Тетракозактид (Tetracosactide)

Тетракозактид состоит из первых 24 аминокислот, входящих в состав естественного адренокортикотропного гормона (АКТГ). Так же как и АКТГ, тетракозактид стимулирует продукцию корой надпочечников глюкокортикостероидов и минералокортикостероидов и, в меньшей степени, андрогенов. Всё это объясняет терапевтический эффект препарата при заболеваниях, обычно поддающихся лечению глюкокортикостероидами. Тетракозактид оказывает противовоспалительное, противоаллергическое и иммунодепрессивное действие, тормозит развитие соединительной ткани, влияет на углеводный, жировой, белковый, минеральный обмен [1]. Фармакологическая активность препарата не может сравниться с активностью глюкокортикостероидов, так как под влиянием АКТГ, в противоположность лечению одними глюкокортикостероидами, ткани подвергаются действию физиологического спектра кортикостероидов [2]. Повышение дозы не увеличивает фармакодинамический ответ, а только удлиняет продолжительность его действия. Более продолжительное применение, по результатам исследований, в минимальной степени подавляет гипоталамо-гипофизарно-надпочечниковую систему по сравнению с длительной терапией глюкокортикостероидами [2]. АКТГ связывается со специфическим рецептором мембраны клеток коры надпочечников. Образовавшийся комплекс гормон-рецептор активирует аденилатциклазу, которая участвует в образовании циклического аденозинмонофосфата (АМФ), который, в свою очередь, активирует протеинкиназу, обеспечивающую синтез прегненолона из холестерина. Посредством различных ферментативных реакций из прегненолона синтезируются разнообразные кортикостероиды [1]. После применения 1 мг тетракозактида внутримышечно концентрация кортизола возрастает, и наивысшие значения её регистрируются в течение 8–12 часов после инъекции. Повышенная концентрация кортизола сохраняется на протяжении до 24 часов и возвращается к исходной спустя приблизительно 36–48 часов [2]. Замедленное высвобождение тетракозактида из лекарственной формы обеспечивает длительное действие препарата. Так, повышение концентрации кортизола в плазме после внутримышечного (в/м) введения 1 мг препарата сохраняется в течение 24–32 часов [1].

Всасывание. После в/м инъекции 1 мг препарата концентрации тетракозактида в плазме варьировали от 200 до 300 пг/мл и поддерживались в течение 12 часов. Замедленное высвобождение активного вещества из места в/м инъекции обеспечено адсорбцией тетракозактида на фосфате цинка [1].

Распределение. Кажущийся объём распределения тетракозактида составляет около 0,4 л/кг [1]. Тетракозактид не проникает через плацентарный барьер. Возможность проникновения тетракозактида в грудное молоко не изучена [2].

Биотрансформация. В плазме крови тетракозактид быстро распадается под действием ферментативного гидролиза сначала на неактивные олигопептиды, затем — на свободные аминокислоты [1].

Элиминация. Период терминальной фазы полувыведения тетракозактида составляет примерно 3 часа. Тетракозактид выводится преимущественно почками [2].

Особые группы. Исследований у пациентов с нарушением функции почек не проводилось. Исследований у пациентов с нарушением функции печени не проводилось. Данных за необходимость коррекции дозы у пожилых людей (65 лет и старше) не получено [2].

• Рассеянный склероз (обострение) (Суспензия для внутримышечного введения 1 мг/мл)
• Синдром Веста (инфантильная миоклоническая энцефалопатия с гипсаритмией) (Суспензия для внутримышечного введения 1 мг/мл)
• Краткосрочная терапия ревматических заболеваний и состояний, при которых обычно показаны глюкокортикостероиды; больным с заболеваниями желудочно-кишечного тракта, которые плохо переносят приём глюкокортикостероидов внутрь; случаи, когда применение обычных доз глюкокортикостероидов не приводит к адекватному эффекту (Суспензия для внутримышечного введения 1 мг/мл)
• Длительное лечение кожных заболеваний, обычно отвечающих на терапию глюкокортикостероидами, — в т.ч. пузырчатки, хронической экземы тяжёлого течения, эритродермической или пустулёзной форм псориаза (Суспензия для внутримышечного введения 1 мг/мл)
• Язвенный колит (Суспензия для внутримышечного введения 1 мг/мл)
• Регионарный энтерит (Суспензия для внутримышечного введения 1 мг/мл)
• Онкологические заболевания — в качестве дополнительного метода лечения с целью улучшения переносимости химиотерапии (Суспензия для внутримышечного введения 1 мг/мл)
• Диагностическое применение для определения недостаточности функции коры надпочечников: пятичасовой тест в тех случаях, когда тридцатиминутный тест дал сомнительный результат, а также с целью определения функционального резерва коры надпочечников (Суспензия для внутримышечного введения 1 мг/мл)

• Повышенная чувствительность к тетракозактиду и/или АКТГ
• Острые психозы
• Инфекционные заболевания
• Язвенная болезнь желудка и двенадцатиперстной кишки в фазе обострения
• Рефрактерная сердечная недостаточность
• Синдром Иценко-Кушинга
• Лечение первичной недостаточности коры надпочечников
• Адреногенитальный синдром
• Системные микозы
• Одновременное применение живых или ослабленных вакцин с иммуносупрессивными дозами тетракозактида
• Беременность и период грудного вскармливания

В связи с повышенным риском анафилактических реакций тетракозактид не следует применять для лечения бронхиальной астмы или других аллергических заболеваний.

Следует сопоставить потенциальный риск, связанный с применением препарата, и ожидаемую пользу от терапии при назначении пациентам со следующими заболеваниями и состояниями:

• Язвенный колит
• Дивертикулит
• Недавно созданный межкишечный анастомоз
• Почечная недостаточность
• Артериальная гипертензия
• Предрасположенность к тромбоэмболии
• Остеопороз
• Миастения
• Поражение глаз простым герпесом (возможно развитие перфорации роговицы)
• Латентный или активный амебиаз (тетракозактид может активировать латентный амебиаз; перед началом терапии рекомендуется его исключить)
• Латентный туберкулёз или положительная реакция на туберкулин (необходимо внимательное наблюдение, поскольку возможно развитие клинических проявлений заболевания; во время длительной терапии такие пациенты должны получать профилактическую химиотерапию)
• Проведение любых процедур по иммунизации (на фоне терапии снижается образование антител); во время лечения не следует проводить вакцинацию против оспы

Беременность. Применение тетракозактида при беременности противопоказано [1, 2]. Тетракозактид не проникает через плацентарный барьер [2].

Период грудного вскармливания. Применение тетракозактида в период грудного вскармливания противопоказано [1, 2]. Возможность проникновения тетракозактида в грудное молоко не изучена [2].

В источниках не указано.

Препарат вводят внутримышечно (в/м). Перед применением ампулу встряхнуть. Внутривенное введение не допускается.

Терапевтическое применение. Лечение начинают с ежедневного применения. Примерно через 3 дня лечение продолжают в интермиттирующем режиме.

Взрослые и дети старше 15 лет: начальная доза 1 мг ежедневно. В острых случаях и в онкологической практике лечение может быть начато с дозы 1 мг, применяемой каждые 12 часов. После исчезновения острых симптомов заболевания препарат обычно вводят в дозе 1 мг через каждые 2–3 дня. В тех случаях, когда отмечается хороший эффект, доза может быть уменьшена до минимальной — 0,5 мг через каждые 2–3 дня или 1 мг 1 раз в неделю.

Дети младшего возраста (от 3 до 6 лет): начальная доза 0,25–0,5 мг ежедневно; поддерживающая доза — 0,25–0,5 мг через каждые 2–8 дней.

Дети школьного возраста (от 6 до 15 лет): начальная доза 0,25–1 мг ежедневно; поддерживающая доза — 0,25–1 мг через каждые 2–8 дней.

Пациенты с нарушением функции почек: исследований не проводилось.

Пациенты с нарушением функции печени: исследований не проводилось.

Пожилые пациенты (старше 65 лет): данных за необходимость коррекции дозы не получено.

Диагностическое применение (пятичасовой тест): концентрацию кортизола измеряют непосредственно перед введением и через 0,5; 1; 2; 3; 4 и 5 часов после в/м инъекции. Если функция надпочечников в норме, базальные концентрации (> 200 нмоль/л) удваиваются в течение первого часа и далее медленно увеличиваются: 1 час — 600–1250 нмоль/л; 2 час — 750–1500 нмоль/л; 3 час — 800–1550 нмоль/л; 4 час — 950–1650 нмоль/л; 5 час — 1000–1800 нмоль/л. Если концентрации кортизола увеличиваются медленнее, это может свидетельствовать о болезни Аддисона, вторичной недостаточности функции коры надпочечников вследствие нарушений функций гипоталамо-гипофизарной системы или передозировке глюкокортикостероидов. Для дифференциальной диагностики первичной и вторичной гипофункции надпочечников следует провести 3-дневный тест. Все образцы плазмы должны храниться в холодильнике до определения концентрации кортизола плазмы.

Инфекции и инвазии

Повышенная подверженность инфекциям — Частота неизвестна

Абсцесс — Частота неизвестна

Нарушения со стороны крови и лимфатической системы

Лейкоцитоз — Частота неизвестна

Нарушения со стороны иммунной системы

Гиперчувствительность (проявления: кожные реакции в месте инъекции, головокружение, тошнота, рвота, крапивница, зуд, чувство жара, слабость, одышка, ангионевротический отёк) — Частота неизвестна

Анафилактический шок — Частота неизвестна

Эндокринные нарушения

Кровоизлияния в надпочечники — Частота неизвестна

Нерегулярный менструальный цикл — Частота неизвестна

Синдром Иценко-Кушинга (нарушения белкового, углеводного, жирового и водно-электролитного обмена) — Частота неизвестна

Вторичная недостаточность коры надпочечников и гипофиза, особенно во время стресса (после травмы, хирургических вмешательств или заболеваний) — Частота неизвестна

Снижение толерантности к углеводам — Частота неизвестна

Гипергликемия — Частота неизвестна

Развитие клинических проявлений латентного сахарного диабета — Частота неизвестна

Гирсутизм — Частота неизвестна

Нарушения метаболизма и питания

Повышенный аппетит — Частота неизвестна

Увеличение массы тела — Частота неизвестна

Гипокалиемия — Частота неизвестна

Нарушения кальциевого обмена (стероидный остеопороз) — Частота неизвестна

Задержка натрия — Частота неизвестна

Задержка воды — Частота неизвестна

Психические нарушения

Психические расстройства (эйфория, бессонница, колебания настроения, изменения личности, тяжёлая депрессия, явные психотические явления) — Частота неизвестна

Усиление имеющейся эмоциональной нестабильности или психотических явлений — Частота неизвестна

Нарушения со стороны нервной системы

Головная боль — Частота неизвестна

Головокружение — Частота неизвестна

Судороги — Частота неизвестна

Незначительное повышение внутричерепного давления с отёком соска зрительного нерва (обычно после окончания лечения) — Частота неизвестна

Нарушения со стороны органа зрения

Субкапсулярная катаракта — Частота неизвестна

Повышение внутриглазного давления — Частота неизвестна

Глаукома — Частота неизвестна

Экзофтальм — Частота неизвестна

Снижение зрения — Частота неизвестна

Нарушения со стороны сердца

Хроническая сердечная недостаточность — Частота неизвестна

Обратимая гипертрофия миокарда (у детей до 5 лет при длительном лечении в больших дозах) — Частота неизвестна

Нарушения со стороны сосудов

Тромбоэмболия — Частота неизвестна

Некротизирующий ангиит — Частота неизвестна

Повышение артериального давления — Частота неизвестна

Желудочно-кишечные нарушения

Пептическая язва с возможной перфорацией и кровотечением — Частота неизвестна

Панкреатит — Частота неизвестна

Вздутие живота — Частота неизвестна

Язвенный эзофагит — Частота неизвестна

Тошнота — Частота неизвестна

Рвота — Частота неизвестна

Нарушения со стороны кожи и подкожных тканей

Атрофия кожи — Частота неизвестна

Петехии и экхимозы — Частота неизвестна

Эритема — Частота неизвестна

Гипергидроз — Частота неизвестна

Акне — Частота неизвестна

Гиперпигментация кожи — Частота неизвестна

Нарушения со стороны мышечной, скелетной и соединительной ткани

Остеопороз — Частота неизвестна

Мышечная слабость — Частота неизвестна

Миопатия — Частота неизвестна

Мышечная атрофия — Частота неизвестна

Компрессионные переломы позвонков — Частота неизвестна

Асептический некроз головок бедренной и плечевой костей — Частота неизвестна

Патологические переломы длинных (трубчатых) костей — Частота неизвестна

Разрыв сухожилий — Частота неизвестна

Общие нарушения и реакции в месте введения

Реакции повышенной чувствительности — Частота неизвестна

Замедление темпов роста у детей — Частота неизвестна

Отрицательный азотистый баланс вследствие катаболизма белка — Частота неизвестна

Нарушение заживления ран — Частота неизвестна

Подавление кожных реакций при проведении тестов — Частота неизвестна

Лихорадка — Частота неизвестна

Классификация частот: очень часто (≥ 1/10); часто (≥ 1/100, < 1/10); нечасто (≥ 1/1000, < 1/100); редко (≥ 1/10 000, < 1/1000); очень редко (< 1/10 000); частота неизвестна (не может быть установлена на основании имеющихся данных). В источниках частоты нежелательных реакций не приведены: реакции, обусловленные тетракозактидом, зарегистрированы на постмаркетинговом этапе на основе спонтанных сообщений и данных литературы.

Симптомы. Возможным симптомом передозировки может быть задержка жидкости, развитие синдрома Иценко-Кушинга.

Лечение. Антидота не существует. Показано симптоматическое лечение.

Вальпроевая кислота и её производные

При одновременном применении тетракозактида и вальпроата у детей отмечалась тяжёлая желтуха. Следует избегать их совместного применения [2].

Противосудорожные (противоэпилептические) препараты

Совместное применение тетракозактида и других противосудорожных препаратов (например, фенитоина, клоназепама, нитразепама, фенобарбитала, примидона) может увеличивать риск повреждения печени, таким образом тетракозактид в комбинированной терапии следует применять в минимальной возможной дозе и на протяжении минимального времени [2].

Эстрогены

Эндогенные и синтетические эстрогены могут вызывать повышение концентрации общего кортизола, и, таким образом, считается адекватным применять альтернативные методы (например, кортизол слюны, индекс свободного кортизола, свободный кортизол плазмы) для оценки функционирования гипоталамо-гипофизарно-надпочечниковой системы [2].

Пероральные контрацептивы

У пациентов, получающих пероральные контрацептивы, в связи с изменением концентрации кортизол-связывающих глобулинов контроль концентрации кортизола плазмы в тесте с тетракозактидом может давать ошибочные результаты [2].

Живые и ослабленные вакцины

Одновременное применение живых или ослабленных вакцин с иммуносупрессивными дозами тетракозактида противопоказано. В период лечения не следует проводить иммунизацию живыми вакцинами, поскольку у этих пациентов отмечается снижение антительного ответа [2].

Тетракозактид следует применять только под медицинским наблюдением. Препарат нельзя вводить внутривенно.

Реакции повышенной чувствительности. Пациентам, склонным к аллергическим реакциям (в том числе страдающим бронхиальной астмой), не следует проводить лечение тетракозактидом. До назначения врач должен выяснить, склонен ли пациент к аллергическим реакциям, страдает ли он бронхиальной астмой. Также важно установить, лечился ли ранее пациент препаратами АКТГ, и если лечился, то уточнить, не вызывало ли лечение реакций повышенной чувствительности.

Если во время или после инъекции развиваются местные или системные аллергические реакции (например, выраженная эритема и болезненность в месте инъекции, крапивница, зуд, чувство жара, резкая слабость или одышка), лечение следует прекратить, а в дальнейшем следует избегать применения любых препаратов АКТГ.

Реакции повышенной чувствительности (если они вообще возникают) имеют тенденцию развиваться в пределах 30 минут после инъекции. Поэтому в течение данного времени пациент должен оставаться под медицинским наблюдением. При возникновении серьёзной анафилактической реакции немедленно вводят 0,1 % раствор эпинефрина (0,4–1 мл в/м или 0,1–0,2 мл в 10 мл 0,9 % раствора натрия хлорида внутривенно медленно) и глюкокортикостероиды внутривенно в больших дозах, при необходимости их введение повторяют.

Недостаточная диагностическая точность. В некоторых клинических ситуациях в связи с изменением концентрации кортизол-связывающих глобулинов контроль концентрации кортизола плазмы в тесте с тетракозактидом может давать ошибочные результаты. К их числу относится применение у пациентов, получающих пероральные контрацептивы, пациентов после оперативных вмешательств, в критическом состоянии, пациентов с тяжёлым поражением печени, нефротическим синдромом. В этих состояниях для оценки функционирования гипоталамо-гипофизарно-надпочечниковой системы могут применяться альтернативные параметры (кортизол слюны, индекс свободного кортизола, свободный кортизол плазмы).

Задержка натрия и воды. Задержки натрия и воды можно во многих случаях избежать при назначении низкосолевой диеты. При длительном лечении иногда может потребоваться дополнительное назначение калия. В том случае, если развиваются задержка жидкости (повышение массы тела) или синдром Иценко-Кушинга, препарат следует отменить на некоторое время или назначить в меньшей дозе (либо путём уменьшения суточной дозы наполовину, либо путём удлинения интервалов между инъекциями, например до 5–7 дней).

Усиление действия. Действие препарата может усиливаться у пациентов с гипотиреозом или циррозом печени.

Офтальмологический контроль. Длительная терапия тетракозактидом может сопровождаться развитием задней подкапсулярной катаракты и глаукомы. Поэтому необходимо наблюдение окулиста.

Травмы и хирургические вмешательства. Пациентам, перенёсшим травму или хирургическую операцию во время лечения или в пределах одного года после окончания лечения, следует увеличить дозу или возобновить лечение. В некоторых случаях может потребоваться дополнительное применение глюкокортикостероидов быстрого действия.

Минимальная эффективная доза и отмена. При проведении терапии следует применять минимальную эффективную дозу. Снижение дозы следует проводить постепенно. Длительное применение приводит к относительной недостаточности системы «гипофиз-надпочечники», которая может сохраняться на протяжении нескольких месяцев после прекращения лечения. В этих случаях следует решать вопрос о назначении соответствующей стероидной терапии.

Иммунизация. В период лечения не следует проводить иммунизацию живыми вакцинами, поскольку у этих пациентов отмечается снижение антительного ответа.

Применение у детей от 3 лет и старше. Маловероятно, что тетракозактид, назначенный в индивидуально подобранных дозах, приведёт к нарушению роста у детей. Тем не менее у детей, которым проводится длительная терапия, необходим регулярный контроль роста. Детям младшего возраста следует регулярно проводить эхокардиографию, так как во время длительной терапии высокими дозами может развиться обратимая гипертрофия миокарда.

Так как тетракозактид может воздействовать на центральную нервную систему, пациентам следует соблюдать осторожность при управлении транспортными средствами или работе с механизмами [2].