бевацизумаба по сравнению с контрольной группой; у большинства пациенток фертильность восстанавливалась после прекращения терапии. Долгосрочное влияние лечения бевацизумабом на фертильность неизвестно [1].

Лечение можно проводить только под наблюдением врача, имеющего опыт применения противоопухолевой терапии. Препарат вводят только внутривенно капельно; струйное или болюсное введение не допускается. Начальную дозу вводят в течение 90 минут; при хорошей переносимости вторую инфузию проводят за 60 минут, последующие — за 30 минут.

Метастатический колоректальный рак (первая линия): 5 мг/кг один раз в 2 недели или 7,5 мг/кг один раз в 3 недели в виде внутривенной инфузии, длительно.

Метастатический колоректальный рак (вторая линия): при прогрессировании после терапии, включавшей бевацизумаб, — 5 мг/кг один раз в 2 недели или 7,5 мг/кг один раз в 3 недели; после терапии, не включавшей бевацизумаб, — 10 мг/кг один раз в 2 недели или 15 мг/кг один раз в 3 недели.

Рак молочной железы: 10 мг/кг один раз в 2 недели внутривенно, длительно.

Немелкоклеточный рак лёгкого: 7,5 мг/кг один раз в 3 недели дополнительно к химиотерапии на основе цисплатина либо 15 мг/кг один раз в 3 недели дополнительно к химиотерапии на основе карбоплатина; при комбинации с эрлотинибом — 15 мг/кг один раз в 3 недели.

Почечно-клеточный рак: 10 мг/кг один раз в 2 недели внутривенно, длительно.

Глиобластома (впервые диагностированная): 10 мг/кг один раз в 2 недели в комбинации с лучевой терапией и темозоломидом в течение 6 недель, далее после 4-недельного перерыва — 10 мг/кг один раз в 2 недели с темозоломидом, затем монотерапия 15 мг/кг один раз в 3 недели.

Глиобластома (рецидив): 10 мг/кг один раз в 2 недели внутривенно, длительно.

Эпителиальный рак яичника, маточной трубы и первичный рак брюшины (первая линия): 15 мг/кг один раз в 3 недели дополнительно к карбоплатину и паклитакселу, далее монотерапия; общая продолжительность — 15 месяцев. При рецидиве, чувствительном к платине, — 15 мг/кг один раз в 3 недели; при резистентном к платине — 10 мг/кг один раз в 2 недели или 15 мг/кг один раз в 3 недели.

Рак шейки матки: 15 мг/кг один раз в 3 недели в комбинации с химиотерапевтическими режимами.

Особые группы пациентов. Коррекции дозы у пациентов старше 65 лет не требуется. Безопасность и эффективность у пациентов с нарушением функции почек и печени не изучались. Безопасность и эффективность у детей до 18 лет не установлены. Снижать дозу из-за нежелательных явлений не рекомендуется; при необходимости лечение полностью или временно прекращают [1].

Классификация частот: очень часто (≥1/10); часто (≥1/100, но <1/10); нечасто (≥1/1 000, но <1/100); редко (≥1/10 000, но <1/1 000); очень редко (<1/10 000); частота неизвестна (на основании имеющихся данных оценить невозможно).

Симптомы. Максимальная исследованная доза (20 мг/кг один раз в 2 недели) у некоторых пациентов сопровождалась усилением мигрени. В источниках данные о специфических симптомах передозировки ограничены.

Лечение. Специфический антидот отсутствует. В случае передозировки рекомендуется наблюдение и симптоматическая терапия.

Противоопухолевые препараты — химиотерапия

По результатам популяционного фармакокинетического анализа не зарегистрировано клинически значимого влияния на фармакокинетику бевацизумаба при совместном применении с химиотерапией, а также клинически значимого влияния бевацизумаба на фармакокинетику сопутствующих препаратов (иринотекан, капецитабин, оксалиплатин, цисплатин). Однако повышение частоты развития тяжёлой нейтропении, фебрильной нейтропении или инфекций (включая случаи с летальным исходом) наблюдалось в основном у пациентов, получавших химиотерапию на основе таксанов или препаратов платины для лечения немелкоклеточного рака лёгкого и метастатического рака молочной железы.

Сунитиниб

При применении бевацизумаба в комбинации с сунитинибом зарегистрированы случаи развития микроангиопатической гемолитической анемии, проявлявшейся фрагментацией эритроцитов, анемией и тромбоцитопенией; у некоторых пациентов отмечались неврологические нарушения, повышение концентрации креатинина, артериальная гипертензия. Симптомы были обратимы после прекращения терапии.

Моноклональные антитела к EGFR

Не следует применять моноклональные антитела к EGFR (панитумумаб, цетуксимаб) для лечения метастатического колоректального рака в комбинации с химиотерапевтическими режимами, содержащими бевацизумаб, ввиду снижения показателей выживаемости и увеличения токсичности.

Эрлотиниб

Клинически значимого влияния бевацизумаба на фармакокинетику эрлотиниба (и его активного метаболита OSI-420) не зарегистрировано. Комбинация применяется при немелкоклеточном раке лёгкого с активирующими мутациями в гене EGFR; при этом отмечается повышенная частота артериальной гипертензии.

Интерферон альфа-2a

Клинически значимого влияния бевацизумаба на фармакокинетику интерферона альфа-2a не зарегистрировано. Комбинация применяется в первой линии терапии распространённого и/или метастатического почечно-клеточного рака.

Лучевая терапия

При применении бевацизумаба в комбинации с лучевой терапией и темозоломидом у пациентов с впервые диагностированной глиобластомой новых нежелательных явлений не зарегистрировано. Безопасность и эффективность в комбинации с лучевой терапией при других показаниях не установлены.

Перфорации и свищи ЖКТ. У пациентов может быть повышен риск развития перфорации ЖКТ и жёлчного пузыря. При развитии перфорации ЖКТ применение препарата следует полностью прекратить. При терапии персистирующего, рецидивирующего или метастатического рака шейки матки повышен риск образования желудочно-кишечно-влагалищных свищей.

Кровотечения. Повышен риск возникновения кровотечений, особенно из опухоли. При кровотечении 3 или 4 степени тяжести терапию следует полностью прекратить. У пациентов с немелкоклеточным раком лёгкого повышен риск серьёзных лёгочных кровотечений/кровохарканья.

Артериальная гипертензия. Препарат может быть назначен только пациентам с предварительно компенсированной артериальной гипертензией с дальнейшим контролем АД. При неконтролируемой артериальной гипертензии или развитии гипертонического криза/гипертензивной энцефалопатии терапию прекращают.

Артериальная и венозная тромбоэмболия. При возникновении артериальной тромбоэмболии терапию полностью прекращают. При жизнеугрожающей венозной тромбоэмболии (4 степень) терапию прекращают.

Заживление ран. Препарат может отрицательно влиять на заживление ран. Лечение начинают не ранее чем через 28 дней после обширного хирургического вмешательства; при плановой операции введение приостанавливают.

Протеинурия. При развитии нефротического синдрома терапию полностью прекращают.

Остеонекроз челюсти. Необходима осторожность при одновременном или последовательном применении с бисфосфонатами внутривенно; до начала лечения проводят стоматологическое обследование.

Биологический препарат. В медицинской документации следует указывать торговое наименование и номер серии. Замена на другой биологический препарат требует согласования с врачом.

Бевацизумаб не оказывает или оказывает несущественное влияние на способность управлять транспортными средствами и работать с механизмами. Однако при применении отмечались сонливость и синкопе. При возникновении симптомов, влияющих на зрение, концентрацию внимания или способность к реакции, пациентам следует рекомендовать не управлять транспортными средствами и не работать с механизмами до разрешения симптомов [1].