Эстрадиол (Estradiol)

• 13.4 Противоопухолевые гормональные средства и антагонисты гормонов
• 4.7 "Эстрогены, гестагены; их гомологи и антагонисты"

Действующим веществом препарата Эстрожель является эстрадиол, химически и биологически идентичный эндогенному человеческому эстрадиолу. Оказывает эстрогенный эффект на основные органы-мишени: яичники, эндометрий, эпителий влагалища, молочные железы, мочеиспускательный канал, гипоталамус, гипофиз, печень — подобно действию эндогенных эстрогенов в фолликулярной фазе менструального цикла. Восполняет дефицит эстрогенов у женщины в период менопаузы и уменьшает выраженность менопаузальных расстройств, включающих «приливы», повышенное потоотделение ночью, атрофические изменения мочеполовых путей (атрофический вульвовагинит, диспареуния, недержание мочи), психоэмоциональные нарушения. Клиническая эффективность препарата при лечении симптомов менопаузы сравнима с таковой при приёме эстрогенов внутрь. Эстрадиол способствует снижению концентрации общего холестерина без изменения соотношения холестерин/ЛПВП. Оказывает прокоагулянтное действие, увеличивает синтез в печени витамин К-зависимых факторов свёртывания крови (II, VII, IX, X), снижает концентрацию антитромбина III. Эстрадиол предупреждает потерю костной массы, связанную с естественной менопаузой или овариэктомией. Дефицит эстрогенов в период постменопаузы ассоциируется со снижением минеральной плотности костной массы (МПКМ). Эффект эстрогенов на МПКМ является дозозависимым и продолжается, по-видимому, до тех пор, пока проводится МГТ. После отмены МГТ МПКМ начинает снижаться с такой же скоростью, как и до начала её проведения. Данные рандомизированного плацебо-контролируемого исследования «Инициативы здоровья женщин» (WHI) и мета-анализ клинических исследований показали, что МГТ только эстрогенами или эстрогенами в сочетании с гестагенами у здоровых женщин в период постменопаузы снижает риск переломов бедра, позвоночника и других остеопоротических переломов. Имеются также ограниченные данные о том, что МГТ может предотвратить переломы костей у женщин с низкой МПКТ и/или установленным остеопорозом.

Всасывание. При местном применении препарата на большой поверхности кожи спирт испаряется, и примерно 10 % эстрадиола всасывается через кожу в сосудистую систему независимо от возраста пациентки. Ежедневное применение 2,5 г или 5 г препарата на площади 400–750 см² приводит к постепенному увеличению концентрации эстрадиола и эстрона и обеспечивает их равновесную концентрацию в плазме крови примерно через 3–5 дней в соотношении, характерном для начала-середины фолликулярной фазы менструального цикла. При применении препарата у женщин в постменопаузе 1 раз в сутки путём нанесения на заднюю поверхность одной руки от запястья до плеча в течение 14 дней максимальная концентрация (Cmax) эстрадиола и эстрона в плазме крови на 12-й день применения составила 117 пг/мл и 128 пг/мл соответственно.

Распределение. Средняя концентрация эстрадиола и эстрона в плазме крови за 24-часовой интервал времени после применения 2,5 г препарата на 12-й день введения составила 76,8 пг/мл и 95,7 пг/мл соответственно.

Биотрансформация. Эстрадиол метаболизируется, в основном, в печени до эстриола, эстрона и их конъюгированных метаболитов (глюкуронидов, сульфатов). Эти метаболиты подвергаются кишечно-печёночной рециркуляции.

Элиминация. После прекращения применения концентрация эстрадиола возвращается к исходному уровню примерно через 76 ч.

Особые группы. Степень чрескожного всасывания эстрадиола не зависит от возраста пациентки. Опыт применения препарата у женщин старше 65 лет ограничен (см. раздел 24).

• Менопаузальная гормональная терапия (МГТ) при симптомах дефицита эстрогенов; лечение климактерического синдрома, связанного с естественной или хирургической менопаузой (Гель трансдермальный)
• Профилактика постменопаузального остеопороза у женщин с высоким риском переломов при непереносимости или наличии противопоказаний к другим препаратам для профилактики остеопороза (Гель трансдермальный)

• Гиперчувствительность к эстрадиолу
• Рак молочной железы (диагностированный, подозреваемый или в анамнезе)
• Диагностированные, подозреваемые эстрогензависимые злокачественные опухоли половых органов (например, рак эндометрия) или наличие их в анамнезе
• Кровотечения из половых путей неясной этиологии
• Нелеченая гиперплазия эндометрия
• Выявленная приобретённая или наследственная предрасположенность к венозному или артериальному тромбозу, включая дефицит антитромбина III, дефицит протеина C, дефицит протеина S
• Венозные тромбозы и тромбоэмболии в настоящее время или в анамнезе (в том числе тромбоз и тромбофлебит глубоких вен, тромбоэмболия лёгочной артерии)
• Активные или недавно перенесённые артериальные тромбоэмболические заболевания (в том числе стенокардия, инфаркт миокарда)
• Врождённые гипербилирубинемии (синдромы Жильбера, Дубина-Джонсона, Ротора)
• Доброкачественные или злокачественные опухоли печени в настоящее время или в анамнезе
• Холестатическая желтуха или выраженный холестатический зуд (в том числе во время предшествующей беременности или на фоне приёма половых гормонов)
• Острое заболевание печени или наличие заболевания печени в анамнезе, если результаты функциональных проб печени не вернулись к норме
• Порфирия
• Беременность
• Период грудного вскармливания

• Миома матки
• Эндометриоз
• Гиперплазия эндометрия в анамнезе
• Наличие факторов риска эстрогензависимых опухолей (рак молочной железы у родственников первой линии родства)
• Наличие факторов риска тромбоэмболических расстройств
• Артериальная гипертензия
• Заболевания печени (в том числе аденома печени) при нормальных показателях функциональных проб печени
• Заболевания желчного пузыря (в том числе холелитиаз)
• Сахарный диабет с или без диабетической ангиопатии
• Мигрень или сильная головная боль
• Системная красная волчанка
• Эпилепсия
• Бронхиальная астма
• Отосклероз
• Хроническая сердечная недостаточность
• Почечная недостаточность
• Ишемическая болезнь сердца (ИБС)
• Серповидно-клеточная анемия
• Хлоазма в анамнезе
• Гипертриглицеридемия в анамнезе
• Панкреатит
• Наследственный ангионевротический отёк

Беременность. Препарат противопоказан к применению во время беременности. Если во время применения препарата наступает беременность, лечение следует немедленно прекратить. Результаты большинства эпидемиологических исследований, касающихся случайного воздействия эстрогенов на плод, не указывают на наличие тератогенного или фетотоксического эффекта.

Лактация. Препарат противопоказан к применению в период грудного вскармливания.

Специальных данных о влиянии эстрадиола на фертильность в источнике не приведено. Препарат показан к применению у женщин в постменопаузе (менопаузальная гормональная терапия, профилактика постменопаузального остеопороза), то есть у пациенток вне репродуктивного периода, в связи с чем оценка влияния на фертильность клинического значения не имеет.

Гель трансдермальный, 0,6 мг/г: применяется наружно, непрерывно или циклами; дозу и длительность терапии устанавливают индивидуально.

Гель наносится пациенткой самостоятельно тонким слоем на чистую сухую кожу живота, поясничной области, плеч или предплечий до полного всасывания, утром или вечером. Площадь нанесения должна быть не менее площади 2 ладоней; массировать место нанесения не следует; необходимо избегать попадания геля на молочные железы и слизистую оболочку вульвы и влагалища. Нанесение считается правильным и эффективным, если гель всасывается полностью в течение 2–3 минут; если липкая консистенция сохраняется более 5 минут, значит гелем покрыта слишком маленькая поверхность кожи. Следует вымыть руки сразу после нанесения геля. Препарат не оставляет пятен.

При одном нажатии на помпу-дозатор высвобождается 1,25 г геля (0,75 мг эстрадиола), равное половине суточной дозы. Средняя суточная доза составляет 2,5 г геля (2 нажатия на помпу-дозатор). Доза, высвобождаемая при первом нажатии, может быть неточной — её рекомендуется выбросить. Флакон рассчитан на 64 нажатия; после 64 нажатий флакон использовать не рекомендуется.

Менопаузальная гормональная терапия (МГТ) при симптомах дефицита эстрогенов; лечение климактерического синдрома. Начальная доза обычно составляет 2,5 г 1 раз в сутки (1,5 мг эстрадиола). Для начала и продолжения терапии менопаузальных симптомов следует применять минимальную эффективную дозу на протяжении минимального периода времени. В зависимости от клинической симптоматики после 2–3 циклов лечения проводится коррекция дозы: при симптомах гиперэстрогении (напряжение в молочных железах, чувство переполнения в области живота и таза, тревога, нервозность, агрессивность) — снижение дозы; при симптомах гипоэстрогении (сохраняющиеся «приливы», сухость слизистой оболочки влагалища, головная боль, нарушения сна, астения, склонность к депрессии) — возможно увеличение суточной дозы до максимальной — 5 г (3 мг эстрадиола).

Применение препарата без добавления гестагена возможно только у пациенток с удалённой маткой. Пациенткам с интактной маткой во время лечения рекомендуется назначать гестаген: в период менопаузального перехода — лечение не менее 3 недель подряд с последующим недельным перерывом и одновременным пероральным приёмом гестагена в течение 12–14 последних дней месяца; в период перименопаузы — с 1 по 25 день месяца одновременно с пероральным приёмом гестагена; в период постменопаузы — эстрогены с гестагенами в постоянном режиме. Длительная монотерапия эстрогенами показана женщинам после гистерэктомии; добавление гестагена при отсутствии в анамнезе эндометриоза не рекомендуется.

У женщин, не применявших ранее препараты для МГТ, и у женщин, переходящих с комбинированного препарата для МГТ с непрерывным режимом приёма, лечение можно начинать в любой удобный день. У женщин, переходящих с непрерывной последовательной схемы МГТ, лечение следует начинать после завершения предыдущей схемы.

Профилактика постменопаузального остеопороза. Минимальная эффективная доза у большинства пациенток составляет 2,5 г 1 раз в сутки.

Особые группы пациентов. Пациенты пожилого возраста: опыт применения у женщин старше 65 лет ограничен. Дети: показания к применению у детей и подростков отсутствуют.

Пропущенная доза. Если пациентка забыла нанести гель, следует сделать это как можно скорее, но не позднее чем в течение 12 часов с момента обычного нанесения препарата. Если прошло более 12 часов, нанесение следует отложить до следующего раза. При нерегулярном применении препарата (пропущенные дозы) могут возникнуть «прорывные» кровотечения и «мажущие» кровянистые выделения.

Нарушения со стороны иммунной системы

Анафилактические реакции (у женщин с аллергическими реакциями в анамнезе) — Редко

Нарушения метаболизма и питания

Нарушение толерантности к глюкозе — Редко

Психические нарушения

Депрессия, перепады настроения — Нечасто

Изменение либидо — Редко

Нарушения со стороны нервной системы

Головная боль — Часто

Мигрень, головокружение — Нечасто

Обострение эпилепсии — Редко

Нарушения со стороны сосудов

Венозная тромбоэмболия — Нечасто

Повышение артериального давления — Редко

Желудочно-кишечные нарушения

Тошнота, боль в животе — Часто

Метеоризм, рвота — Нечасто

Нарушения со стороны печени и желчевыводящих путей

Отклонения от нормы показателей функциональных проб печени — Редко

Нарушения со стороны кожи и подкожных тканей

Кожный зуд — Нечасто

Обесцвечивание кожи, акне — Редко

Нарушения со стороны репродуктивной системы и молочных желез

Отёк молочных желёз, боль в молочных железах, увеличение молочных желёз, дисменорея, меноррагия, метроррагия, лейкорея, гиперплазия эндометрия — Часто

Доброкачественные опухоли молочных желёз, увеличение размеров матки, миома матки, вагинит, вагинальный кандидоз — Нечасто

Галакторея — Редко

Общие нарушения и реакции в месте введения

Изменение массы тела (снижение или увеличение), задержка жидкости с периферическими отёками — Часто

Астения — Нечасто

Классификация частот: очень часто (≥ 1/10); часто (≥ 1/100, но < 1/10); нечасто (≥ 1/1000, но < 1/100); редко (≥ 1/10000, но < 1/1000); очень редко (< 1/10000).

Симптомы. О симптомах острой передозировки не сообщалось. Боль в молочных железах или избыточная продукция секрета шейки матки могут свидетельствовать о слишком высокой дозе препарата. Симптомами передозировки эстрогенов могут быть тошнота и кровотечение «отмены».

Лечение. Специфического антидота нет. Необходима отмена препарата, симптоматическая терапия.

Индукторы CYP3A4 и микросомальных ферментов печени

Метаболизм эстрадиола ускоряется при одновременном применении с индукторами микросомальных ферментов печени, такими как противоэпилептические препараты (фенобарбитал, фенитоин, карбамазепин); некоторые антибиотики и противовирусные препараты (рифампицин, рифабутин, невирапин, эфавиренз); растительные препараты, содержащие зверобой продырявленный. При трансдермальном применении удаётся избежать эффекта «первичного» прохождения через печень, поэтому эффект от препарата при трансдермальном нанесении эстрогенов, возможно, в меньшей степени, чем при пероральном применении, зависит от действия индукторов микросомальных ферментов печени. В клинической практике усиленный метаболизм эстрогенов может вести к ослаблению эффекта и изменениям характера маточных кровотечений.

Ингибиторы протеазы ВИЧ (ритонавир, нелфинавир)

Ритонавир и нелфинавир, известные также как сильные ингибиторы, при совместном применении с половыми гормонами, напротив, проявляют индуцирующие свойства.

Средства, угнетающие центральную нервную систему

Метаболизм эстрадиола ускоряется при одновременном применении с транквилизаторами (анксиолитики), наркотическими анальгетиками, средствами для наркоза.

Антибиотики (пенициллины, тетрациклины)

Концентрация эстрадиола в плазме крови снижается при одновременном применении с некоторыми антибиотиками (пенициллинами и тетрациклинами).

Фолиевая кислота и препараты гормонов щитовидной железы

Действие эстрадиола усиливается на фоне приёма фолиевой кислоты и препаратов гормонов щитовидной железы.

Гиполипидемические средства

Эстрадиол повышает эффективность гиполипидемических средств.

Препараты мужских половых гормонов, гипогликемические, диуретические, гипотензивные препараты и антикоагулянты

Эстрадиол ослабляет эффект препаратов мужских половых гормонов; гипогликемических, диуретических, гипотензивных препаратов и антикоагулянтов.

Местные (фармацевтические) взаимодействия при накожном применении

Применение препарата совместно с поверхностно-активными веществами (например, натрия лаурилсульфатом) или другими веществами, изменяющими структуру или барьерную функцию кожи, может снизить его эффективность. Необходимо избегать совместного применения с сильными моющими средствами и детергентами (например, содержащими бензалкония или бензетония хлорид), средствами ухода за кожей с высоким содержанием алкоголя (вяжущими, солнцезащитными) и кератолитическими средствами (например, салициловой или молочной кислотой), а также любыми сопутствующими лекарственными средствами, оказывающими повреждающее действие на кожу (например, цитотоксическими).

При лечении симптомов постменопаузы МГТ следует начинать только при наличии симптомов, неблагоприятно влияющих на качество жизни. Следует по меньшей мере один раз в год проводить детальную оценку рисков и пользы и назначать МГТ лишь в том случае, если польза превышает риск. Данные относительно рисков, связанных с проведением МГТ для лечения преждевременной менопаузы, ограничены; учитывая низкий абсолютный риск МГТ у женщин молодого возраста, соотношение пользы и рисков у таких женщин, возможно, более благоприятно, чем у женщин старшего возраста.

Перед началом или повторным назначением МГТ необходимо собрать полный личный и семейный анамнез, провести медицинское обследование (включая обследование органов малого таза и молочных желёз) с целью выявления возможных противопоказаний и соблюдения необходимых предосторожностей. В процессе лечения рекомендуется периодическое обследование, частота и методы которого определяются индивидуально; исследования, включая маммографию, должны проводиться в соответствии с принятыми нормами.

Состояния, требующие наблюдения. Если любое из перечисленных состояний присутствует, встречалось ранее и/или обострялось во время беременности или предшествующей гормональной терапии, пациентка должна находиться под постоянным наблюдением врача, поскольку эти состояния могут в редких случаях рецидивировать или обостряться во время лечения: миома матки или эндометриоз; факторы риска развития тромбоэмболических заболеваний; факторы риска эстрогензависимых опухолей (родственники первой линии родства с раком молочной железы); артериальная гипертензия; заболевания печени (например, аденома печени); сахарный диабет с или без диабетической ангиопатии; холелитиаз; мигрень и/или сильная головная боль; системная красная волчанка; гиперплазия эндометрия в анамнезе; эпилепсия; бронхиальная астма; отосклероз; наследственный ангионевротический отёк.

Причины для немедленного прекращения терапии. Терапия должна быть прекращена при обнаружении противопоказаний и/или в следующих ситуациях: желтуха или ухудшение функции печени; выраженное повышение артериального давления; вновь возникшие приступы мигренеподобной головной боли; беременность.

Гиперплазия и рак эндометрия. У женщин с интактной маткой риск возникновения гиперплазии и рака эндометрия повышается при приёме эстрогенов в течение длительного времени; риск развития рака эндометрия у женщин, применяющих только эстрогены, возрастает в 2–12 раз в сравнении с женщинами, не применяющими эстрогены, в зависимости от длительности лечения и дозы эстрогенов. После прекращения лечения повышенный риск может сохраняться на протяжении как минимум 10 лет. Добавление гестагена в последние 12 дней месяца/28 дней цикла или непрерывная комбинированная эстроген-гестагенная терапия у женщин с неудалённой маткой снижает этот риск. В течение первых месяцев лечения могут наблюдаться «прорывные» кровотечения и «мажущие» кровянистые выделения; если они появляются после некоторого периода лечения или продолжаются после отмены, необходимо провести обследование (включая биопсию эндометрия) для исключения злокачественного новообразования эндометрия. Применение препаратов для МГТ, содержащих только эстроген, может приводить к предраковой или злокачественной трансформации остаточных очагов эндометриоза; у женщин, перенёсших гистерэктомию в связи с эндометриозом с резидуальными очагами, следует предусмотреть добавление гестагена.

МГТ, в частности комбинированными эстроген-гестагенными препаратами, приводит к повышению плотности маммографических изображений, что может препятствовать рентгенологическому выявлению рака молочной железы.

Ишемическая болезнь сердца и ишемический инсульт. В рандомизированных контролируемых исследованиях не получены данные о профилактическом эффекте МГТ в отношении инфаркта миокарда; при применении комбинированных эстроген-гестагенных препаратов отмечается небольшое увеличение относительного риска ИБС, зависящее от возраста. МГТ комбинированными эстроген-гестагенными препаратами и только эстрогенами связана с повышением риска ишемического инсульта почти в 1,5 раза; относительный риск не меняется с возрастом, однако общий риск инсульта у женщин, получающих МГТ, увеличивается с возрастом ввиду возрастной зависимости исходного риска.

Другие состояния. Эстрогены вызывают задержку жидкости в организме — пациентки с сердечной или почечной недостаточностью должны находиться под постоянным наблюдением врача. Необходимо тщательное наблюдение при проведении МГТ у женщин с гипертриглицеридемией в анамнезе, поскольку на фоне терапии эстрогенами описаны редкие случаи резкого повышения концентрации триглицеридов в плазме крови, приводящие к развитию панкреатита. Эстрогены повышают концентрацию тироксинсвязывающего глобулина, приводя к увеличению общей концентрации циркулирующих гормонов щитовидной железы (концентрации свободных Т3 и Т4 не изменяются); может увеличиться содержание других белков (кортикостероид-связывающего глобулина, глобулина, связывающего половые гормоны, ангиотензиногена, альфа-1-антитрипсина, церулоплазмина) без изменения концентрации свободных биологически активных гормонов.

Хлоазма. В некоторых случаях может развиваться хлоазма, в особенности у женщин, имеющих в анамнезе хлоазму во время беременности; таким женщинам на фоне применения МГТ следует свести к минимуму воздействие солнечного или ультрафиолетового облучения.

Влияние на когнитивную функцию. МГТ не влияет на улучшение когнитивной функции. В исследовании WHI показана тенденция к возможному увеличению риска развития деменции у женщин, которые начали длительную МГТ комбинированными эстроген-гестагенными препаратами или только эстрогенами в возрасте старше 65 лет; опыт применения препарата у женщин старше 65 лет ограничен.

Влияние эстрогенов на способность управлять транспортными средствами и механизмами не изучалось.