Хлорамбуцил (Chlorambucil)

Механизм действия. Хлорамбуцил относится к ароматическим производным азотистого иприта и действует как бифункциональный алкилирующий агент. Помимо влияния на репликацию ДНК, хлорамбуцил вызывает апоптоз клеток путем накопления цитозольного белка р53 с последующей активацией промотора апоптоза (Вах).

Цитостатическое действие хлорамбуцила обусловлено как самим хлорамбуцилом, так и его основным метаболитом — ипритом фенилуксусной кислоты. Механизм развития устойчивости. Показано, что устойчивость к азотистым ипритам формируется вследствие нарушений переноса этих веществ и их производных с помощью различных белков, обуславливающих множественную резистентность, нарушений кинетики образования поперечных связей ДНК, вызываемых этими веществами, изменений в процессе апоптоза и нарушений процессов репарации ДНК. Хлорамбуцил не является субстратом белка множественной резистентности 1 (БМР1 и АВСС1), но его конъюгаты с глутатионом являются субстратами белков БМР1 (АВСС1) и БМР2 (АВСС2).

Всасывание. Хлорамбуцил хорошо всасывается из желудочно-кишечного тракта посредством пассивной диффузии и в течение 15–30 минут после приема пищи достигает системного кровотока. Биодоступность хлорамбуцила после однократного приема 10–200 мг внутрь составляет примерно от 70 до 100 %. Максимальные плазменные концентрации (492 ± 160 нг/мл) достигаются через 0,25–2 ч после приема. Индивидуальный разброс фармакокинетических показателей в плазме после приема внутрь в дозах от 15 до 70 мг относительно небольшой (двукратный разброс значений у отдельных пациентов и 2–4-кратный разброс показателя AUC между пациентами), что согласуется с быстрым и прогнозируемым процессом всасывания. Всасывание хлорамбуцила снижается при приеме его после еды: прием пищи повышает среднее время достижения максимальной концентрации более чем на 100 %, снижает максимальную концентрацию в плазме более чем на 50 % и уменьшает среднюю AUC(0–∞) примерно на 27 %.

Распределение. Объем распределения хлорамбуцила составляет около 0,14–0,24 л/кг. Хлорамбуцил ковалентно связывается с белками плазмы, в основном с альбумином (98 %), а также ковалентно связывается с эритроцитами.

Биотрансформация. Хлорамбуцил активно метаболизируется в печени путем монодихлорэтилирования и бета-окисления с образованием иприта фенилуксусной кислоты (ИФК) в качестве основного метаболита, обладающего алкилирующей активностью. Хлорамбуцил и ИФК in vivo разрушаются с образованием моно- и дигидроксипроизводных. Кроме того, хлорамбуцил реагирует с глутатионом, в результате чего образуются моно- и диглутатионовые конъюгаты хлорамбуцила. После назначения внутрь хлорамбуцила в дозе примерно 0,2 мг/кг ИФК обнаруживался в плазме некоторых пациентов уже через 15 минут; концентрация в плазме, скорректированная по средней дозе, составила 306 ± 73 нг/мл и определялась в течение от 1 до 3 часов.

Элиминация. Период полувыведения в терминальной фазе составил 1,3–1,5 часа для хлорамбуцила и примерно 1,8 часа для ИФК. Степень почечной экскреции хлорамбуцила и ИФК очень низкая: в течение 24 часов почками выводится менее 1 % введенной дозы каждого из веществ, а остальная часть дозы выводится в основном в форме моно- и дигидроксипроизводных.

• Лимфогранулематоз (болезнь Ходжкина) (Таблетки, покрытые пленочной оболочкой, 2 мг)
• Злокачественные лимфомы (в т. ч. лимфосаркома) (Таблетки, покрытые пленочной оболочкой, 2 мг)
• Хронический лимфолейкоз (Таблетки, покрытые пленочной оболочкой, 2 мг)
• Макроглобулинемия Вальденстрема (Таблетки, покрытые пленочной оболочкой, 2 мг)

• Гиперчувствительность к хлорамбуцилу.
• Беременность и период грудного вскармливания.
• Детский возраст до 3 лет (для данной лекарственной формы).

Необходимо сопоставить риск и пользу при применении в следующих случаях:

• Угнетение функции костного мозга (выраженные лейкопения, тромбоцитопения и анемия).
• Ветряная оспа (в настоящее время или недавно перенесенная).
• Опоясывающий герпес.
• Острые инфекционные заболевания вирусной, грибковой и бактериальной природы.
• Инфильтрация костного мозга опухолевыми клетками.
• Подагра (в анамнезе).
• Нефроуролитиаз уратный.
• Травма головы (в анамнезе).
• Эпилепсия (в анамнезе).
• Тяжелые заболевания печени и почек.

Беременность. Применение хлорамбуцила в период беременности противопоказано.

Лактация. Применение хлорамбуцила в период грудного вскармливания противопоказано.

Пациентам детородного возраста следует использовать надежные методы контрацепции. У пациентов, получающих хлорамбуцил, наблюдались аменорея и азооспермия.

Хлорамбуцил является активным цитотоксическим препаратом, который должен применяться только под контролем врачей, имеющих опыт в назначении подобных препаратов. Следует обращаться к специальной литературе для получения полной информации при выборе режима дозирования. Препарат следует принимать внутрь ежедневно на голодный желудок (за час до еды или через 3 часа после еды). Деление таблеток запрещено.

Лимфогранулематоз (болезнь Ходжкина), взрослые: в виде монотерапии для паллиативного лечения распространенной формы заболевания препарат применяют обычно в дозе 0,2 мг/кг массы тела в сутки в течение 4–8 недель. Хлорамбуцил обычно является одним из компонентов комбинированной терапии, в связи с чем могут использоваться разные режимы.

Неходжкинские лимфомы, взрослые: в виде монотерапии хлорамбуцил обычно применяют первоначально в дозе 0,1–0,2 мг/кг массы тела в сутки в течение 4–8 недель; затем проводят поддерживающую терапию либо в меньшей суточной дозе, либо прерывистыми курсами.

Хронический лимфолейкоз, взрослые: лечение обычно начинают после появления симптомов заболевания или при наличии признаков нарушения функции костного мозга (но не поражения костного мозга), определенных по картине периферической крови. Начальная доза составляет 0,15 мг/кг массы тела в сутки до тех пор, пока общее число лейкоцитов крови не снизится до 10 000/мкл. Через 4 недели после окончания первого курса терапии лечение можно возобновить в поддерживающей дозе 0,1 мг/кг массы тела в сутки. Пациентам с признаками недостаточности костного мозга сначала назначают преднизолон, и после появления признаков регенерации костного мозга начинают лечение хлорамбуцилом.

Макроглобулинемия Вальденстрема, взрослые: начальная доза составляет 6–12 мг/сутки ежедневно до возникновения лейкопении, в дальнейшем рекомендуется проводить поддерживающую терапию в дозе 2–8 мг/сутки ежедневно в течение неопределенного срока.

Дети: препарат может применяться для лечения болезни Ходжкина и неходжкинской лимфомы у детей; режим дозирования такой же, как у взрослых пациентов.

Пациенты с нарушением функции почек: коррекция дозы не требуется.

Пациенты с нарушением функции печени: необходимо тщательно наблюдать за развитием токсических эффектов; при тяжелых нарушениях функции печени требуется снижение дозы. Достаточных данных для конкретных рекомендаций по коррекции дозы нет.

Пациенты пожилого возраста: рекомендован мониторинг функции почек и печени; дозу следует титровать осторожно, начиная с минимальной эффективной дозы.

Доброкачественные, злокачественные и неуточненные новообразования (включая кисты и полипы)

Острые вторичные злокачественные заболевания системы крови (особенно лейкоз и миелодиспластический синдром), особенно после длительного лечения — Часто

Нарушения со стороны крови и лимфатической системы

Лейкопения, нейтропения, тромбоцитопения, панцитопения, подавление функции костного мозга — Очень часто

Анемия — Часто

Необратимая недостаточность костного мозга — Очень редко

Нарушения со стороны иммунной системы

Реакции гиперчувствительности (крапивница, ангионевротический отек) — Редко

Нарушения со стороны нервной системы

Судороги у детей с нефротическим синдромом — Часто

Парциальные и/или генерализованные судороги у детей и взрослых, получающих терапевтические суточные дозы или режимы высокодозной пульс-терапии — Редко

Двигательные расстройства (тремор, мышечные подергивания, миоклонус) при отсутствии судорог; периферическая нейропатия — Очень редко

Нарушения со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения

Интерстициальный фиброз легких, интерстициальная пневмония — Очень редко

Желудочно-кишечные нарушения

Тошнота, рвота, диарея, язвенный стоматит — Часто

Нарушения со стороны печени и желчевыводящих путей

Гепатотоксичность, желтуха — Редко

Нарушения со стороны кожи и подкожных тканей

Сыпь — Нечасто

Синдром Стивенса–Джонсона, токсический эпидермальный некролиз — Редко

Нарушения со стороны почек и мочевыводящих путей

Асептический цистит — Очень редко

Нарушения со стороны репродуктивной системы и молочных желез

Аменорея, азооспермия — Частота неизвестна

Общие нарушения и реакции в месте введения

Лихорадка — Редко

Классификация частот: очень часто (≥1/10), часто (≥1/100 и <1/10), нечасто (≥1/1000 и <1/100), редко (≥1/10000 и <1/1000), очень редко (<1/10000), частота неизвестна (невозможно оценить из доступных данных).

Симптомы. Обратимая панцитопения, повышенная возбудимость, атаксия, повторные эпилептоидные припадки типа grand mal.

Лечение. Специфический антидот к хлорамбуцилу неизвестен. Немедленное промывание желудка, мониторинг и поддержание жизненно важных функций организма, тщательный контроль анализов крови и общие поддерживающие мероприятия, в том числе переливание крови или ее компонентов по показаниям. Диализ не эффективен.

Живые вакцины

Не рекомендуется прием препарата в период вакцинации живыми вакцинами. Вакцинация с использованием живой вакцины может вызвать инфекцию у пациента с ослабленным иммунитетом.

Аналоги пуриновых нуклеозидов (флударабин, пентостатин, кладрибин)

Аналоги пуриновых нуклеозидов (флударабин, пентостатин, кладрибин) повышали цитотоксичность хлорамбуцила в исследованиях ex vivo, однако клиническое значение этих данных не определено.

Применение цитотоксического препарата. Хлорамбуцил является активным цитотоксическим препаратом и должен применяться только под контролем врачей, имеющих опыт в назначении подобных препаратов.

Угнетение функции костного мозга и наблюдение. Поскольку хлорамбуцил может вызывать необратимое угнетение функции костного мозга, во время лечения необходимо систематически проводить общий анализ крови с подсчетом форменных элементов периферической крови. При применении в терапевтических дозах препарат угнетает выработку лимфоцитов и в меньшей степени влияет на количество нейтрофилов и тромбоцитов, а также на уровень гемоглобина. Нет необходимости прекращать прием препарата при первых признаках снижения количества нейтрофилов, однако следует помнить, что снижение их количества может продолжаться в течение 10 и более дней после приема последней дозы. При лимфоцитарной инфильтрации костного мозга или в случае его гипоплазии суточная доза не должна превышать 0,1 мг/кг массы тела.

Предшествующая лучевая и цитостатическая терапия. Хлорамбуцил не следует назначать пациентам, недавно подвергшимся лучевой терапии или получавшим лечение цитостатическими препаратами.

Риск судорог. Дети с нефротическим синдромом, пациенты, получающие высокодозную пульс-терапию, а также пациенты с судорожными припадками в анамнезе должны находиться под тщательным наблюдением врача в течение курса лечения, поскольку у них может быть повышен риск развития судорог.

Мутагенность и канцерогенность. Показано, что хлорамбуцил может вызывать хроматидные или хромосомные повреждения у человека. Сообщалось о возникновении острых вторичных гемобластозов (включая лейкоз и миелодиспластический синдром), особенно после длительного лечения. Применение алкилирующих цитотоксических препаратов, в том числе хлорамбуцила, значительно увеличивает частоту возникновения острого лейкоза. При рассмотрении вопроса об использовании хлорамбуцила необходимо оценивать соотношение риска развития лейкоза к потенциальной терапевтической пользе.

Применение живой вакцины. Вакцинация с использованием живых вакцин у пациентов с ослабленным иммунитетом не рекомендуется.

Пересадка стволовых клеток. Пациентам, которым возможно предстоит аутотрансплантация стволовых клеток, не следует назначать длительное лечение хлорамбуцилом.

Контрацепция. Пациентам детородного возраста следует использовать надежные методы контрацепции.

Нет данных о влиянии хлорамбуцила на способность управлять транспортными средствами и механизмами.