Помалидомид (Pomalidomide)

• 13.8 Другие противоопухолевые средства
• 6.2 Иммунодепрессанты

Механизм действия, фармакодинамические эффекты. Помалидомид обладает прямой антимиеломной тумороцидной активностью, демонстрирует иммуномодулирующее действие и угнетает стромальные клетки, поддерживающие рост опухолевых клеток миеломы. Помалидомид избирательно угнетает пролиферацию и вызывает апоптоз гематопоэтических клеток опухоли. Кроме того, помалидомид угнетает пролиферацию линий клеток множественной миеломы, устойчивых к леналидомиду, и обладает синергизмом с дексаметазоном по способности вызывать апоптоз как чувствительных, так и устойчивых к леналидомиду линий опухолевых клеток. Помалидомид усиливает клеточный иммунитет с участием Т-клеток и природных киллеров и угнетает образование провоспалительных цитокинов (например, фактора некроза опухоли-α, TNF-α, и интерлейкина-6, IL-6) моноцитами. Помалидомид также тормозит ангиогенез, блокируя миграцию и адгезию клеток эндотелия. Помалидомид связывается непосредственно с белком цереблоном, входящим в состав комплекса Е3 убиквитинлигазы, который включает белок-1 (DDB1), связывающийся с поврежденной дезоксирибонуклеиновой кислотой (ДНК), куллин 4 (CUL4) и регулятор куллинов 1 (Roc1), и подавляет самоубиквитинирование цереблона внутри этого комплекса. Разнообразие влияний помалидомида на клетки можно отчасти объяснить действием Е3-убиквитинлигаз, опосредующих полиубиквитинирование различных субстратных белков. В присутствии помалидомида в условиях in vitro субстратные белки Aiolos и Ikaros подвергаются убиквитинированию и последующему разложению, что приводит к прямым цитотоксическим и иммуномодулирующим эффектам. В условиях in vivo помалидомид снижает уровень белка Ikaros у пациентов с рецидивирующей множественной миеломой, рефрактерной к леналидомиду.

Механизм действия, фармакодинамические эффекты. Помалидомид обладает прямой антимиеломной тумороцидной активностью, демонстрирует иммуномодулирующее действие и угнетает стромальные клетки, поддерживающие рост опухолевых клеток миеломы. Помалидомид избирательно угнетает пролиферацию и вызывает апоптоз гематопоэтических клеток опухоли. Кроме того, помалидомид угнетает пролиферацию линий клеток множественной миеломы, устойчивых к леналидомиду, и обладает синергизмом с дексаметазоном по способности вызывать апоптоз как чувствительных, так и устойчивых к леналидомиду линий опухолевых клеток. Помалидомид усиливает клеточный иммунитет с участием Т-клеток и природных киллеров и угнетает образование провоспалительных цитокинов (например, фактора некроза опухоли-α, TNF-α, и интерлейкина-6, IL-6) моноцитами. Помалидомид также тормозит ангиогенез, блокируя миграцию и адгезию клеток эндотелия. Помалидомид связывается непосредственно с белком цереблоном, входящим в состав комплекса Е3 убиквитинлигазы, который включает белок-1 (DDB1), связывающийся с поврежденной дезоксирибонуклеиновой кислотой (ДНК), куллин 4 (CUL4) и регулятор куллинов 1 (Roc1), и подавляет самоубиквитинирование цереблона внутри этого комплекса. Разнообразие влияний помалидомида на клетки можно отчасти объяснить действием Е3-убиквитинлигаз, опосредующих полиубиквитинирование различных субстратных белков. В присутствии помалидомида в условиях in vitro субстратные белки Aiolos и Ikaros подвергаются убиквитинированию и последующему разложению, что приводит к прямым цитотоксическим и иммуномодулирующим эффектам. В условиях in vivo помалидомид снижает уровень белка Ikaros у пациентов с рецидивирующей множественной миеломой, рефрактерной к леналидомиду.

Всасывание. После однократного приема внутрь величина всасывания помалидомида составляет не менее 73 %, его максимальная концентрация в плазме крови (Cmax) достигается через 2–3 часа. Системное воздействие помалидомида (по показателю AUC) возрастает почти линейно и пропорционально дозе. При многократном дозировании степень накопления помалидомида составляет 27–31 % по AUC. При совместном приеме с высококалорийной пищей со значительным содержанием жиров скорость всасывания помалидомида замедляется, среднее значение Cmax снижается примерно на 27 %, но общее всасывание практически не изменяется (средняя величина AUC уменьшается на 8 %). Поэтому помалидомид можно принимать вне зависимости от приема пищи.

Распределение. Средний кажущийся объем распределения (Vd/F) помалидомида при равновесной концентрации находится в пределах 62–138 л. После применения помалидомида в течение 4 дней по 2 мг в день он обнаруживается в семенной жидкости здоровых добровольцев в концентрации примерно 67 % от уровня в плазме крови, который достигается через 4 часа после приема препарата. In vitro связывание энантиомеров помалидомида с белками плазмы крови человека находится в пределах от 12 % до 44 % и не зависит от концентрации.

Биотрансформация. У здоровых добровольцев после однократного приема внутрь [14С]-помалидомида (2 мг) основным компонентом в крови был помалидомид (примерно 70 % от уровня радиоактивности плазмы). Количество метаболитов не превышало 10 % относительно исходного соединения или общего уровня радиоактивности плазмы. Гидроксилирование с последующей глюкуронизацией или гидролизом является основным метаболическим путем. In vitro изоферменты системы цитохрома Р450, CYP1A2 и CYP3A4 оказались главными ферментами, участвующими в гидроксилировании помалидомида; меньшее значение имели изоферменты CYP2C19 и CYP2D6. Помалидомид является также субстратом Р-гликопротеина (P-gp) in vitro. На основании данных in vitro помалидомид не индуцирует и не угнетает изоферменты системы цитохрома Р450, не ингибирует другие изученные транспортеры лекарственных веществ.

Элиминация. Средний период полувыведения помалидомида из плазмы крови составляет 9,5 часов у здоровых добровольцев и 7,5 часов у пациентов с множественной миеломой. Средний общий клиренс (CL/F) препарата составляет приблизительно 7–10 л/ч. После однократного приема внутрь [14С]-помалидомида (2 мг) примерно 73 % и 15 % радиоактивной дозы выводилось через почки и кишечник; около 2 % и 8 % дозы помалидомида выводилось через почки и кишечник в неизмененном виде. Помалидомид в значительной степени подвергается биотрансформации, образующиеся метаболиты выводятся преимущественно через почки.

Особые группы. Почечная недостаточность: фармакокинетические параметры помалидомида существенно не меняются у пациентов с почечной недостаточностью; у пациентов, нуждающихся в гемодиализе, экспозиция увеличивалась на 35,8 %, однако величина изменений не требует коррекции дозы. Печеночная недостаточность: при печеночной недостаточности легкой, средней и тяжелой степени средняя экспозиция помалидомида увеличивалась на 51 %, 58 % и 72 % соответственно в сравнении со здоровыми добровольцами; величина повышения не требует изменения дозы. Пациенты пожилого возраста: значимого влияния возраста (19–83 года) на клиренс помалидомида не выявлено, изменения дозы не требуется. Дети: существенной разницы между фармакокинетикой помалидомида у детей и взрослых пациентов нет.

• Лечение рецидивирующей и рефрактерной множественной миеломы (в комбинации с дексаметазоном) у взрослых, получивших не менее двух предшествующих курсов лечения, включавших как леналидомид, так и бортезомиб, и у которых отмечалось прогрессирование заболевания на фоне последнего лечения (Капсулы)

• Гиперчувствительность к помалидомиду.
• Беременность.
• Для женщин: сохраненный детородный потенциал, за исключением случаев, когда соблюдены все необходимые условия программы предохранения от беременности.
• Для мужчин: невозможность или неспособность соблюдать необходимые меры контрацепции.

• Пациенты с факторами риска тромбоэмболии, включая предшествующие тромбозы.
• Пациенты с заболеваниями щитовидной железы (риск гипотиреоза).
• Пациенты с периферической нейропатией.
• Пациенты с выраженными нарушениями функции сердца (застойная сердечная недостаточность класса III или IV по NYHA, недавний инфаркт миокарда, нестабильная стенокардия).
• Пациенты с большой опухолевой нагрузкой (риск синдрома лизиса опухоли).
• Пациенты с нарушением функции печени.
• Пациенты, ранее инфицированные вирусом гепатита В (риск реактивации).
• Пациенты с серьезными аллергическими реакциями на талидомид или леналидомид в анамнезе.

Беременность. Помалидомид может обладать тератогенным действием у людей. Препарат противопоказан во время беременности и у женщин с сохраненным детородным потенциалом, за исключением случаев применения с соблюдением всех условий предохранения от беременности. Если беременность наступила во время лечения помалидомидом, прием препарата должен быть прекращен, а женщина направлена к врачу-тератологу для обследования и консультации. Помалидомид обнаруживается в семенной жидкости человека; все пациенты мужского пола должны использовать презервативы в течение всего курса лечения, в перерывах между лечением и в течение 7 дней после прекращения лечения, если их партнерша беременна или имеет сохраненный детородный потенциал и не использует метод контрацепции.

Лактация. Не установлено, выделяется ли помалидомид с грудным молоком человека. Помалидомид обнаруживался в молоке крыс, которым вводили препарат. Учитывая возможность нежелательного действия помалидомида на новорожденных, необходимо прекратить либо грудное вскармливание, либо прием препарата, принимая во внимание важность грудного вскармливания и лечения для матери.

У животных помалидомид обладает неблагоприятным влиянием на фертильность и тератогенным эффектом. Помалидомид проникает через плаценту и обнаруживается в крови плода (согласно данным, полученным на кроликах).

Капсулы (взрослые): препарат принимают внутрь. Рекомендуемая начальная доза помалидомида составляет 4 мг внутрь 1 раз в день с 1 по 21 день повторных 28-дневных циклов. Рекомендуемая доза дексаметазона составляет 40 мг внутрь 1 раз в день в 1, 8, 15 и 22 день каждого 28-дневного цикла. Режим дозирования сохраняется или изменяется в зависимости от клинических и лабораторных данных. Лечение следует продолжать до прогрессирования заболевания или развития неприемлемой токсичности. Капсулы следует принимать каждый день в одно и то же время, проглатывать целиком, запивая водой, вне зависимости от приема пищи; капсулы нельзя открывать, разламывать или разжевывать.

Изменение дозы при токсичности: при нейтропении (АКН < 0,5 × 10⁹/л или фебрильная нейтропения) или тромбоцитопении (< 25 × 10⁹/л) лечение прерывают, после восстановления показателей возобновляют в дозе 3 мг в день, далее при необходимости снижают на 1 мг. Для начала нового цикла количество нейтрофилов должно быть ≥ 1 × 10⁹/л, тромбоцитов ≥ 50 × 10⁹/л. При сыпи 4 степени или буллезных нарушениях лечение прекращают.

Особые группы: пациентам пожилого возраста изменение дозы помалидомида не требуется; для пациентов > 75 лет начальная доза дексаметазона составляет 20 мг. Изменения начальной дозы помалидомида у пациентов с печеночной или почечной недостаточностью не требуется; в дни гемодиализа помалидомид принимают после процедуры. При одновременном приеме сильных ингибиторов изофермента CYP1A2 (ципрофлоксацин, эноксацин, флувоксамин) дозу помалидомида необходимо снизить на 50 %. Безопасность и эффективность у детей до 18 лет не установлены.

Инфекции и инвазии

Пневмония (бактериальная, вирусная и грибковая инфекция, включая оппортунистические инфекции) — Очень часто

Нейтропенический сепсис, бронхопневмония, бронхит, инфекции дыхательных путей, инфекции верхних дыхательных путей, назофарингит — Часто

Опоясывающий лишай — Нечасто

Реактивация вируса гепатита В — Частота неизвестна

Доброкачественные, злокачественные и неуточненные новообразования (включая кисты и полипы)

Базально-клеточная карцинома кожи, плоскоклеточная карцинома кожи — Нечасто

Нарушения со стороны крови и лимфатической системы

Нейтропения, тромбоцитопения, лейкопения, анемия — Очень часто

Фебрильная нейтропения, панцитопения — Часто

Нарушения со стороны иммунной системы

Ангионевротический отек, крапивница — Часто

Анафилактическая реакция — Частота неизвестна

Эндокринные нарушения

Гипотиреоз — Нечасто

Нарушения метаболизма и питания

Снижение аппетита — Очень часто

Гиперкалиемия, гипонатриемия, гиперурикемия — Часто

Синдром лизиса опухоли — Нечасто

Психические нарушения

Спутанность сознания — Часто

Нарушения со стороны нервной системы

Заторможенность, периферическая сенсорная нейропатия, головокружение, тремор, внутричерепное кровотечение — Часто

Инсульт — Нечасто

Нарушения со стороны органа слуха и лабиринта

Вертиго — Часто

Нарушения со стороны сердца

Сердечная недостаточность, фибрилляция предсердий, инфаркт миокарда — Часто

Нарушения со стороны сосудов

Тромбоз глубоких вен — Часто

Нарушения со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения

Одышка, кашель — Очень часто

Тромбоэмболия легочной артерии — Часто

Желудочно-кишечные нарушения

Диарея, тошнота, запор — Очень часто

Рвота, желудочно-кишечное кровотечение — Часто

Нарушения со стороны печени и желчевыводящих путей

Гипербилирубинемия — Нечасто

Повышение активности аланинаминотрансферазы — Часто

Нарушения со стороны кожи и подкожных тканей

Сыпь, кожный зуд — Часто

Нарушения со стороны мышечной, скелетной и соединительной ткани

Боль в костях, мышечные спазмы — Очень часто

Нарушения со стороны почек и мочевыводящих путей

Почечная недостаточность, задержка мочи — Часто

Нарушения со стороны репродуктивной системы и молочных желез

Боли в области малого таза — Часто

Общие нарушения и реакции в месте введения

Утомляемость, повышение температуры, периферические отеки — Очень часто

Классификация частот: очень часто (≥ 1/10); часто (≥ 1/100, < 1/10); нечасто (≥ 1/1000, < 1/100); редко (≥ 1/10000, < 1/1000); очень редко (< 1/10000); частота неизвестна (не может быть установлена на основании имеющихся данных).

Симптомы. Помалидомид в высоких однократных дозах до 50 мг у здоровых добровольцев и в дозах 10 мг при повторных ежедневных приемах у пациентов с множественной миеломой не вызывал серьезных нежелательных реакций, обусловленных передозировкой.

Лечение. В исследованиях было отмечено, что помалидомид удаляется при гемодиализе. В случае передозировки рекомендуется поддерживающая терапия.

Сильные ингибиторы изофермента CYP1A2

Совместное применение сильного ингибитора изофермента CYP1A2 флувоксамина в присутствии кетоконазола увеличивало воздействие помалидомида в среднем на 107 % [90 % ДИ 91 % – 124 %] в сравнении с комбинацией помалидомид–кетоконазол. При сочетанном применении флувоксамина и помалидомида средняя экспозиция помалидомида увеличилась на 125 % [90 % ДИ 98 % – 157 %] в сравнении с монотерапией. Если сильный ингибитор изофермента CYP1A2 (например, ципрофлоксацин, эноксацин и флувоксамин) применяют совместно с помалидомидом, необходимо уменьшить дозу помалидомида на 50 %.

Ингибиторы и индукторы изофермента CYP3A4/5 и P-gp

Комбинированное применение помалидомида с сильным ингибитором изофермента CYP3A4/5 и P-gp кетоконазолом или с сильным индуктором изофермента CYP3A4/5 карбамазепином клинически значимо не влияло на действие помалидомида.

Дексаметазон

Комбинированная терапия помалидомидом в повторных дозах до 4 мг и дексаметазоном в дозах 20–40 мг (слабый-умеренный индуктор некоторых ферментов CYP, включая изофермент CYP3A) у пациентов с множественной миеломой не сопровождалась нарушением фармакокинетики помалидомида по сравнению с монотерапией помалидомидом. Влияние дексаметазона на варфарин не изучено, поэтому рекомендуется тщательно мониторировать концентрацию варфарина на фоне комбинированной терапии.

Гормональные контрацептивы

Прием комбинированных пероральных контрацептивов не рекомендован больным множественной миеломой в связи с повышенным риском тромбоэмболических осложнений на фоне лечения помалидомидом и дексаметазоном. Эффективность гормональных противозачаточных препаратов может быть снижена при одновременном назначении дексаметазона.

Эритропоэтические и другие протромботические средства

Применение эритропоэтических средств сопровождается риском тромботических осложнений, включая тромбоэмболии. Эритропоэтические препараты, а также другие средства, которые могут повышать риск тромбоэмболий, должны применяться с осторожностью.

Программа предохранения от беременности. Неукоснительное соблюдение всех требований программы предохранения от беременности должно распространяться на всех пациентов, если достоверно не доказано отсутствие у них детородного потенциала. Женщины с сохраненным детородным потенциалом должны использовать высокоэффективный метод контрацепции не менее 4 недель до начала лечения, во время лечения и не менее 4 недель после его окончания. Тесты на беременность с минимальной чувствительностью 25 мМЕ/мл проводятся под контролем врача каждые 4 недели. Все мужчины, принимающие помалидомид, должны использовать презервативы при сексуальном контакте с беременной женщиной или женщиной с сохраненным детородным потенциалом в период лечения, перерыва в лечении и в течение 7 дней после завершения лечения (включая мужчин после вазэктомии). Пациентам не разрешается быть донорами крови, семени или спермы на протяжении всего времени лечения и в течение 7 дней после завершения приема.

Гематологические осложнения. Наиболее частой нежелательной реакцией 3–4 степени является нейтропения, далее — анемия и тромбоцитопения. Полный анализ крови необходимо выполнять до начала лечения, затем еженедельно в течение первых 8 недель, далее — 1 раз в месяц. Необходимо мониторировать симптомы повышенной кровоточивости.

Тромбоэмболические осложнения. Развивались венозные (тромбоз глубоких вен, ТЭЛА) и артериальные (инфаркт миокарда, инсульт) тромботические нарушения. Необходимо минимизировать факторы риска; при отсутствии противопоказаний рекомендуется тромбопрофилактика (ацетилсалициловая кислота, варфарин, гепарин или клопидогрел).

Заболевания щитовидной железы. Сообщалось о случаях гипотиреоза. Рекомендуется оценка функции щитовидной железы перед началом лечения и регулярный контроль во время лечения.

Заболевания печени. Отмечали выраженное повышение активности аланинаминотрансферазы и концентрации билирубина, случаи гепатита. Регулярный контроль функции печени рекомендуется в течение первых 6 месяцев терапии, далее — по клиническим показаниям.

Инфекции и реактивация гепатита В. До начала лечения необходимо выполнить тест на наличие и активность вируса гепатита В. У ранее инфицированных пациентов возможна реактивация вируса вплоть до острой печеночной недостаточности.

Прогрессирующая мультифокальная лейкоэнцефалопатия (ПМЛ). Сообщалось о случаях ПМЛ, включая летальные. При новых или прогрессирующих неврологических симптомах необходимо учитывать возможность ПМЛ; при подтверждении лечение прекращают.

Прочее. Возможны интерстициальное заболевание легких, синдром лизиса опухоли, образование первичных опухолей другой локализации (немеланоцитарный рак кожи), тяжелые кожные реакции (синдром Стивенса-Джонсона, токсический эпидермальный некролиз, DRESS), ангионевротический отек, головокружение и спутанность сознания.

Препарат обладает незначительным или умеренным влиянием на способность управлять транспортными средствами или механизмами. Некоторые нежелательные реакции, такие как утомляемость, заторможенность, спутанность сознания и головокружение, могут отрицательно влиять на способность управления автомобилем и выполнение потенциально опасных видов деятельности, требующих повышенной концентрации внимания и быстроты психомоторных реакций. При появлении таких нежелательных явлений следует воздержаться от выполнения данных видов деятельности.