Цетиризин (Cetirizine)

Цетиризин — метаболит гидроксизина, обладает антигистаминным эффектом с противоаллергическим действием. Цетиризин относится к группе конкурентных антагонистов гистамина и блокирует H₁-гистаминовые рецепторы с небольшим воздействием на другие рецепторы и практически не оказывает антихолинергического и антисеротонинового действия.

Цетиризин оказывает влияние на гистаминзависимую стадию аллергических реакций немедленного действия, а также уменьшает миграцию эозинофилов и ограничивает высвобождение медиаторов при аллергических реакциях замедленного типа. Практически не проходит через гематоэнцефалический барьер и, следовательно, почти не способен достичь центральных рецепторов H₁.

В исследованиях влияния гистамина на кожу действие цетиризина в дозе 10 мг начиналось через 1 час, достигало максимума со 2-го по 12-й час и все еще наблюдалось на статистически значимых уровнях через 24 часа.

В дополнение к антигистаминному эффекту цетиризин также обладает противовоспалительным эффектом и тем самым оказывает влияние на позднюю фазу аллергической реакции:

– при дозе 10 мг 1 или 2 раза в день ингибирует позднюю фазу агрегации эозинофилов в коже;

– при дозе 30 мг в день ингибирует выведение эозинофилов в бронхиальную альвеолярную жидкость после вызванного аллергеном бронхиального сужения;

– ингибирует вызванную калликреином позднюю воспалительную реакцию;

– подавляет экспрессию маркеров воспаления, таких как ICAM-1 или VCAM-1;

– ингибирует действие гистаминолибераторов, таких как PAF или субстанция P.

Всасывание. После приема внутрь препарат быстро абсорбируется из желудочно-кишечного тракта. Фармакокинетические параметры цетиризина при его применении в дозах от 5 до 60 мг изменяются линейно. Равновесная концентрация достигается через 3 дня. Фармакокинетический профиль цетиризина аналогичен у взрослых и детей. У взрослых после приема цетиризина в дозе 10 мг максимальная концентрация (C_max) в плазме крови достигается через 1–2 часа и составляет 350 нг/мл. У детей после приема цетиризина в дозе 5 мг C_max в плазме крови достигается через 1 час и составляет 275 нг/мл. При приеме цетиризина в форме капель максимальные концентрации в плазме крови достигаются с более высокой скоростью. Степень всасывания не снижается при одновременном приеме пищи, хотя всасывание замедляется на 1 час.

Распределение. Объем распределения после приема 10 мг составляет 35 литров у взрослых, а связывание с белками плазмы крови — 93 %. У детей объем распределения после приема 5 мг составляет примерно 17 литров. Незначительное количество цетиризина выделяется в грудное молоко.

Биотрансформация. У взрослых 60 % дозы выводится из организма в неизмененном виде почками. У детей в возрасте от 6 до 12 лет 70 % дозы выводится из организма в неизмененном виде почками.

Элиминация. После приема 10 мг у взрослых общий клиренс цетиризина составляет 0,60 мл/мин/кг; период полувыведения (t₁/₂) составляет примерно 10 часов. Прием нескольких доз не изменяет фармакокинетические параметры; при приеме в суточной дозе 10 мг в течение 10 дней кумуляции не наблюдалось. После окончания лечения уровень цетиризина в плазме крови быстро падает ниже определяемых пределов. Менее 10 % цетиризина удаляется в ходе стандартной процедуры гемодиализа.

Особые группы пациентов.

При почечной недостаточности легкой степени (КК ≥ 50 мл/мин) фармакокинетические параметры аналогичны таковым у здоровых добровольцев. При средней степени (КК 30–49 мл/мин) t₁/₂ удлиняется в 3 раза, а общий клиренс снижается на 70 %. У пациентов на гемодиализе общий клиренс снижается приблизительно на 70 %, а t₁/₂ удлиняется в 3 раза.

У пациентов с хроническими заболеваниями печени t₁/₂ увеличивается примерно на 50 %, а клиренс снижается на 40 %.

У лиц пожилого возраста при однократном приеме 10 мг t₁/₂ был выше на 50 %, а скорость выведения ниже на 40 %, что вероятно связано со снижением функции почек.

У детей в возрасте от 6 до 12 лет t₁/₂ составляет 6 часов, от 2 до 6 лет — 5 часов, от 6 месяцев до 2 лет — снижен до 3,1 часа.

• Гиперчувствительность к цетиризину, гидроксизину или другим производным пиперазина.
• Терминальная стадия почечной недостаточности (клиренс креатинина / скорость клубочковой фильтрации < 15 мл/мин).
• Детский возраст до 6 лет — для таблеток, покрытых пленочной оболочкой (в связи с невозможностью обеспечить режим дозирования для данной лекарственной формы) [2].

• Хроническая почечная недостаточность (при СКФ ≥ 15 мл/мин требуется коррекция режима дозирования).
• Пациенты пожилого возраста (возможно снижение скорости клубочковой фильтрации).
• Эпилепсия и пациенты с повышенной судорожной готовностью.
• Пациенты с предрасполагающими факторами к задержке мочи (повреждение спинного мозга, гиперплазия предстательной железы).
• При одновременном употреблении с алкоголем или препаратами, угнетающими ЦНС.
• Беременность.
• Период грудного вскармливания.
• Дети в возрасте от 6 месяцев до 1 года при наличии факторов риска синдрома внезапной детской смерти (для капель) [1].

Беременность. Данные по применению цетиризина во время беременности ограничены (300–1000 исходов беременности). Однако не выявлено случаев формирования пороков развития, эмбриональной и неонатальной токсичности с четкой причинно-следственной связью. Экспериментальные исследования на животных не выявили каких-либо прямых или косвенных неблагоприятных эффектов цетиризина на развивающийся плод (в том числе в постнатальном периоде), течение беременности и постнатальное развитие. При беременности следует применять с осторожностью, в случае если предполагаемая польза для матери превышает потенциальный риск для плода.

Лактация. Цетиризин экскретируется с грудным молоком в количестве 25–90 % от концентрации в плазме крови, в зависимости от времени отбора проб после приема препарата. Нежелательные реакции, связанные с цетиризином, могут наблюдаться у грудных детей. В период грудного вскармливания следует применять с осторожностью, в случае если предполагаемая польза для матери превышает потенциальный риск для ребенка.

Доступные данные о влиянии на фертильность человека ограничены, однако отрицательного влияния на фертильность в исследованиях на животных не выявлено.

Внутрь. Принимать препарат следует вечером, т.к. симптомы становятся более выраженными вечером. Препарат можно принимать независимо от приема пищи.

Таблетки, покрытые пленочной оболочкой:

Взрослые: 10 мг (1 таблетка) 1 раз в день. Таблетку следует применять не разжевывая, рекомендуется запивать водой.

Дети от 6 до 12 лет: 10 мг (1 таблетка) 1 раз в день; альтернативно доза может быть разделена на два приема (по ½ таблетки утром и вечером). Продолжительность лечения не должна превышать 4 недель.

Дети старше 12 лет: 10 мг (1 таблетка) 1 раз в день; иногда начальной дозы 5 мг (½ таблетки) может быть достаточно при удовлетворительном контроле симптомов.

Капли для приема внутрь:

Взрослые и дети старше 12 лет: 10 мг (20 капель) 1 раз в день; альтернативно доза может быть разделена на 2 приема (по 10 капель утром и вечером). Иногда начальной дозы 5 мг (10 капель) может быть достаточно.

Дети от 6 до 12 лет: 10 мг (20 капель) 1 раз в день. Продолжительность лечения не должна превышать 4 недель.

Дети от 1 года до 6 лет: 2,5 мг (5 капель) 2 раза в день утром и вечером. Продолжительность лечения не должна превышать 4 недель.

Дети от 6 до 12 месяцев: 2,5 мг (5 капель) 1 раз в день. Применение возможно только по назначению врача и под строгим медицинским контролем.

Особые группы пациентов:

Пациенты с почечной недостаточностью: режим дозирования корректируют в зависимости от клиренса креатинина — норма (≥ 90 мл/мин) и легкая (60–89) — 10 мг 1 раз в день; средняя (30–59) — 5 мг 1 раз в день; тяжелая (15–29) — 5 мг через день; терминальная стадия (< 15) — прием противопоказан.

Пациенты с печеночной недостаточностью: при нарушении только функции печени коррекция не требуется; при сочетанном нарушении функции печени и почек рекомендуется коррекция дозирования.

Лица пожилого возраста: из-за возможного снижения функции почек режим дозирования следует корректировать.

Классификация частот: очень часто (≥1/10); часто (≥1/100, но <1/10); нечасто (≥1/1 000, но <1/100); редко (≥1/10 000, но <1/1 000); очень редко (<1/10 000); частота неизвестна (на основании имеющихся данных оценить невозможно).

Симптомы. Симптомы, наблюдаемые после явной передозировки, связаны с влиянием на ЦНС или с возможным антихолинергическим эффектом. После приема по меньшей мере пятикратного количества рекомендуемой суточной дозы наблюдались: спутанность сознания, диарея, утомляемость, головная боль, недомогание, мидриаз, зуд, беспокойство, седативный эффект, сонливость, ступор, тахикардия, тремор, задержка мочи.

Лечение. Специфического антидота нет. Рекомендуется симптоматическое или поддерживающее лечение. Промывание желудка и/или прием активированного угля могут быть эффективны, если передозировка произошла недавно. Цетиризин частично выводится при диализе.

Теофиллин

В исследовании с одновременным приемом теофиллина (400 мг в день) и цетиризина (20 мг в день) обнаружено незначительное, но статистически достоверное повышение 24-часовой AUC на 19 % для цетиризина и на 11 % для теофиллина; максимальные уровни в плазме увеличились на 7,7 % и 6,4 % соответственно. Клиренс цетиризина уменьшился на 16 %, теофиллина — на 10 %. Предшествующее лечение цетиризином не оказало существенного влияния на фармакокинетические параметры теофиллина.

Ритонавир

В исследовании с многократным приемом ритонавира (600 мг 2 раза в день) и цетиризина (10 мг в день) степень экспозиции цетиризина была увеличена примерно на 40 %, в то время как экспозиция ритонавира незначительно изменилась (−11 %).

Препараты, угнетающие ЦНС

Рекомендуется соблюдать осторожность при одновременном применении цетиризина с препаратами, угнетающими ЦНС, так как цетиризин может привести к повышенной сонливости. Статистически значимое взаимодействие с 5 мг диазепама было доказано в одном из 16 психометрических тестов.

Гипогликемические средства (глипизид)

Одновременный прием 10 мг цетиризина в день с глипизидом привел к незначительному, клинически незначимому снижению показателей глюкозы. Рекомендуется раздельный прием — глипизид утром и цетиризин вечером.

Антимикробные и другие средства, не влияющие на фармакокинетику цетиризина

Одновременное применение с азитромицином, циметидином, эритромицином, кетоконазолом или псевдоэфедрином не влияет на фармакокинетические параметры цетиризина. Согласно испытаниям in vitro, цетиризин не влияет на эффект связывания белка варфарина.

Синдром внезапной детской смерти. Ввиду потенциального угнетающего влияния на ЦНС следует соблюдать осторожность при назначении препарата в форме капель детям в возрасте от 6 месяцев до 1 года при наличии факторов риска возникновения синдрома внезапной детской смерти (синдром апноэ во сне или СВДС у брата/сестры; злоупотребление матери наркотиками или курением во время беременности; молодой возраст матери; злоупотребление курением няни; дети, регулярно засыпающие лицом вниз; недоношенные или рожденные с недостаточной массой тела дети; совместный прием препаратов, угнетающих ЦНС).

Задержка мочи. У пациентов с повреждением спинного мозга, гиперплазией предстательной железы, а также при наличии других предрасполагающих факторов к задержке мочи требуется соблюдение осторожности, так как цетиризин может увеличивать риск задержки мочи.

Осторожность следует соблюдать у пациентов с эпилепсией и повышенной судорожной готовностью.

Аллергологические пробы. Перед назначением аллергологических проб рекомендован трехдневный «отмывочный» период, поскольку блокаторы H₁-гистаминовых рецепторов ингибируют развитие кожных аллергических реакций. Повторные аллергологические тесты можно возобновить через 3 дня после отмены.

После прекращения применения цетиризина может появиться зуд (в том числе интенсивный) и/или крапивница, даже если эти симптомы отсутствовали в начале лечения; симптомы исчезают при возобновлении приема цетиризина.

Цетиризин может привести к повышенной сонливости, следовательно, препарат может оказывать влияние на способность управлять транспортными средствами и работать с механизмами.