Ципротерон (Cyproterone)

• 13.4 Противоопухолевые гормональные средства и антагонисты гормонов
• 4.1 Андрогены, антиандрогены

Механизм действия

Ципротерон — стероидный антиандрогенный гормональный препарат. Он конкурентно связывается с рецепторами андрогенов в органах-мишенях мужчин и женщин, устраняя или уменьшая эффекты эндогенных и экзогенных андрогенов. Благодаря блокаде андрогеновых рецепторов ципротерон предотвращает андрогенную стимуляцию ткани предстательной железы, снижает клинические проявления андрогенизации у женщин (гирсутизм, алопецию, угревую сыпь, себорею). Помимо антиандрогенного эффекта ципротерон обладает выраженными антигонадотропным и прогестогенным (гестагенным) свойствами. Центральное антигонадотропное действие проявляется снижением синтеза тестостерона в яичках (у мужчин) и уменьшением концентрации андрогенов в плазме крови. Эффекты у мужчин У мужчин при применении ципротерона наблюдается угнетение полового влечения, потенции и функции яичек, включая обратимое подавление сперматогенеза (в течение нескольких недель). Подавление сперматогенеза постепенно восстанавливается в течение нескольких месяцев после отмены препарата (иногда до 20 месяцев). Также наблюдается гинекомастия, обычно обратимая после отмены или снижения дозы. Антигонадотропный эффект ципротерона также проявляется при комбинации с агонистами гонадотропин-рилизинг гормона (ГнРГ): ципротерон снижает временное повышение концентрации тестостерона, наблюдаемое на начальном этапе терапии агонистами ГнРГ. Эффекты у женщин У женщин ципротерон снижает симптомы андрогенизации независимо от того, что является причиной — повышенная концентрация андрогенов или повышение чувствительности рецепторов. Снижается интенсивность гирсутизма, андрогенной алопеции; уменьшается секреция сальных желёз кожи, что приводит к исчезновению угревой сыпи и себореи. Ципротерон тормозит овуляцию, что обусловливает его контрацептивный эффект при применении в рамках комбинированной терапии. Менингиома По данным французского эпидемиологического когортного исследования (253 777 женщин, применявших 50–100 мг ципротерона) установлена кумулятивная дозозависимая связь между ципротероном и развитием менингиом. Кумулятивная доза ≥ 3 г сопровождалась частотой менингиом 23,8/100 000 пациенто-лет (отношение рисков 6,6 [95% ДИ: 4,0–11,1]) по сравнению с 4,5/100 000 при кумулятивной дозе < 3 г. Кумулятивная доза 12 г соответствует, например, приёму 50 мг в день в течение 20 дней ежемесячно на протяжении 1 года [3][4]. Кортикоидоподобное действие По данным доклинических исследований предполагается возможное подавление функции надпочечников при применении ципротерона в высоких дозах вследствие кортикоидоподобного эффекта. Обратимость эффектов Все фармакодинамические эффекты ципротерона полностью обратимы и проходят после прекращения лечения.

Абсорбция

После приёма внутрь ципротерон полностью всасывается. Абсолютная биодоступность составляет около 88% [2][3][4]. Максимальная концентрация (Cmax) в плазме крови при пероральном приёме:

• 10 мг: Cmax ≈ 75 нг/мл, достигается в среднем через 1,5 часа [2];
• 50 мг: Cmax ≈ 140 нг/мл, достигается в среднем через 3 часа [4];
• 100 мг: Cmax ≈ 239 ± 114,2 нг/мл, достигается в среднем через 2,8 ± 1,1 часа [3].

После внутримышечного введения ципротерон медленно и полностью высвобождается из масляного депо. Биодоступность после в/м введения считается полной. Максимальная концентрация в плазме равная 180 ± 54 нг/мл достигается через 2–3 дня [1].

Распределение

Ципротерон почти полностью связывается с альбуминами плазмы крови. Только около 3,5–4% находится в крови в свободном виде. Связь с белками плазмы неспецифична, поэтому изменения уровня ГСПГ (глобулина, связывающего половые гормоны) не влияют на фармакокинетику ципротерона. В грудное молоко проникает до 0,2% от введённой дозы ципротерона [2][4].

Биотрансформация

Метаболизм ципротерона осуществляется в печени путём гидроксилирования и конъюгации. Основной метаболит в плазме крови — 15β-гидроксипроизводное. Первая фаза метаболизма катализируется преимущественно изоферментом цитохрома P450 CYP3A4.

Элиминация

Выводится преимущественно в виде метаболитов с желчью и почками в соотношении 3:7; небольшое количество выводится с желчью в неизменённом виде.

При пероральном приёме снижение концентрации носит двухфазный характер (периоды полувыведения 0,8 часа и 2,3 суток); конечный период полувыведения (t½) составляет около 1,9 суток. Общий клиренс из сыворотки составляет 3,6 мл/мин/кг [2][4]. При дозе 100 мг t½ составляет 42,8 ± 9,7 ч, общий клиренс — 3,8 ± 2,2 мл/мин/кг [3]. Ввиду длительного t½ при ежедневном приёме происходит кумуляция и повышение концентрации ципротерона в плазме крови в 2–3 раза.

После в/м введения наблюдается снижение концентрации ципротерона в плазме с периодом полувыведения 4 ± 1,1 суток. Равновесная концентрация при в/м введении достигается примерно через 5 недель применения. Общий клиренс из сыворотки — 2,8 ± 1,4 мл/мин/кг [1].

Особые группы пациентов

Пациенты пожилого возраста: данных о необходимости изменять дозу у пожилых пациентов не установлено.

Пациенты с нарушением функции печени: применение противопоказано пациентам с заболеваниями печени до нормализации показателей функции печени.

Пациенты с нарушением функции почек: фармакокинетика ципротерона у пациентов с почечной недостаточностью не изучалась; данных о необходимости коррекции дозы не установлено.

Дети и подростки: применение не рекомендовано у лиц до 18 лет.

• Неоперабельный или метастатический рак предстательной железы: антиандрогенная терапия (МКБ-10: C61) (Раствор для в/м введения 100 мг/мл; таблетки 100 мг; таблетки 50 мг)
• Уменьшение выраженности гиперандрогении в начале терапии агонистами ГнРГ у пациентов с раком предстательной железы (МКБ-10: C61) (Таблетки 100 мг; таблетки 50 мг)
• Купирование «приливов» у пациентов с раком предстательной железы, получающих терапию агонистами ГнРГ, или у пациентов после орхиэктомии (МКБ-10: C61) (Таблетки 100 мг; таблетки 50 мг)
• Повышенное половое влечение при сексуальных расстройствах у мужчин (МКБ-10: F65) (Раствор для в/м введения 100 мг/мл; таблетки 50 мг)
• Тяжёлые формы акне (acne papulopustulosa, acne nodulocystica) при неэффективности местной терапии или системной антибиотикотерапии у женщин (МКБ-10: L70.0, L70.1) (Таблетки 10 мг)
• Гирсутизм средней или тяжёлой степени у женщин (МКБ-10: L68) (Таблетки 10 мг; таблетки 50 мг)
• Андрогенная алопеция средней или тяжёлой степени у женщин при неэффективности других антиандрогенных препаратов (МКБ-10: L64) (Таблетки 10 мг; таблетки 50 мг)
• Тяжёлые формы андрогенной алопеции в сочетании с тяжёлыми формами акне и/или себореи у женщин (МКБ-10: L64, L21) (Таблетки 50 мг)

Применение препарата противопоказано при наличии следующих состояний:

Общие противопоказания (все лекарственные формы и показания):

• Гиперчувствительность к ципротерону и/или к любому из вспомогательных веществ.
• Заболевания печени, сопровождающиеся нарушением её функции (включая синдром Дубина–Джонсона, синдром Ротора), до нормализации показателей функции печени.
• Опухоли печени (доброкачественные или злокачественные) в настоящее время или в анамнезе.
• Тяжёлая хроническая депрессия.
• Наличие менингиомы в настоящее время или в анамнезе.
• Возраст до 18 лет (или до завершения полового созревания).

При лечении неоперабельного рака предстательной железы (таблетки, раствор для в/м введения):

• Кахексия (за исключением кахексии у пациентов с раком предстательной железы).
• Тромбозы и тромбоэмболия в настоящее время (таблетки 100 мг [3], раствор [1]).
• Известные или подозреваемые злокачественные заболевания (за исключением рака предстательной железы).

При лечении повышенного полового влечения при сексуальных расстройствах (раствор для в/м введения, таблетки 50 мг):

• Опухоли печени в анамнезе или в настоящее время.
• Тромбоз и тромбоэмболия в анамнезе или в настоящее время.
• Тяжёлый сахарный диабет с ангиопатией.
• Серповидно-клеточная анемия.
• Кахексия (раствор для в/м введения) [1].

При применении у женщин (таблетки 10 мг, таблетки 50 мг):

• Беременность и период грудного вскармливания.
• Диагностированные или подозреваемые злокачественные новообразования, в том числе половых органов или молочной железы (таблетки 10 мг) [2].
• Тромбозы (артериальные или венозные) и тромбоэмболии в настоящее время или в анамнезе.
• Тяжёлая форма сахарного диабета с диабетической ангиопатией.
• Серповидно-клеточная анемия.
• Наличие в анамнезе идиопатической желтухи и/или тяжёлого зуда, связанного с холестазом, во время предшествующей беременности.
• Гестационный герпес в анамнезе.
• Кровотечение из половых путей неясной этиологии.

При комбинированном применении у женщин также необходимо учитывать противопоказания к сопутствующим препаратам эстрогена или эстроген+гестаген.

• Пациенты с сахарным диабетом (все формы и показания) — возможно изменение потребности в пероральных гипогликемических средствах или инсулине.
• Пациенты с неоперабельным раком предстательной железы при наличии тромбоэмболических осложнений в анамнезе, тяжёлой формы сахарного диабета с ангиопатией, серповидно-клеточной анемии — решение о применении принимается индивидуально после тщательной оценки соотношения пользы и риска (таблетки 50 мг [4], таблетки 100 мг [3], раствор для в/м введения [1]).
• У пациенток с симптомами андрогенизации при наличии эпилепсии, хореи, отосклероза, рассеянного склероза, порфирии (таблетки 50 мг) [4].
• Пациенты с органическим поражением головного мозга или психическими заболеваниями, имеющие сексуальные поведенческие нарушения, как правило, устойчивы к проводимой антиандрогенной терапии (таблетки 50 мг) [4].

Беременность. Препарат противопоказан во время беременности (таблетки 10 мг [2], таблетки 50 мг [4]). Препараты для применения у мужчин не показаны у женщин. Нельзя исключить, что у мужчин во время лечения ципротероном могут появляться аномальные сперматозоиды, что может стать причиной аномалий развития плода; поэтому мужчины и женщины, принимающие ципротерон, должны использовать эффективные методы контрацепции [4]. Перед началом лечения у женщин беременность должна быть исключена.

Лактация. Ципротерон проникает в грудное молоко; в грудное молоко поступает до 0,2% от введённой дозы [2][4]. Приём препарата в период грудного вскармливания противопоказан [2][4]. При необходимости применения ципротерона в период лактации необходимо решить вопрос о прекращении грудного вскармливания.

Фертильность. Подробно описана в разделе 16.

У мужчин подавление сперматогенеза наступает в течение нескольких недель в результате антиандрогенного и антигонадотропного действия ципротерона, что приводит к уменьшению объёма семенной жидкости. Подавление сперматогенеза является обратимым: после прекращения терапии сперматогенез постепенно восстанавливается в течение нескольких месяцев (иногда до 20 месяцев) [3]. Нельзя исключить, что у мужчин во время лечения ципротероном могут появляться аномальные сперматозоиды, что может стать причиной аномалий развития плода [4]. Мужчинам репродуктивного возраста, для которых важна фертильность сразу же после окончания лечения, рекомендуется перед началом терапии провести спермограмму.

У женщин негативного влияния ципротерона на фертильность после прекращения лечения не выявлено [4]. При применении в комбинации с пероральными контрацептивами ципротерон тормозит овуляцию.

Мужчинам и женщинам во время приёма ципротерона необходимо использовать эффективные методы контрацепции [4].

Раствор для в/м введения 100 мг/мл (взрослые мужчины)

Препарат следует вводить строго внутримышечно, глубоко и очень медленно. Необходимо избегать внутрисосудистого введения.

Антиандрогенная терапия неоперабельного рака предстательной железы: по 300 мг (1 флакон, 3 мл) глубоко внутримышечно каждые 7 дней. При улучшении состояния или достижении ремиссии прерывать лечение или снижать дозу не рекомендуется.

Повышенное половое влечение при сексуальных расстройствах: обычно каждые 10–14 дней вводят по 300 мг (1 флакон) глубоко внутримышечно. В исключительных случаях, когда этой дозы недостаточно, можно вводить по 600 мг (2 флакона) каждые 10–14 дней (предпочтительно по 3 мл в правую и левую ягодицу). При достижении удовлетворительного результата следует попытаться сократить дозу, постепенно увеличивая интервалы между инъекциями. Для достижения устойчивого терапевтического эффекта применять в течение длительного времени, по возможности, с одновременным проведением психотерапии.

Пожилые пациенты: данных о необходимости изменять дозу не установлено. Пациенты с почечной недостаточностью: данных о необходимости изменять дозу не установлено. Пациенты с нарушением функции печени: применение противопоказано до нормализации показателей функции печени. Дети и подростки: не рекомендуется применять у лиц до 18 лет.

Таблетки 10 мг (взрослые женщины репродуктивного возраста)

Принимают внутрь по 1 таблетке (10 мг) в сутки, не разжёвывая, запивая небольшим количеством жидкости, предпочтительно после завтрака или ужина (в одно и то же выбранное время).

Применяется в комбинированной терапии совместно с препаратом эстрогена или комбинации эстроген+гестаген:

• с 1-го по 15-й день цикла ежедневно принимается Антиандрен 10 (1 таблетка/сут);
• с 1-го по 21-й день цикла ежедневно принимается препарат эстрогена или комбинация эстроген+гестаген.

В последующие 7 дней (22–28-й дни) — перерыв. Через 4 недели от начала начинается новый курс.

Не применяется в качестве контрацептивного средства как монопрепарат.

Длительность терапии:

• при акне тяжёлой степени или себорее — не менее 6 месяцев;
• при алопеции и гирсутизме — не менее 12 месяцев.

Потребность в продолжении лечения оценивается периодически лечащим врачом.

Пропуск приёма: очередную таблетку принять в обычное время на следующий день (не допускается приём 2 таблеток в течение одних суток).

Пожилые пациентки: препарат показан только женщинам репродуктивного возраста. Пациенты с нарушением функции почек: фармакокинетика не изучалась. Пациенты с нарушением функции печени: противопоказан. Дети и подростки: не рекомендуется применять у лиц до 18 лет.

Таблетки 50 мг (взрослые мужчины)

Принимают внутрь после еды, ежедневно, запивая небольшим количеством жидкости. Максимальная суточная доза — 300 мг.

Антиандрогенная терапия неоперабельного рака предстательной железы: по 200–300 мг в сутки (по 2 таблетки 2–3 раза в сутки). При улучшении состояния или достижении ремиссии не следует прерывать лечение или сокращать дозу.

Уменьшение выраженности гиперандрогении в начале терапии агонистами ГнРГ: по 200 мг в сутки (по 2 таблетки 2 раза в сутки) в течение 5–7 дней в качестве монотерапии, затем в течение 3–4 недель в той же дозе в сочетании с агонистом ГнРГ.

Купирование «приливов»: по 50–150 мг в сутки (по 1–3 таблетки в сутки), при необходимости с последующим увеличением дозы до 300 мг в сутки.

Повышенное половое влечение при сексуальных расстройствах: начальная доза — 100 мг в сутки (по 1 таблетке 2 раза в сутки). При отсутствии эффекта через 4 недели можно увеличить до 200 мг (по 2 таблетки 2 раза в сутки) или 300 мг (по 2 таблетки 3 раза в сутки) на короткий период. При достижении удовлетворительного результата следует снизить дозу до минимальной эффективной; в большинстве случаев достаточно 50 мг/сут (1 таблетка 1 раз в сутки). При подборе поддерживающей дозы или при прекращении терапии дозу снижать постепенно (сокращать на 1 таблетку с интервалом в несколько недель).

Таблетки 50 мг (взрослые женщины)

Терапия симптомов андрогенизации (тяжёлый гирсутизм, тяжёлая андрогенная алопеция в сочетании с тяжёлыми акне/себореей) при неэффективности ципротерона в более низкой дозе или других антиандрогенных половых гормонов:

Для женщин репродуктивного возраста с регулярным менструальным циклом: с 1-го по 10-й день цикла — по 2 таблетки 1 раз в сутки (100 мг/сут), одновременно с 1-го по 21-й день — пероральный контрацептив. При клиническом улучшении ежедневную дозу ципротерона можно уменьшить до 1 или ½ таблетки (25–50 мг/сут).

Для женщин с нерегулярным менструальным циклом или аменореей: лечение начинают немедленно после исключения беременности. Если ПК не принимают ежедневно в первые 14 дней, использовать барьерные методы контрацепции.

Пожилые: данных о коррекции дозы не установлено. Нарушение функции печени: противопоказан. Нарушение функции почек: данных о коррекции дозы не установлено. Дети: противопоказан у лиц до 18 лет.

Таблетки 100 мг (взрослые мужчины)

Принимают внутрь после еды, запивая небольшим количеством жидкости. Максимальная суточная доза — 300 мг.

Антиандрогенная терапия неоперабельного рака предстательной железы: по 200–300 мг в сутки (по 1 таблетке 2–3 раза в день).

Уменьшение выраженности гиперандрогении в начале терапии агонистами ГнРГ: по 200 мг в сутки (по 1 таблетке 2 раза в день) в течение 5–7 дней, затем в течение 3–4 недель в той же дозе в сочетании с агонистом ГнРГ.

Купирование «приливов»: по 50–150 мг в сутки; при необходимости увеличение до 300 мг (по 1 таблетке 3 раза в день).

Пожилые: данных о коррекции дозы не установлено. Нарушение функции печени: противопоказан. Нарушение функции почек: данных о коррекции дозы не установлено. Дети и подростки: не следует применять у лиц до завершения полового созревания в связи с недостаточностью данных, невозможностью исключить неблагоприятное влияние на продольный рост костей и нестабилизированную эндокринную систему.

При появлении признаков прогрессирования заболевания применение таблеток 100 мг следует прекратить [3].

Нежелательная реакция — Частота (Лекарственная форма)

Доброкачественные, злокачественные и неуточненные новообразования (включая кисты и полипы)

Доброкачественные или злокачественные опухоли печени — Очень редко [1][3][4]; частота не определена [2]

Менингиома (единичные и множественные) — Редко (Таблетки 100 мг [3]; частота неизвестна [1][4])

Нарушения со стороны крови и лимфатической системы

Анемия — Частота неизвестна [1][3][4]

Нарушения со стороны иммунной системы

Реакции гиперчувствительности — Редко [1][3][4]; частота не определена [2]

Эндокринные нарушения

Гипергликемия у пациентов с сахарным диабетом — Частота неизвестна (Таблетки 100 мг [3], таблетки 50 мг [4]; частота не определена [2])

Нарушения метаболизма и питания

Увеличение или снижение массы тела — Часто [1][3][4]; частота не определена [2]

Психические нарушения

Депрессия, подавленное настроение, чувство беспокойства (временно) — Часто [1][3][4]

Повышение или понижение либидо (у женщин) — Частота не определена (Таблетки 10 мг [2]; таблетки 50 мг [4])

Нарушения со стороны сосудов

Тромбоз и тромбоэмболия — Частота неизвестна [1][3][4]

Масляная микроэмболия лёгочной артерии, вазовагальные реакции (недомогание, повышенное потоотделение, головокружение, парестезии, обморок) — Частота неизвестна (Раствор для в/м введения [1])

Нарушения со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения

Одышка — Часто (Раствор для в/м введения [1]; таблетки 50 мг [4]; таблетки 100 мг [3])

Желудочно-кишечные нарушения

Внутрибрюшное кровотечение — Частота неизвестна [1][3][4]

Дискомфорт в животе, тошнота — Частота не определена (Таблетки 10 мг [2])

Нарушения со стороны печени и желчевыводящих путей

Желтуха, гепатит, печёночная недостаточность — Часто (Раствор для в/м введения [1]; таблетки 50 мг [4]; таблетки 100 мг [3])

Нарушение функции печени, желтуха, гепатит — Частота не определена (Таблетки 10 мг [2])

Нарушения со стороны кожи и подкожных тканей

Сыпь — Нечасто (Раствор для в/м введения [1]; таблетки 50 мг [4]; таблетки 100 мг [3])

Кожные реакции — Частота не определена (Таблетки 10 мг [2])

Сухость кожи — В источниках не указана частота (Таблетки 50 мг [4])

Нарушения со стороны мышечной, скелетной и соединительной ткани

Остеопороз (при длительном применении) — Частота неизвестна [1][3][4]

Нарушения со стороны репродуктивной системы и молочных желез

Обратимое подавление сперматогенеза, снижение либидо, эректильная дисфункция (у мужчин) — Очень часто (Раствор для в/м введения [1]; таблетки 50 мг [4]; таблетки 100 мг [3])

Гинекомастия (у мужчин) — Часто (Раствор для в/м введения [1]; таблетки 50 мг [4]; таблетки 100 мг [3])

Повышение тактильной чувствительности и болезненности сосков грудных желёз (у мужчин) — Нечасто (Таблетки 100 мг [3])

Ациклические кровотечения / кровянистые выделения из влагалища, отсутствие овуляции, отсутствие менструальноподобных кровотечений — Частота не определена (Таблетки 10 мг [2])

Напряжённость, болезненность и увеличение молочных желёз (у женщин) — Часто (в начале лечения) (Таблетки 50 мг [4])

Лабораторные и инструментальные данные

Повышение концентрации пролактина в плазме крови — Нечасто (Таблетки 50 мг [4]; таблетки 100 мг [3])

Снижение концентрации кортизола — Очень редко (Таблетки 50 мг [4]; таблетки 100 мг [3])

Общие нарушения и реакции в месте введения

Повышенная утомляемость, «приливы», повышенная потливость — Часто [1][3][4]

Классификация частот: очень часто ≥1/10; часто ≥1/100 и <1/10; нечасто ≥1/1000 и <1/100; редко ≥1/10 000 и <1/1000; очень редко <1/10 000; частота неизвестна — не может быть установлена по имеющимся данным; частота не определена — термин, использованный в источнике [2] для пострегистрационных данных.

Симптомы. Исследования острой токсичности после однократного применения ципротерона показали, что ципротерон может считаться практически нетоксичным веществом. Маловероятен риск острой интоксикации после однократного случайного применения дозы, в несколько раз превышающей терапевтическую.

Лечение. Специфического антидота нет. При необходимости рекомендуется проводить симптоматическую терапию.

Ингибиторы CYP3A4 (мощные: кетоконазол, итраконазол, клотримазол, ритонавир и другие) (СФГ 49) Поскольку ципротерон метаболизируется изоферментом CYP3A4, мощные ингибиторы CYP3A4 будут подавлять метаболизм ципротерона, что может привести к повышению его концентрации в плазме крови. Рекомендация: применять с осторожностью; при необходимости совместного назначения проводить клиническое наблюдение за состоянием пациента.

Индукторы CYP3A4 (рифампицин, фенитоин, препараты, содержащие зверобой продырявленный) (СФГ 52) Индукторы CYP3A4 могут снижать концентрацию ципротерона в плазме крови за счёт усиления его метаболизма. Рекомендация: при совместном применении контролировать эффективность терапии ципротероном.

Статины — ингибиторы ГМГ-КоА-редуктазы, метаболизируемые CYP3A4 (СФГ 82) При совместном применении высоких терапевтических доз ципротерона (100 мг и выше) со статинами, которые метаболизируются преимущественно изоферментом CYP3A4 (например, аторвастатин, симвастатин, ловастатин), может повыситься риск развития миопатии и рабдомиолиза, связанный с приёмом статинов, поскольку у них один и тот же путь метаболизма. Рекомендация: при необходимости применения данной комбинации в высоких дозах ципротерона осуществлять клинический мониторинг (КФК, признаки миопатии); по возможности использовать статины, метаболизируемые преимущественно иными путями.

Пероральные гипогликемические препараты и инсулин (тиазолидиндионы: пиоглитазон, розиглитазон); инсулин На фоне приёма ципротерона возможно изменение потребности в пероральных гипогликемических препаратах или инсулине (необходимость коррекции доз). При применении тиазолидиндионов ципротерон может повышать их концентрацию в плазме крови [4]. Рекомендация: у пациентов с сахарным диабетом тщательно контролировать уровень глюкозы крови и при необходимости корректировать дозу гипогликемических средств.

Агонисты гонадотропин-рилизинг гормона (ГнРГ) (группа не найдена в справочниках) Антиандрогенное действие ципротерона усиливается при его одновременном применении с агонистами ГнРГ. Ципротерон уменьшает первоначальное повышение выработки тестостерона агонистами ГнРГ [4]. Рекомендация: комбинация применяется целенаправленно при антиандрогенном лечении рака предстательной железы.

Пероральные контрацептивы (эстроген+гестаген) (G03A) При одновременном применении с пероральными контрацептивами повышается риск развития тромбозов и тромбоэмболий [4]. Рекомендация: у женщин, принимающих ципротерон совместно с ПК, следует взвешивать тромботические риски; учитывать противопоказания к ПК. При необходимости хирургического вмешательства прервать терапию ципротероном за 6 недель до плановой операции и не возобновлять до восстановления полной мобильности.

Этанол (алкоголь) Приём алкоголя при терапии ципротероном у пациентов с повышенным половым влечением при сексуальных расстройствах может приводить к снижению действия препарата. Этанол уменьшает клиническую эффективность ципротерона у пациентов с алкоголизмом [1][4]. Рекомендация: воздерживаться от употребления алкоголя при терапии ципротероном по данному показанию.

Гепатотоксичность. Имеются сообщения о прямом дозозависимом токсическом влиянии ципротерона на печень (развитие желтухи, гепатита и печёночной недостаточности). При применении препарата в дозе 100 мг и выше сообщалось о случаях с летальным исходом; большинство летальных случаев — у мужчин на поздней стадии рака предстательной железы. Токсичность зависит от дозы и обычно развивается через несколько месяцев после начала терапии. Необходим регулярный контроль функции печени перед началом терапии, регулярно во время лечения и при появлении клинических симптомов гепатотоксичности (недомогание, жар, тошнота, рвота, потеря аппетита, зуд, желтуха). При подтверждённой гепатотоксичности препарат следует отменить [1][3][4].

Опухоли печени. В очень редких случаях после применения ципротерона отмечались доброкачественные и злокачественные опухоли печени, которые могут приводить к угрожающим жизни внутрибрюшным кровотечениям. При острой боли в верхних отделах живота, увеличении печени или признаках острого внутрибрюшного кровотечения следует проводить дифференциальный диагноз с учётом возможной опухоли печени [1][3][4].

Менингиомы. Сообщалось о развитии менингиом (единичных и множественных) в связи с длительным (в течение нескольких лет) приёмом ципротерона в дозе 25 мг и более. Риск развития менингиомы возрастает с увеличением кумулятивных доз. При диагностировании менингиомы у пациента, получающего ципротерон, терапию следует прекратить. Имеются данные, что риск развития менингиомы может уменьшаться после прекращения терапии ципротероном [2][3][4].

Тромбоэмболические осложнения. Сообщалось о возникновении тромбоэмболических осложнений у пациентов, применяющих ципротерон, хотя причинно-следственная связь выявлена не была. Риск возникновения тромбоэмболических осложнений повышен у пациентов с предшествующими тромботическими/тромбоэмболическими заболеваниями или на поздних стадиях злокачественных заболеваний [1][3][4].

Анемия. Во время лечения ципротероном сообщалось о развитии анемии. Во время лечения препаратом следует регулярно проводить исследование периферической крови [1][3][4].

Сахарный диабет. У пациентов с сахарным диабетом может измениться потребность в пероральных гипогликемических средствах или инсулине. Пациенты с сахарным диабетом во время лечения должны находиться под наблюдением врача [1][2][3][4].

Одышка. Применение ципротерона в высоких дозах иногда может сопровождаться одышкой. При дифференциальном диагнозе следует принимать во внимание известное стимулирующее действие прогестерона и синтетических гестагенов на дыхание, сопровождаемое гипокапнией и компенсаторным дыхательным алкалозом. Специального лечения при этом симптомокомплексе не требуется [1][3][4].

Кортикоидоподобный эффект. Во время лечения ципротероном необходимо регулярно проверять функцию коркового слоя надпочечников, поскольку по данным доклинических исследований предполагается возможное подавление функции надпочечников при применении высоких доз [1][3][4].

Масляная микроэмболия лёгочной артерии (только раствор для в/м введения). Как и все масляные растворы для инъекций, препарат следует вводить строго внутримышечно и очень медленно. Микроэмболия лёгочной артерии может вызывать кашель, одышку и боль в груди, а также вазовагальные реакции (недомогание, потливость, головокружение, парестезии, обморок). Эти реакции обратимы; проводится поддерживающая терапия (ингаляция кислородом) [1].

Применение у женщин. Следует проводить под контролем опытного врача-специалиста в области гормональной терапии. Перед началом лечения беременность должна быть исключена. Женщинам репродуктивного возраста обязательно использовать эффективные методы контрацепции. При применении в комбинации с эстрогенами повышается риск тромбозов [4].

Маннитол (таблетки 10 мг). Может оказывать слабое слабительное действие [2].

Лактозы моногидрат (таблетки 50 мг). Приём у пациентов с непереносимостью лактозы, дефицитом лактазы и синдромом глюкозо-галактозной мальабсорбции не рекомендуется [4].

Натрий (таблетки 100 мг). Препарат содержит менее 1 ммоль (23 мг) натрия в 1 таблетке, то есть по сути «не содержит натрия» [3].

В период лечения ципротероном необходимо соблюдать осторожность при управлении транспортными средствами и выполнении видов деятельности, требующих повышенной концентрации внимания и быстроты психомоторных реакций.

У пациентов, получающих раствор для в/м введения, может наблюдаться повышенная усталость, ухудшающая эти показатели [1].

При приёме таблеток ципротерон может вызывать усталость, быструю утомляемость, снижение жизненного тонуса, ослабление способности к концентрации, головокружение — особенно в первые недели лечения [3][4]. Исследования в отношении таблеток 10 мг не проводились [2].