Фторурацил (Fluorouracil)

Фармакодинамические эффекты. 5-фтор-дезоксиуридин-монофосфат — конкурентный ингибитор фермента тимидинсинтетазы, что ведёт к блокированию синтеза дезоксирибонуклеиновой кислоты. Блокирует реакцию метилирования дезоксиуридиновой кислоты и её превращение в тимидиловую кислоту, что приводит к дефициту тимидина. Фторурацил подавляет синтез рибонуклеиновой кислоты путём включения 5-фторуридина трифосфата в её структуру, вместо уридина трифосфата. Это приводит к нарушению процессинга рибонуклеиновой кислоты и синтеза белка. Клиническая эффективность и безопасность. Фторурацил обладает высокой миелотоксичностью и гастроинтестинальной токсичностью. Максимальная эффективность действия наблюдается в пролиферативных тканях (костный мозг, кожа, слизистая оболочка). В отличие от многих противоопухолевых препаратов эффективен при опухолях желудочно-кишечного тракта. Относительно высокотоксичен, особенно сильно нарушает функцию костного мозга и желудочно-кишечного тракта.

Всасывание. Биодоступность фторурацила при внутривенном введении составляет около 80 %.

Распределение. После внутривенного и внутриартериального введения фторурацил быстро биотрансформируется и распределяется в быстро пролиферирующих тканях, таких как костный мозг, слизистая оболочка желудочно-кишечного тракта и опухолевых тканях. Объём распределения составляет 0,12 л/кг массы тела, связь с белками плазмы крови составляет приблизительно 10 %. Легко проникает через гематоэнцефалический барьер, попадая в спинномозговую жидкость и ткани головного мозга.

Биотрансформация. Метаболизируется в основном в печени с образованием активного метаболита — дигидро-5-фторурацил, период полувыведения которого значительно больше, чем фторурацила и неактивных метаболитов. В катаболизме фторурацила участвует фермент дигидропиримидиндегидрогеназа (ДПД).

Элиминация. Период полувыведения фторурацила зависит от вводимой дозы и составляет 8‒22 минуты. Через 3 ч после внутривенного введения неизменённый фторурацил в плазме крови не обнаруживается. Фторурацил выводится преимущественно лёгкими в виде двуокиси углерода (60–80 %). Около 7–20 % препарата выводится почками в неизменённом виде в течение 6 ч (90 % этого количества выводится в течение первого часа). Почечный клиренс фторурацила составляет 170–180 мл/мин. Незначительное количество фторурацила выводится жёлчью.

• Рак толстой и прямой кишки (C18, C19–C20) (Раствор для внутрисосудистого введения)
• Рак молочной железы (C50) (Раствор для внутрисосудистого введения)
• Рак пищевода (C15) (Раствор для внутрисосудистого введения)
• Рак желудка (C16) (Раствор для внутрисосудистого введения)
• Рак поджелудочной железы (C25) (Раствор для внутрисосудистого введения)
• Первичный рак печени (C22) (Раствор для внутрисосудистого введения)
• Рак яичников (C56) (Раствор для внутрисосудистого введения)
• Рак шейки матки (C53) (Раствор для внутрисосудистого введения)
• Рак мочевого пузыря (C67) (Раствор для внутрисосудистого введения)
• Злокачественные опухоли головы и шеи (C00–C14) (Раствор для внутрисосудистого введения)
• Рак предстательной железы (C61) (Раствор для внутрисосудистого введения)
• Рак надпочечников (C74) (Раствор для внутрисосудистого введения)
• Рак вульвы (C51) (Раствор для внутрисосудистого введения)
• Рак полового члена (C60) (Раствор для внутрисосудистого введения)
• Карциноид (C7A.0) (Раствор для внутрисосудистого введения)

• Гиперчувствительность к фторурацилу или к любому из вспомогательных веществ
• Выраженная лейкопения, нейтропения, тромбоцитопения
• Угнетение костно-мозгового кроветворения
• Активное кровотечение
• Стоматит, изъязвления слизистой оболочки полости рта и желудочно-кишечного тракта
• Псевдомембранозный энтероколит
• Тяжёлые инфекции
• Тяжёлые нарушения функции печени
• Тяжёлые нарушения функции почек
• Беременность
• Период грудного вскармливания (в ходе терапии и в течение 2 недель после последнего введения препарата)
• Детский возраст
• Комбинация с ингибиторами дигидропиримидиндегидрогеназы (ДПД) (бривудин, соривудин)
• Установленный полный дефицит активности ДПД
• Ослабленные пациенты

• Почечная недостаточность лёгкой и средней степени тяжести
• Печёночная недостаточность лёгкой и средней степени тяжести
• Острые инфекционные заболевания вирусной, грибковой или бактериальной природы (в том числе туберкулёз, ветряная оспа, опоясывающий лишай)
• Сердечно-сосудистые заболевания в анамнезе
• Инфильтрация костного мозга опухолевыми клетками
• Ранее проводившаяся лучевая терапия или химиотерапия
• Частичный дефицит ДПД

Беременность. Фторурацил может оказывать мутагенное действие и не должен применяться в период беременности. Женщины репродуктивного возраста должны применять надёжные методы контрацепции во время лечения фторурацилом и как минимум в течение 6 месяцев после его окончания. Если пациентка забеременеет во время лечения препаратом, следует рассмотреть вопрос о генетическом консультировании.

Лактация. Грудное вскармливание противопоказано во время применения фторурацила и в течение 2 недель после последнего применения препарата.

Фторурацил может вызвать генетические нарушения. Мужчины, получающие терапию фторурацилом, должны использовать эффективные методы контрацепции во время и в течение 6 месяцев после применения фторурацила. Следует проконсультироваться с врачом о возможности криоконсервации спермы до начала лечения из-за возможного необратимого бесплодия вследствие применения фторурацила.

Лечение препаратом должно осуществляться под наблюдением врача-онколога, имеющего опыт применения антиметаболитов. Доза и схема терапии определяются индивидуально в зависимости от состояния пациента и вида рака, а также в зависимости от того, применяется ли фторурацил в виде монотерапии или в комбинации с другими препаратами. Начинать лечение необходимо в условиях стационара.

Раствор для внутрисосудистого введения (взрослые): суточная доза не должна превышать 1 г. Рекомендуются следующие дозы и режимы:

• 500 мг/м² или 12‒13,5 мг/кг ежедневно в течение 3‒5 дней, интервал между курсами — 4 недели;
• 600 мг/м² или 15 мг/кг (высшая разовая доза 1 г) 1 раз в неделю, 6‒10 доз;
• 600 мг/м² в 1 и 8 дни внутривенно в комбинациях с другими цитостатиками.

При применении в сочетании с кальция фолинатом дозу фторурацила обычно уменьшают на 25‒30 %. При значительном снижении массы тела, сниженной функции костного мозга, нарушении функции печени или почек, в ранний послеоперационный период (до 30 дней) после обширного хирургического вмешательства начальная доза должна быть уменьшена на 1/3 или 1/2.

Способ применения. Препарат вводят внутривенно струйно или путём медленной инфузии, внутриартериально, внутриполостно.

Дети. Безопасность и эффективность препарата у детей в возрасте от 0 до 18 лет не установлены. Данные отсутствуют.

Нежелательная реакция — Частота

Инфекции и инвазии

Инфекции — Очень часто

Развитие вторичных инфекций, сепсис — Частота неизвестна

Нарушения со стороны крови и лимфатической системы

Миелосупрессия (дозолимитирующая лейкопения, нейтропения, тромбоцитопения), анемия, носовое кровотечение — Очень часто

Фебрильная нейтропения — Часто

Агранулоцитоз, панцитопения — Очень редко

Нарушения со стороны иммунной системы

Иммуносупрессия с увеличением частоты возникновения инфекционных заболеваний — Очень часто

Генерализованные аллергические реакции, анафилактический шок — Редко

Нарушения со стороны эндокринной системы

Повышение общего тироксина (Т₄) и трийодтиронина (Т₃) в плазме крови без повышения содержания свободного Т₄ и тиреотропного гормона (ТТГ) и без клинических признаков гипертиреоза — Частота неизвестна

Нарушения метаболизма и питания

Гиперурикемия — Очень часто

Нарушения со стороны нервной системы

Нистагм, головная боль, вертиго, паркинсонизм, пирамидные симптомы, транзиторный обратимый церебральный синдром (атаксия, спутанность сознания, экстрапирамидальные двигательные и кортикальные расстройства), сонливость, эйфория, ретробульбарный неврит — Нечасто

Периферическая нейропатия (при применении в сочетании с лучевой терапией) — Редко

Дисгевзия, лейкоэнцефалопатия (атаксия, нарушение речи, спутанность сознания, нарушение ориентации, миастения, афазия, судороги, кома, инфаркт головного мозга при комбинированной терапии с митомицином или цисплатином) — Очень редко

Печёночная энцефалопатия — Частота неизвестна

Нарушения со стороны органа зрения

Конъюнктивит, избыточное слезотечение вследствие стеноза протоков, нечёткость зрения, снижение остроты зрения, блефарит, выворот века (эктропион), светобоязнь, неврит зрительного нерва, диплопия, ограничение подвижности глаз, нарушение зрения, корковая слепота (при высоких дозах) — Нечасто

Нарушения со стороны сердца

Ишемические изменения на ЭКГ — Очень часто

Боли в области сердца — Часто

Аритмии, ишемия, инфаркт миокарда, миокардит, дилатационная кардиомиопатия, кардиогенный шок, сердечная недостаточность — Нечасто

Стенокардия, остановка сердца, внезапная сердечная смерть — Очень редко

Перикардит — Частота неизвестна

Нарушения со стороны сосудов

Снижение артериального давления — Нечасто

Тромбофлебит — Редко

Нарушение периферического, церебрального и интестинального кровообращения, синдром Рейно, тромбоэмболия — Частота неизвестна

Нарушения со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения

Бронхоспазм — Очень часто

Желудочно-кишечные нарушения

Снижение аппетита, воспаление и/или изъязвление слизистой оболочки ЖКТ (стоматит, эзофагит, фарингит, проктит), диарея, тошнота, рвота, анорексия — Очень часто

Обезвоживание, изъязвления и кровотечения из желудочно-кишечного тракта, отслойка некротизированного эпителия слизистых оболочек — Нечасто

Изжога — Частота неизвестна

Нарушения со стороны печени и желчевыводящих путей

Повреждение клеток печени, некалькулёзный холецистит, нарушение функции печени — Нечасто

Некроз печени (в том числе с летальным исходом) — Очень редко

Нарушения со стороны кожи и подкожных тканей

Алопеция (обратимая), удлинение сроков заживления ран, синдром ладонно-подошвенной эритродизестезии — Очень часто

Экзантемы, гиперпигментация или депигментация кожи, сухость кожи, трещины кожи, эритема, зуд кожных покровов, макулопапулёзная сыпь, телеангиэктазии, изменение и схождение ногтевых пластинок (диффузная синяя пигментация, гиперпигментация, ониходистрофия, онихолизис, боль и утолщение ногтевого ложа, паронихий), фотосенсибилизация, дерматит, крапивница — Нечасто

Нарушения со стороны почек и мочевыводящих путей

Почечная недостаточность — Нечасто

Нарушения со стороны репродуктивной системы и молочных желёз

Обратимое угнетение функции половых желёз, приводящее к аменорее или азооспермии — Нечасто

Общие расстройства и нарушения в месте введения

Повышенная утомляемость, общая астения, лихорадка, слабость, снижение мотивации — Очень часто

Тромбофлебит в месте введения — Частота неизвестна

Классификация частот: очень часто (≥ 1/10); часто (от ≥ 1/100 до < 1/10); нечасто (от ≥ 1/1000 до < 1/100); редко (от ≥ 1/10 000 до < 1/1000); очень редко (< 1/10 000); частота неизвестна (на основании имеющихся данных оценить невозможно).

Симптомы. Сонливость, тошнота, рвота, диарея, язвенный стоматит и желудочно-кишечное кровотечение, угнетение функции костного мозга (тромбоцитопения, лейкопения и агранулоцитоз).

Лечение. Симптоматическое. Специфический антидот к фторурацилу не известен. Возможно применение трансфузии лейкоцитарного и тромбоцитарного концентратов, антибактериальной терапии, необходимо корректировать водно-электролитный баланс. Мониторинг клинического анализа крови необходимо проводить регулярно на протяжении 4-х недель после передозировки препарата.

Цитостатики и средства, угнетающие кроветворение

Любые лечебные мероприятия, ухудшающие физическое состояние пациента или угнетающие функцию кроветворения (например, другие цитостатики), могут усиливать токсичность фторурацила. При комбинированной терапии в сочетании с другими препаратами, угнетающими функцию костного мозга, требуется коррекция дозы фторурацила.

Кальция фолинат (фолиновая кислота)

Кальция фолинат усиливает терапевтический и токсический эффекты фторурацила; выраженная диарея, иногда с летальным исходом, может возникнуть как клиническое проявление данного взаимодействия. Наиболее часто такое осложнение возникало при применении 600 мг/м² фторурацила внутривенно болюсно один раз в неделю в комбинации с кальция фолинатом.

Интерферон-альфа

При применении в комбинации с интерфероном-альфа может наблюдаться усиление как противоопухолевого эффекта, так и токсичности фторурацила.

Антрациклины

При одновременном применении фторурацила и антрациклинов может усиливаться кардиотоксический эффект последних.

Митомицин

При длительном совместном применении с митомицином наблюдалось появление гемолитического уремического синдрома.

Ингибиторы дигидропиримидиндегидрогеназы (бривудин, соривудин)

При одновременном применении с ингибиторами фермента дигидропиримидиндегидрогеназы (бривудин, соривудин) значительно увеличивается токсичность фторурацила. Интервал между применением фторурацила и бривудина, соривудина или их аналогов должен составлять не менее 4 недель.

Фенитоин

При одновременном применении фенитоина и фторурацила повышается плазменная концентрация фенитоина, что может привести к появлению симптомов интоксикации.

Аминофеназон, фенилбутазон, сульфонамиды

Фторурацил не следует применять после и совместно с терапией аминофеназоном, фенилбутазоном и сульфонамидом.

Хлордиазепоксид, дисульфирам, гризеофульвин, изониазид

Хлордиазепоксид, дисульфирам, гризеофульвин и изониазид могут усиливать активность фторурацила.

Метронидазол, циметидин, интерфероны, аллопуринол

Метронидазол, циметидин, интерфероны и аллопуринол могут повышать концентрацию фторурацила в плазме крови, тем самым повышая его токсические эффекты.

Левамизол

Левамизол может усиливать гепатотоксичность фторурацила (часто отмечается повышение активности щелочной фосфатазы, «печёночных» трансаминаз или билирубина).

Антикоагулянты непрямого действия (варфарин)

При одновременном применении фторурацила и пероральных антикоагулянтов необходимо тщательно контролировать свёртываемость крови. Имеются сообщения о снижении времени свёртывания крови по Квику при одновременном применении варфарина и фторурацила, а также в комбинации с левамизолом.

Тиазидные диуретики

У пациенток, принимающих тиазидные диуретики совместно с циклофосфамидом, метотрексатом и фторурацилом, отмечалось более выраженное снижение числа гранулоцитов по сравнению с такой же цитостатической терапией без применения тиазидных диуретиков.

Винорелбин

При одновременном применении винорелбина, фторурацила/фолиновой кислоты возможно развитие выраженного воспаления слизистых оболочек полости рта и желудочно-кишечного тракта, в том числе с летальным исходом.

Тамоксифен

У пациентов с раком молочной железы, получающих комбинированную терапию циклофосфамидом, метотрексатом, фторурацилом и тамоксифеном, увеличивается риск развития тромбоэмболических осложнений.

Живые вакцины

Фторурацил может снижать иммунологический ответ на вакцинацию. Применение живых вакцин в период лечения фторурацилом может привести к усиленной репликации вируса.

Информирование пациента. Принимая во внимание риск развития тяжёлых токсических реакций, в том числе с летальным исходом, врач обязан подробно проинформировать пациента о возможном риске и необходимых мерах безопасности. Начинать лечение необходимо в условиях стационара.

Кардиотоксичность. Применение фторпиримидинов связано с проявлениями кардиотоксичности, в том числе развитием инфаркта миокарда, стенокардии, аритмий, миокардита, кардиогенного шока, внезапной сердечной смерти и изменений на ЭКГ (включая очень редкие случаи удлинения интервала QT). Эти нежелательные реакции более часто встречаются при непрерывном внутривенном введении фторурацила, чем при внутривенном болюсном введении. Ишемическая болезнь сердца в анамнезе может быть фактором риска. При применении фторурацила необходимо регулярно контролировать функцию сердца. В случае развития выраженной кардиотоксичности лечение должно быть прекращено.

Энцефалопатия. Сообщалось о случаях развития энцефалопатии (в том числе печёночной энцефалопатии и лейкоэнцефалопатии). Признаками и симптомами являются изменение ментального статуса, спутанность сознания, дезориентация, кома или атаксия. При развитии любого из этих симптомов следует немедленно приостановить лечение и определить уровень аммиака в плазме крови. У пациентов со сниженной функцией почек/печени возрастает риск развития гипераммониемии и печёночной энцефалопатии.

Недостаточность дигидропиримидиндегидрогеназы (ДПД). Редко и внезапно развивающаяся выраженная токсичность (стоматит, диарея, воспаление слизистых оболочек, нейтропения и нейротоксичность) связана со сниженной активностью ДПД. Пациенты с определёнными мутациями гена DYPD (например, DYPD\*2A, варианты c.1679T˃G, c.2846A˃T и c.1236G˃A/HapB3), приводящими к полному или почти полному дефициту ДПД, имеют наиболее высокий риск жизнеугрожающих или летальных нежелательных реакций и не должны получать фторурацил. Рекомендуется генотипирование для выявления пациентов с повышенным риском. Лечение пациентов с частичной недостаточностью ДПД должно осуществляться с крайней осторожностью, при частом наблюдении и коррекции доз.

Гематологический контроль. Обычно развивается лейкопения; минимальное количество лейкоцитов наблюдается между 7‒14 днями первого курса терапии, иногда — через 20 дней, возвращается к норме к 30 дню. В процессе терапии необходимо не реже одного раза в неделю выполнять клинический анализ крови.

Токсичность со стороны ЖКТ. При появлении стоматита, диареи, кровотечения из ЖКТ или любой другой локализации лечение необходимо прекратить до исчезновения симптомов. При непрерывной внутривенной инфузии более вероятно, что дозолимитирующим фактором будет стоматит, а не миелосупрессия.

Мониторинг. До и во время терапии рекомендуется: ежедневный осмотр слизистой оболочки полости рта и глотки; клинический анализ крови перед каждым применением; коррекция водно-электролитного баланса; оценка функции печени (активность «печёночных» трансаминаз). При одновременном применении пероральных антикоагулянтов необходимо тщательно контролировать свёртываемость крови.

Вакцинация. В период применения препарата противопоказано применение живых вакцин, а также следует избегать контакта с людьми, недавно вакцинированными против полиомиелита.

Контрацепция. Мужчинам и женщинам репродуктивного возраста во время лечения и как минимум в течение 6 месяцев после следует применять надёжные методы контрацепции.

Вспомогательные вещества. Препарат содержит 170,14 мг натрия на 1000 мг фторурацила, что необходимо учитывать пациентам на диете с ограничением натрия.

Учитывая, что при применении препарата у пациентов могут развиться тошнота, рвота, дезориентация, спутанность сознания, головная боль, слезотечение, светобоязнь, нарушение зрения и другие симптомы, влияющие на общее состояние, от вождения автомобиля и работы с другими механизмами во время лечения следует воздержаться.