Формотерол (Formoterol)

Механизм действия. Формотерол является мощным селективным агонистом β2-адренорецепторов с низким родством к β1-адренорецепторам. Он оказывает бронхорасширяющее действие у пациентов с обратимой обструкцией дыхательных путей. Формотерол активирует аденилатциклазу, что приводит к увеличению количества циклического аденозинмонофосфата (цАМФ), который вызывает активацию протеинкиназы А. Активированная протеинкиназа А ингибирует фосфорилирование ключевых протеинов, отвечающих за контроль тонуса гладкой мышцы. Повышение внутриклеточной концентрации цАМФ также приводит к подавлению выброса ионов кальция из внутриклеточных запасов. Совокупность этих процессов приводит к бронхолитическому эффекту. Формотерол тормозит высвобождение гистамина и лейкотриенов из тучных клеток пассивно сенсибилизированных легких человека.

В доклинических исследованиях были показаны некоторые противовоспалительные свойства формотерола, например, способность препятствовать развитию отека и накоплению воспалительных клеток. В доклинических исследованиях in vitro показано, что рацемический формотерол и его (R,R)- и (S,S)-энантиомеры являются высокоселективными агонистами β2-адренорецепторов. (S,S)-энантиомер был в 800–1000 раз менее активен, чем (R,R)-энантиомер, и не оказывал негативного воздействия на активность (R,R)-энантиомера в отношении влияния на гладкую мускулатуру трахеи. Действие препарата наступает быстро (в течение 1–3 минут после ингаляции) и сохраняется в среднем 12 часов после применения разовой дозы. Формотерол эффективно предотвращает бронхоспазм, вызываемый вдыхаемыми аллергенами, физической нагрузкой, холодным воздухом, гистамином или метахолином. У пациентов с ХОБЛ стабильного течения формотерол в дозах 12 или 24 мкг 2 раза в день вызывает быстрое наступление бронхорасширяющего эффекта, который продолжается минимум 12 часов и сопровождается улучшением параметров качества жизни.

Всасывание. Как и при применении других ингаляционных лекарственных средств, около 90 % ингаляционной дозы формотерола проглатывается и быстро абсорбируется в желудочно-кишечном тракте. После ингаляции терапевтической дозы (12 мкг) дозированного аэрозоля абсорбция является быстрой и интенсивной, максимальная концентрация формотерола в плазме крови достигается приблизительно через 15 мин после ингаляции. Концентрация формотерола в плазме крови через 15 мин после ингаляции составляет 60 % от введенной дозы, а через 24 часа снижается до 10 %. После однократной ингаляции формотерола фумарата в дозе 120 мкг здоровыми добровольцами максимальная концентрация (Cmax) составляла 266 пмоль/л и достигалась в течение 5 минут. При ингаляции от 12 до 96 мкг абсорбция носит линейный характер. При приеме внутрь до 300 мкг формотерол быстро абсорбируется из ЖКТ; максимальная плазменная концентрация достигается через 30–60 мин, всасывается более 65 % принятой внутрь дозы.

Распределение. Связывание формотерола с белками плазмы составляет 61–64 % (с альбумином сыворотки крови — 34 %). При применении терапевтических доз места связывания с белком являются ненасыщаемыми.

Биотрансформация. Формотерол метаболизируется главным образом путем прямой конъюгации с глюкуроновой кислотой. Дополнительным путем биотрансформации является О-деметилирование с последующей конъюгацией с глюкуроновой кислотой. Малозначимые пути включают сульфатную конъюгацию и деформилирование с последующей сульфатной конъюгацией. В процессах глюкуронирования участвуют изоферменты UGT1A1, 1A3, 1A6, 1A7, 1A8, 1A9, 1A10, 2B7 и 2B15, в О-деметилировании — CYP2D6, CYP2C19, CYP2C9 и CYP2A6, что предполагает низкую вероятность лекарственного взаимодействия посредством ингибирования какого-либо изофермента. В терапевтических концентрациях формотерол не ингибирует изоферменты системы цитохрома P450. Фармакокинетика формотерола практически одинакова после однократного и повторного приема, что указывает на отсутствие самоиндукции или самоингибирования метаболизма.

Элиминация. Действующее вещество и его метаболиты полностью выводятся из организма: около 2/3 принятой внутрь дозы выводится почками (с мочой), около 1/3 — через кишечник (с калом). После ингаляции 8–13 % доставляемой дозы формотерола выводится в неизмененном виде с мочой. Почечный клиренс формотерола составляет 150 мл/мин. Конечный период полувыведения из плазмы крови после однократной ингаляции 120 мкг составлял 10 часов; периоды полувыведения (R,R)- и (S,S)-энантиомеров, рассчитанные по выведению почками, составляли 13,9 и 2,3 часа соответственно. По данным определения концентраций в плазме после приема внутрь период полувыведения составляет 2–3 часа.

Особые группы.

• Фармакокинетика формотерола у пациентов с нарушениями функции печени и/или почек, а также у пожилых пациентов не изучалась. Поскольку формотерол главным образом выводится из организма в результате метаболизма в печени, у пациентов с тяжелым циррозом печени следует ожидать увеличения экспозиции препарата.
• После коррекции по массе тела фармакокинетические параметры формотерола у мужчин и женщин существенно не различаются.
• У детей 5–12 лет аккумуляция препарата не превышала таковую у взрослых.

• Гиперчувствительность к формотеролу.
• Детский возраст до 12 лет (аэрозоль для ингаляций) [1]; детский возраст до 18 лет (капсулы с порошком для ингаляций) [2].
• Период грудного вскармливания.

• Тиреотоксикоз.
• Феохромоцитома.
• Гипертрофическая обструктивная кардиомиопатия.
• Идиопатический субаортальный (подклапанный аортальный) стеноз.
• Тяжелая артериальная гипертензия.
• Аневризма сердца и другие тяжелые сердечно-сосудистые заболевания (ишемическая болезнь сердца, включая острый инфаркт миокарда; нарушения ритма сердца, включая тахиаритмии; атриовентрикулярная блокада III степени; тяжелая хроническая сердечная недостаточность; окклюзирующие сосудистые заболевания, особенно атеросклеротической природы).
• Врожденное или вызываемое лекарственными средствами удлинение интервала QT (QTc > 0,44 с).
• Гипертрофия предстательной железы.
• Глаукома.
• Беременность.
• Обострение тяжелой бронхиальной астмы.
• Сахарный диабет.

Беременность. Безопасность применения формотерола при беременности до настоящего времени не установлена. Применение препарата при беременности возможно только в том случае, если предполагаемая польза для матери превышает потенциальный риск для плода. Формотерол, так же, как и другие β2-адреномиметики, может замедлять процесс родов вследствие токолитического действия (релаксирующего действия на гладкую мускулатуру матки).

Лактация. Безопасность применения формотерола в период грудного вскармливания до настоящего времени не установлена. Неизвестно, проникает ли формотерол в грудное молоко, поэтому при необходимости применения формотерола грудное вскармливание необходимо прекратить.

Данных о влиянии препарата на фертильность нет. В доклинических исследованиях влияния на фертильность при пероральном применении формотерола не выявлено [2].

Аэрозоль для ингаляций дозированный 12 мкг/доза (взрослые и дети от 12 лет): Применяется ингаляционно для поддерживающей бронхолитической терапии.

• Бронхиальная астма: обычно по одной ингаляционной дозе 12 мкг утром и вечером (всего 24 мкг в сутки). В тяжелых случаях доза может быть увеличена максимум до 2 ингаляционных доз по 12 мкг утром и вечером (всего 48 мкг в сутки). Максимальная суточная доза — 4 ингаляционные дозы по 12 мкг (48 мкг). При лечении бронхиальной астмы применять только в качестве дополнительной терапии к ингаляционным глюкокортикостероидам.
• Профилактика бронхоспазма, вызываемого физической нагрузкой или контактом с аллергеном: одна ингаляция 12 мкг за 15 мин до провокации; пациентам с тяжелыми формами астмы могут потребоваться две ингаляции по 12 мкг. ХОБЛ: для регулярной и поддерживающей терапии по 12–24 мкг (одна или две ингаляционные дозы) два раза в сутки. Суточная доза для постоянного приема не должна превышать 2 ингаляции; максимальная общая суточная доза — 4 ингаляции (плановые плюс требуемые), не более 2 ингаляционных доз в один прием [1].

Капсулы с порошком для ингаляций 12 мкг (взрослые от 18 лет): Применяются только с помощью устройства для ингаляций; не предназначены для приема внутрь.

• Бронхиальная астма: доза для регулярной поддерживающей терапии 12–24 мкг (содержимое 1–2 капсул) 2 раза в сутки только в качестве дополнительной терапии к ингаляционным глюкокортикостероидам. Максимальная рекомендованная суточная доза для взрослых — 48 мкг. При необходимости можно дополнительно применить 12–24 мкг в сутки для облегчения симптомов.
• Профилактика бронхоспазма, вызываемого физической нагрузкой или контактом с аллергеном: 12 мкг (содержимое 1 капсулы) за 15 минут до контакта/нагрузки; пациентам с тяжелыми бронхоспазмами в анамнезе — 24 мкг (содержимое 2 капсул). ХОБЛ: для регулярной поддерживающей терапии по 12–24 мкг (содержимое 1–2 капсул) 2 раза в сутки [2].

Особые группы пациентов. Теоретическое обоснование коррекции режима дозирования у пациентов с почечной или печеночной недостаточностью отсутствует, однако клинические данные по применению у этих групп отсутствуют. Данных о необходимости коррекции дозы у пациентов старше 65 лет не получено [1, 2].

Классификация частот: очень часто (≥1/10); часто (≥1/100, но <1/10); нечасто (≥1/1 000, но <1/100); редко (≥1/10 000, но <1/1 000); очень редко (<1/10 000); частота неизвестна (на основании имеющихся данных оценить невозможно). Лечение β2-адреномиметиками может приводить к повышению концентрации в крови инсулина, свободных жирных кислот, глицерина и кетоновых тел.

Симптомы. Наиболее вероятно развитие симптомов, типичных для β2-адреномиметиков: тремор, головная боль, учащенное сердцебиение. Сообщалось о тахикардии (до 200 уд/мин), гипергликемии, гипокалиемии, удлинении интервала QTc, аритмии, желудочковых аритмиях, метаболическом ацидозе, тошноте и рвоте, повышении или понижении артериального давления, нервозности, судорогах, спазме мышц, сухости во рту, головокружении, слабости, тревоге, боли за грудиной, сонливости. Как и для всех ингаляционных симпатомиметиков, при передозировке возможна остановка сердца и смертельный исход.

Лечение. Показано симптоматическое и поддерживающее лечение; в серьезных случаях необходима госпитализация. Возможно применение кардиоселективных β-адреноблокаторов только при соблюдении чрезвычайной осторожности, так как их назначение может спровоцировать бронхоспазм. При этом необходим контроль содержания калия в сыворотке крови. Рекомендован контроль показателей сердечной деятельности.

Препараты, удлиняющие интервал QT. Антиаритмические средства Iа класса (хинидин, дизопирамид, прокаинамид) и III класса (соталол, амиодарон), фенотиазины, некоторые антигистаминные средства (терфенадин, астемизол, мизоластин), ингибиторы моноаминооксидазы, трициклические антидепрессанты, эритромицин для внутривенного введения, пентамидин, сультоприд, ванкомицин, галофантрин, бепридил могут удлинять интервал QTc и увеличивать риск развития желудочковых нарушений ритма. Существует вероятность повышения риска желудочковой аритмии вследствие фармакодинамического взаимодействия при совместном применении формотерола с другими лекарственными средствами, удлиняющими интервал QTc. Рекомендация: избегать совместного применения; при необходимости — контроль ЭКГ (интервал QTc) и сердечной деятельности.

Симпатомиметические средства. Одновременное применение симпатомиметических средств, таких как другие β2-адреномиметики или эпинефрин (адреналин), может потенцировать нежелательные эффекты формотерола, что может потребовать коррекции режима его дозирования.

Производные ксантина (теофиллин). Одновременное применение формотерола и теофиллина может приводить к взаимному потенцированию бронхолитических эффектов, но при этом возможно увеличение нежелательных эффектов, таких как нарушения сердечного ритма. Рекомендация: применять с осторожностью; контроль ЧСС, ритма сердца и содержания калия в сыворотке крови.

Глюкокортикостероиды. Одновременное применение с глюкокортикостероидами может усилить гипокалиемическое действие β2-адреномиметиков. Гипокалиемия может усиливать предрасположенность к аритмии. Вместе с тем ингаляционные глюкокортикостероиды являются обязательным компонентом базисной терапии бронхиальной астмы при применении формотерола. Рекомендация: контролировать содержание калия в сыворотке крови; при необходимости возмещать потери калия.

Диуретики (тиазидные и петлевые). Одновременное применение с тиазидными и петлевыми диуретиками может усилить гипокалиемическое действие β2-адреномиметиков, повышая риск аритмий. Рекомендация: контролировать содержание калия в сыворотке крови; при необходимости возмещать потери калия.

Сердечные гликозиды (препараты наперстянки). Вследствие снижения содержания калия в сыворотке крови могут усиливаться эффекты лекарственных препаратов наперстянки, повышается риск аритмии. Рекомендация: контроль уровня калия и показателей сердечной деятельности; соблюдать осторожность.

L-допа, L-тироксин, окситоцин, этанол. L-допа, L-тироксин, окситоцин или этанол потенцируют симпатомиметические эффекты и могут способствовать развитию нарушений регуляции работы сердечно-сосудистой системы при одновременном применении с формотеролом. Рекомендация: соблюдать осторожность; контроль сердечно-сосудистого статуса.

Галогенсодержащие анестетики. Существует повышенный риск развития аритмии у пациентов на фоне одновременно проводимой анестезии галогенизированными углеводородами. Рекомендация: исключить применение формотерола в течение 12 часов до плановой общей анестезии галогенсодержащими анестетиками.

Антихолинергические препараты. Бронхорасширяющее действие формотерола может усиливаться антихолинергическими препаратами. Рекомендация: учитывать возможное усиление бронхорасширяющего эффекта при совместном применении.

β-адреноблокаторы. β-адреноблокаторы могут уменьшать действие формотерола. Препарат не должен одновременно применяться с β-адреноблокаторами (включая глазные капли), за исключением случаев, когда их применение продиктовано настоятельной необходимостью.

Дисульфирам, метронидазол. Из-за содержания небольшого количества этанола в составе аэрозоля для ингаляций у пациентов, принимающих одновременно дисульфирам или метронидазол, возможно развитие реакций, обусловленных непереносимостью этанола [1].

Формотерол не следует применять в качестве препарата, с которого следует начинать лечение бронхиальной астмы. Пациенты с бронхиальной астмой, которым требуется лечение длительно действующими β2-адреномиметиками, должны получать оптимальную поддерживающую противовоспалительную терапию (ингаляционными или пероральными глюкокортикостероидами), в том числе и после введения в схему лечения формотерола, даже при уменьшении симптомов. Сохранение симптомов или потребность в увеличении доз β2-адреномиметиков указывает на утяжеление течения основного заболевания и необходимость пересмотра поддерживающей терапии.

Не следует начинать лечение формотеролом во время остро возникшего сильного обострения бронхиальной астмы или при значительном остром утяжелении ее течения. Формотерол не предназначен для купирования острых приступов бронхиальной астмы; для этого следует применять β2-адреномиметики короткого действия. Внезапное и прогрессирующее усиление бронхообструкции может угрожать жизни пациента и потребовать немедленного медицинского вмешательства.

Формотерол относится к классу агонистов β2-адренорецепторов длительного действия. На фоне применения другого агониста β2-адренорецепторов длительного действия (салметерола) отмечалось увеличение частоты летальных исходов, связанных с бронхиальной астмой. В клинических исследованиях при применении формотерола отмечалось небольшое повышение частоты развития тяжелых обострений бронхиальной астмы по сравнению с плацебо, особенно у детей 5–12 лет.

Следует применять наименьшие эффективные дозы и не превышать максимальную суточную дозу. Значительное превышение предписанных доз может быть опасным из-за влияния на сердце (нарушение сердечного ритма, повышение АД) в сочетании с нарушениями электролитного баланса.

Гипокалиемия. Лечение β2-адреномиметиками может вызвать выраженную гипокалиемию, что увеличивает риск развития аритмий. Особая осторожность рекомендуется при острой тяжелой бронхиальной астме, так как гипоксия может увеличивать риск гипокалиемии. Гипокалиемическое действие может быть усилено сопутствующим лечением (производными ксантина, глюкокортикостероидами, диуретиками). Содержание калия в сыворотке крови следует регулярно контролировать.

Парадоксальный бронхоспазм. Следует учитывать возможность развития парадоксального бронхоспазма; в этом случае необходимо немедленно прекратить применение препарата и назначить альтернативное лечение.

Сахарный диабет. Вследствие гипергликемического действия β2-адреномиметиков в начале их применения у пациентов с сахарным диабетом необходимо дополнительно контролировать концентрацию глюкозы в крови.

Удлинение интервала QTc. Формотерол может вызывать увеличение продолжительности интервала QTc. Следует соблюдать осторожность у пациентов с врожденным или вызываемым лекарственными препаратами удлинением интервала QTc (QTc > 0,44 с) и у пациентов, получающих лекарственные средства, способные увеличивать продолжительность интервала QTc.

Анестезия. Если планируется проведение общей анестезии с помощью галогенсодержащих анестетиков, следует удостовериться, что формотерол не применялся в течение 12 часов до начала анестезии.

Для спортсменов: использование препарата не в лечебных целях расценивается как допинг.

В случае появления нежелательных реакций (например, головокружения, сонливости и других нарушений со стороны центральной нервной системы) возможно неблагоприятное влияние на способность управлять транспортными средствами или заниматься другими потенциально опасными видами деятельности. Пациентам, у которых на фоне применения препарата возникает головокружение или другие нарушения со стороны ЦНС, следует воздержаться от управления транспортными средствами и/или работы с механизмами.