Ацикловир (Aciclovir)

Противовирусный механизм действия. Ацикловир — синтетический аналог пуринового нуклеозида. Высоко активен in vitro и in vivo в отношении вирусов герпеса человека: вируса простого герпеса (ВПГ) 1-го и 2-го типов, вируса ветряной оспы и опоясывающего герпеса (ВЗВ, Varicella zoster virus), вируса Эпштейна–Барр (ЭБВ) и цитомегаловируса (ЦМВ). В культуре клеток противовирусная активность в порядке убывания: ВПГ-1 > ВПГ-2 > ВЗВ > ЭБВ > ЦМВ.

Механизм ингибирования репликации вируса. Ингибирующее действие ацикловира на вирусы герпеса характеризуется высокой избирательностью. Тимидинкиназа здоровых, неинфицированных клеток не использует ацикловир в качестве субстрата, поэтому ацикловир малотоксичен для клеток млекопитающих. После попадания в клетки, инфицированные вирусом герпеса, ацикловир фосфорилируется вирусной тимидинкиназой до ацикловира монофосфата, который под действием клеточных ферментов последовательно превращается в дифосфат и трифосфат. Ацикловира трифосфат взаимодействует с вирусной ДНК-полимеразой, встраивается в синтезируемую вирусную ДНК и блокирует дальнейшую репликацию вируса вследствие обрыва цепи.

Резистентность. Длительные или повторные курсы лечения ацикловиром у пациентов с выраженным иммунодефицитом могут привести к появлению штаммов вируса со сниженной чувствительностью к ацикловиру, которые не отвечают на продолжение терапии. У большинства таких штаммов выявлено относительно низкое содержание вирусной тимидинкиназы, нарушение структуры вирусной тимидинкиназы или ДНК-полимеразы. Воздействие ацикловира на штаммы ВПГ in vitro также может приводить к образованию менее чувствительных штаммов. Корреляция между чувствительностью штаммов ВПГ к ацикловиру in vitro и клинической эффективностью препарата не установлена. [2,3,5]

Дополнительные фармакодинамические эффекты. При внутривенном введении высокой дозы ацикловира показано снижение частоты возникновения и замедление развития цитомегаловирусной инфекции у реципиентов трансплантата костного мозга. При последующем лечении высокой дозой ацикловира внутрь в течение 6 месяцев частота развития виремии и частота летальных исходов также снижаются. [2]

Всасывание. При системном введении (лиофилизат, таблетки): ацикловир лишь частично всасывается в кишечнике. Средняя биодоступность при приёме внутрь составляет от 10 до 20 %. При приёме натощак Cmax 0,4 мкг/мл достигается примерно через 1,6 ч после приёма 200 мг. В равновесном состоянии после приёма 200 мг каждые 4 ч Cssmax составляет 0,7 мкг/мл (3,1 мкМ); при приёме 400 мг и 800 мг каждые 4 ч — 1,2 мкг/мл (5,3 мкМ) и 1,8 мкг/мл (8 мкМ) соответственно. [2,5]

При наружном и местном применении (крем, мазь, мазь глазная): системная абсорбция минимальна. Фармакологические исследования показали минимальную системную абсорбцию при повторном применении крема и мази. Мазь глазная легко проникает через эпителий роговицы и создаёт терапевтическую концентрацию во внутриглазной жидкости; при наружном применении ацикловир определяется только в моче в незначительных количествах. [1,3,4]

Распределение. Средний объём распределения 26 л указывает на то, что ацикловир равновесно распределяется в жидкостях всего организма. Примерный объём распределения после приёма внутрь (Vd/F) составляет от 2,3 до 17,8 л/кг. Связывание с белками плазмы относительно низкое (9–33 %), поэтому лекарственные взаимодействия, связанные с вытеснением из участка связывания, не ожидаются. Концентрация препарата в цереброспинальной жидкости составляет около 50 % от соответствующей концентрации в плазме крови в равновесном состоянии. [2,5]

Биотрансформация. Ацикловир выводится преимущественно почками в неизменённом виде. Единственным известным метаболитом в моче является 9-[(карбоксиметокси)метил]гуанин (9-карбоксиметоксиметилгуанин), составляющий 10–15 % от выделяемой с мочой дозы. [2,5]

Элиминация. Конечный период полувыведения из плазмы крови у взрослых после приёма внутрь составляет от 2,8 до 4,1 ч. Почечный клиренс ацикловира (CLr = 14,3 л/ч) существенно больше, чем клиренс креатинина, что свидетельствует о канальцевой секреции в дополнение к клубочковой фильтрации. Средняя системная экспозиция (AUC0–∞) составляет от 1,9 до 2,2 мкг·ч/мл после дозы 200 мг. [2,5]

Особые группы пациентов.

• У пожилых пациентов общий клиренс ацикловира с возрастом снижается параллельно со снижением клиренса креатинина, тогда как конечный период полувыведения изменяется незначительно.
• У пациентов с хронической почечной недостаточностью конечный период полувыведения в среднем составляет 19,5 ч; при проведении гемодиализа — 5,7 ч; концентрация ацикловира в плазме во время диализа снижается приблизительно на 60 %.
• У новорождённых (0–3 месяца) при введении 10 мг/кг в виде инфузии в течение 1 ч каждые 8 ч конечный период полувыведения составлял около 3,8 ч. [2,5]

• Гиперчувствительность к ацикловиру, валацикловиру.
• Детский возраст до 3 лет (для таблеток). [5]

• Беременность и период грудного вскармливания. [1,4,5]
• Пожилой возраст (возможно снижение функции почек). [2,5]
• Почечная недостаточность (требуется коррекция дозы при системном применении). [2,5]
• Дегидратация (риск нефротоксичности при системном применении). [5]
• Одновременное применение с другими нефротоксичными препаратами. [2,5]
• Пациенты с выраженным иммунодефицитом (риск формирования резистентных штаммов вируса). [2,5]
• Пациенты с иммунодефицитными состояниями (наружные формы не рекомендованы — необходима консультация врача). [1,4]
• Наружные и местные формы (крем, мазь): не применять на слизистые оболочки полости рта, глаз и влагалища; не применять для лечения генитального герпеса. [1,4]

Беременность. По данным пострегистрационного реестра беременностей при лечении ацикловиром не было выявлено увеличения числа врождённых пороков развития или каких-либо дефектов по сравнению с общей популяцией; врождённые дефекты не характеризовались постоянным набором признаков, указывающих на общую причину. Применение препарата при беременности возможно только в том случае, если предполагаемая польза для матери превышает потенциальный риск для плода. Системная экспозиция при местном/наружном применении (крем, мазь) очень низкая. [1,2,3,4,5]

Лактация. После приёма ацикловира внутрь в дозе 200 мг 5 раз в сутки ацикловир определялся в грудном молоке в концентрациях, составляющих от 60 % до 410 % концентрации в плазме крови. При таких концентрациях дети, находящиеся на грудном вскармливании, могут получать ацикловир в дозе до 0,3 мг/кг/сут. Следует соблюдать осторожность при применении препарата у кормящих женщин; при наружном применении доза, получаемая грудным ребёнком, считается незначительной. [2,5]

Перед применением кремов и мазей в период лактации рекомендуется проконсультироваться с врачом. [1,4]

В исследовании с участием 20 пациентов мужского пола с нормальным количеством сперматозоидов применение ацикловира внутрь в дозе до 1 г в сутки в течение 6 месяцев не оказывало клинически значимого влияния на количество, подвижность или морфологию сперматозоидов. [2,5]

Данные о влиянии ацикловира на женскую фертильность отсутствуют. [2,5]

Применение препарата Ацикловира (мазь глазная) не оказывает влияния на женскую фертильность. [3]

Крем для наружного применения, 5 % [1]: Наносить тонким слоем на поражённые и граничащие с ними участки кожи 5 раз в день (примерно каждые 4 часа, за исключением ночного времени). Длительность лечения — не менее 4 дней; при отсутствии заживления лечение может быть продолжено до 10 дней. Режим дозирования для детей не отличается от режима для взрослых. Пациентам с почечной и печёночной недостаточностью коррекция дозы не требуется (системная абсорбция несущественна).

Мазь для наружного применения, 5 % [4]: Наносить 5 раз в день (примерно каждые 4 часа, за исключением ночного времени) на поражённые и граничащие с ними участки кожи. Длительность лечения — не менее 4 дней, при отсутствии заживления — до 10 дней. Режим дозирования для детей до 18 лет соответствует режиму для взрослых. Коррекция дозы при почечной и печёночной недостаточности не требуется.

Мазь глазная, 3 % [3]: Взрослым и детям: полоска мази длиной 1 см закладывается в нижний конъюнктивальный мешок 5 раз в день (каждые 4 часа) до заживления. Лечение необходимо продолжать как минимум в течение 3 дней после заживления. При применении в составе комплексной терапии препарат применяется в последнюю очередь. Следует избегать контакта наконечника тубы с глазом или веком.

Лиофилизат для приготовления раствора для инфузий [2]: Вводить в виде медленной внутривенной инфузии в течение 1 часа.

Взрослые:

• Лечение ВПГ-инфекций (кроме герпетического энцефалита): 5 мг/кг каждые 8 ч (при нормальной функции почек). Курс обычно 5 дней.
• Герпетический энцефалит; пациенты с иммунодефицитом и инфекцией ВЗВ: 10 мг/кг каждые 8 ч. Курс при энцефалите — обычно 10 дней.
• Лечение ВЗВ-инфекций (без иммунодефицита): 5 мг/кг каждые 8 ч.
• Профилактика ЦМВ у реципиентов трансплантата костного мозга: 15 мг/кг 3 раза в сутки каждые 8 ч. Рекомендуемая продолжительность — от 5 дней до трансплантации и до 30 дней после трансплантации.

Дети от 12 до 18 лет: режим как у взрослых.

Дети от 3 месяцев до 12 лет:

• ВПГ (кроме энцефалита): 10 мг/кг каждые 8 ч.
• Герпетический энцефалит / иммунодефицит + ВЗВ: 20 мг/кг каждые 8 ч.
• ВЗВ (без иммунодефицита): 10 мг/кг каждые 8 ч.
• ВЗВ + иммунодефицит: 20 мг/кг каждые 8 ч.

Дети от 29 дней жизни до 3 месяцев: режим как для новорождённых.

Новорождённые (до 28 дня жизни включительно):

• ВПГ: 20 мг/кг каждые 8 ч в течение 21 дня (диссеминированное поражение / ЦНС) или 14 дней (поражение кожи и слизистых оболочек).

Коррекция дозы при нарушении функции почек (взрослые и дети с 12 лет):

Коррекция дозы при профилактике ЦМВ (взрослые и дети с 12 лет):

Для пациентов с ожирением: при расчёте дозы на основании фактической массы тела могут быть получены более высокие концентрации ацикловира в плазме; следует рассматривать необходимость уменьшения дозы, особенно у пожилых или при нарушении функции почек.

Таблетки, 200 мг и 400 мг [5]: Применять внутрь, запивая полным стаканом воды; можно принимать во время еды.

Взрослые:

• Лечение ВПГ-инфекций кожи и слизистых оболочек (включая генитальный герпес): 200 мг 5 раз в сутки каждые 4 часа (кроме ночного времени). Курс — 5 дней, при тяжёлых первичных инфекциях может быть продлён. При выраженном иммунодефиците или нарушении всасывания доза может быть увеличена до 400 мг.
• Профилактика рецидивов ВПГ у пациентов с нормальным иммунным статусом: 200 мг 4 раза в сутки каждые 6 ч; или 400 мг 2 раза в сутки каждые 12 ч. Более низкие дозы (200 мг 3 раза или 2 раза в сутки) также могут быть эффективны. Прерывать терапию каждые 6–12 месяцев.
• Профилактика ВПГ у пациентов с иммунодефицитом: 200 мг 4 раза в сутки каждые 6 ч; при выраженном иммунодефиците доза может быть увеличена до 400 мг.
• Лечение ветряной оспы и опоясывающего герпеса: 800 мг 5 раз в сутки каждые 4 часа (кроме ночного времени). Курс — 7 дней. Начинать лечение как можно раньше.

Дети от 3 до 18 лет (лечение и профилактика ВПГ): режим как у взрослых.

Дети от 6 до 18 лет (ветряная оспа): 800 мг 4 раза в сутки. Курс — 5 дней.

Дети от 3 до 6 лет (ветряная оспа): 400 мг 4 раза в сутки; или 20 мг/кг (не более 800 мг) 4 раза в сутки. Курс — 5 дней.

Дети от 0 до 3 лет: препарат не следует назначать в связи с невозможностью обеспечить режим дозирования.

Коррекция дозы при нарушении функции почек (таблетки):

• Лечение и профилактика ВПГ при КК < 10 мл/мин: 200 мг 2 раза в сутки каждые 12 ч.
• Лечение ветряной оспы и опоясывающего герпеса: при КК < 10 мл/мин — 800 мг 2 раза в сутки; при КК 10–25 мл/мин — 800 мг 3 раза в сутки каждые 8 ч.

Классификация частот: очень часто — ≥1/10; часто — ≥1/100, <1/10; нечасто — ≥1/1000, <1/100; редко — ≥1/10 000, <1/1000; очень редко — <1/10 000; частота неизвестна — невозможно оценить по имеющимся данным.

Пояснения: нейротоксические явления (нарушения со стороны нервной системы при системном применении) обычно отмечались у пациентов с нарушением функции почек и другими предрасполагающими факторами и, как правило, носили обратимый характер. Быстрое увеличение концентрации мочевины и креатинина при в/в введении связано с пиком концентрации ацикловира и уровнем водного баланса; для предотвращения следует проводить медленную инфузию в течение 1 часа. Выпадение волос при применении таблеток наблюдается при различных заболеваниях и при терапии многими ЛС; связь с ацикловиром не установлена. Поверхностная точечная кератопатия при применении мази глазной не требует прекращения лечения и исчезает без последствий.

Симптомы. При наружном и местном применении: из-за минимальной системной экспозиции нежелательные эффекты при нанесении или случайном приёме внутрь содержимого упаковки не ожидаются. [1,3,4]

• При приёме внутрь: ацикловир лишь частично абсорбируется в желудочно-кишечном тракте. При случайном однократном приёме до 20 г токсические эффекты, как правило, не регистрировались. При повторных приёмах доз, превышающих рекомендованные, отмечались нарушения со стороны ЖКТ (тошнота, рвота) и нервной системы (головная боль, спутанность сознания), судорожные припадки, кома. [5]
• При внутривенном введении: передозировка вызывает повышение концентрации сывороточного креатинина, азота мочевины крови и нарушение функции почек. Неврологические симптомы — спутанность сознания, галлюцинации, возбуждение, судороги, кома. [2]

Лечение. Пациенты должны находиться под медицинским наблюдением для своевременного выявления признаков интоксикации. Гемодиализ значительно усиливает выведение ацикловира из крови и показан при передозировке. [2,5]

Пробенецид. Пробенецид конкурентно ингибирует активную канальцевую секрецию ацикловира, увеличивая AUC ацикловира и снижая его почечный клиренс. Коррекция дозы ацикловира не требуется вследствие широкого диапазона терапевтических доз. [2,5]

Циметидин. Циметидин ингибирует канальцевую секрецию ацикловира, увеличивая его AUC и снижая почечный клиренс. Коррекция дозы ацикловира не требуется вследствие широкого диапазона терапевтических доз. [2,5]

Теофиллин. Ацикловир повышает AUC теофиллина приблизительно на 50 % при одновременном приёме. Рекомендуется измерять плазменные концентрации теофиллина при одновременном назначении ацикловира. [5]

Микофенолата мофетил. Отмечалось увеличение AUC ацикловира и неактивного метаболита микофенолата мофетила при одновременном применении. Коррекция дозы не требуется вследствие широкого терапевтического индекса ацикловира. [2,5]

Нефротоксичные препараты. При внутривенных инфузиях ацикловира совместно с препаратами, влияющими на физиологию почек (циклоспорин, такролимус и другие), необходимо соблюдать осторожность и проводить мониторинг функции почек. Риск развития почечной недостаточности увеличивается при одновременном применении с нефротоксичными препаратами. [2,5]

Препараты с активной канальцевой секрецией в качестве пути выведения. Ацикловир выводится в неизменённом виде преимущественно через почки путём активной канальцевой секреции. Все препараты с аналогичным путём выведения могут повышать концентрацию ацикловира в плазме крови. Следует соблюдать осторожность при совместном назначении. [2,5]

При применении наружных форм (крем, мазь) взаимодействие с другими ЛС не выявлено [1,4]; для мази глазной клинически значимых взаимодействий не установлено [3].

Пациенты, получающие ацикловир внутривенно или принимающие высокие дозы внутрь, должны поддерживать надлежащий уровень гидратации организма. [2,5]

У пациентов с нарушением функции почек необходима коррекция дозы ацикловира; у пожилых пациентов следует учитывать вероятность снижения функции почек. [2,5]

Пациенты пожилого возраста и пациенты с нарушением функции почек находятся в группе повышенного риска развития НЛР со стороны нервной системы; такие реакции, как правило, обратимы и купируются после отмены препарата. [2,5]

У пациентов, получающих высокие дозы препарата (например, при герпетическом энцефалите), следует тщательно контролировать функцию почек, особенно на фоне обезвоживания или уже имеющегося нарушения функции почек. [2]

Восстановленный раствор препарата для инфузий имеет рН около 11,0 и не предназначен для приёма внутрь. При случайном введении ацикловира во внеклеточное пространство при инфузии могут наблюдаться тяжёлые местные воспалительные реакции, вплоть до деструктивных изменений кожи. [2]

Длительные или повторные курсы лечения ацикловиром у пациентов с выраженным иммунодефицитом могут привести к появлению штаммов вируса со сниженной чувствительностью; такие штаммы не отвечают на продолжение терапии ацикловиром. [2,5]

Всем пациентам, особенно при наличии клинических проявлений, следует соблюдать осторожность во избежание передачи вируса; пациентов необходимо информировать о случаях бессимптомного вирусоносительства. [2,5]

Наружные формы (крем, мазь): применять исключительно при герпесе кожи губ и лица; не наносить на слизистые оболочки полости рта, глаз и влагалища; не применять для лечения генитального герпеса. Не рекомендуются пациентам с иммунодефицитными состояниями. [1,4] [1]

Мазь глазная: следует избегать ношения контактных линз при применении. Эффективность лечения выше при раннем начале терапии (при первых признаках инфекции). [3]

Доступных данных, полученных в клинических исследованиях, недостаточно для вывода о том, что применение ацикловира снижает риск заболевания ветряной оспой у пациентов с нормальным иммунным статусом. [5]

Крем и мазь для наружного применения не влияют на способность управлять транспортными средствами и работать с механизмами. [1,4]

Таблетки: исследований влияния ацикловира на способность к управлению транспортными средствами не проводилось. Спрогнозировать негативное воздействие на основании фармакологических свойств не представляется возможным, однако необходимо учитывать профиль побочного действия ацикловира. [5]

Лиофилизат для инфузий, как правило, применяется у пациентов на стационарном лечении, в связи с чем информация об управлении транспортными средствами обычно не применима; исследования по данному вопросу не проводились. [2]

Мазь глазная оказывает влияние на способность управлять транспортными средствами и работать с механизмами: при применении возможно временное снижение чёткости зрительного восприятия; до её восстановления не рекомендуется управлять автомобилем и заниматься видами деятельности, требующими повышенного внимания. [3]