Тербинафин (Terbinafine)

Тербинафин представляет собой аллиламин, который обладает широким спектром действия в отношении грибов, вызывающих заболевания кожи, волос и ногтей, в том числе дерматофитов, таких как Trichophyton (например, T. rubrum, T. mentagrophytes, T. verrucosum, T. tonsurans, T. violaceum), Microsporum (например, M. canis), Epidermophyton floccosum, а также дрожжевых грибов рода Candida (например, C. albicans) и Malassezia (ранее Pityrosporum). В низких концентрациях тербинафин оказывает фунгицидное действие в отношении дерматофитов, плесневых и некоторых диморфных грибов. Активность в отношении дрожжевых грибов, в зависимости от их вида, может быть фунгицидной или фунгистатической [1, 2]. Тербинафин специфически подавляет ранний этап биосинтеза стеринов в клетке гриба. Это ведёт к дефициту эргостерина и к внутриклеточному накоплению сквалена, что вызывает гибель клетки гриба. Действие тербинафина осуществляется путём ингибирования фермента скваленэпоксидазы в клеточной мембране гриба. Этот фермент не относится к системе цитохрома P450, поэтому тербинафин не оказывает влияния на систему цитохрома P450 у человека и, соответственно, на метаболизм гормонов или других лекарственных препаратов [1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10]. При применении тербинафина внутрь в коже, волосах и ногтях создаются концентрации тербинафина, обеспечивающие фунгицидное действие [1, 2]. При наружном применении препарат обеспечивает фунгицидные концентрации действующего вещества в роговом слое кожи [4, 5, 6, 7].

Всасывание. После приёма внутрь тербинафин хорошо абсорбируется (> 70 %); абсолютная биодоступность тербинафина вследствие эффекта «первого прохождения» составляет примерно 50 %. После однократного приёма внутрь в дозе 250 мг его максимальная концентрация в плазме (Cmax) достигается через 1,5 часа и составляет 1,3 мкг/мл. При постоянном приёме Cmax в среднем увеличивается на 25 % по сравнению с однократным приёмом; площадь под кривой «концентрация–время» (AUC) увеличивается в 2,3 раза. Исходя из увеличения AUC, можно рассчитать эффективный период полувыведения (30 часов). Приём пищи в умеренной степени влияет на биодоступность препарата (AUC увеличивается менее чем на 20 %), коррекции дозы при одновременном приёме с пищей не требуется [1, 2]. При наружном применении абсорбция составляет менее 5 % дозы, системная биодоступность очень низкая, препарат оказывает незначительное системное действие [3, 4, 5, 6, 8, 9, 10]. При однократном применении пленкообразующего раствора на площади, в 3 раза превышающей площадь обеих стоп, экспозиция тербинафина составляла менее 0,5 % от экспозиции после приёма внутрь таблетки 250 мг [7].

Распределение. Тербинафин в значительной степени связывается с белками плазмы крови (99 %). Он быстро проникает через дермальный слой кожи и накапливается в липофильном роговом слое эпидермиса. Тербинафин также проникает в секрет сальных желёз, что обеспечивает высокую концентрацию вещества в волосяных фолликулах, волосах и в коже, богатой сальными железами. Показано также, что тербинафин проникает в ногтевые пластины в первые несколько недель после начала терапии [1, 2]. При наружном применении после нанесения препарата на кожу в роговом слое в течение 7 дней сохраняется концентрация тербинафина, обладающая фунгицидной активностью [5, 6]; после нанесения пленкообразующего раствора образуется плёнка, из которой тербинафин быстро проникает в роговой слой и присутствует в нём в течение 13 дней в концентрации, превышающей минимальную ингибирующую [7].

Биотрансформация. Тербинафин метаболизируется быстро и в существенной степени при участии как минимум семи изоферментов цитохрома P450, при этом основную роль играют изоферменты CYP2C9, CYP1A2, CYP3A4, CYP2C8 и CYP2C19. В результате биотрансформации образуются метаболиты, не обладающие противогрибковой активностью [1, 2].

Элиминация. Метаболиты тербинафина выводятся преимущественно почками. Многократное применение тербинафина, приводящее к повышению его концентрации в сыворотке крови, сопровождается трёхфазным выведением с конечным периодом полувыведения около 16,5 суток [1, 2].

Особые группы пациентов. Не выявлено изменений равновесной концентрации тербинафина в плазме в зависимости от возраста. В фармакокинетических исследованиях разовой дозы у пациентов с сопутствующими нарушениями функции почек (клиренс креатинина < 50 мл/мин) и с заболеваниями печени была показана возможность снижения клиренса тербинафина на 50 % [1, 2]. Из-за низкой всасываемости тербинафина при наружном применении фармакокинетический профиль у особых групп пациентов не изменяется [5, 6, 7].

• Онихомикоз, вызванный грибами дерматофитами (B35.1) (Таблетки [1, 2])
• Микоз волосистой части головы (B35.0) (Таблетки [1, 2])
• Грибковые инфекции кожи — лечение дерматомикозов туловища, голеней, стоп, а также дрожжевых инфекций кожи, вызываемых грибами рода Candida (например, Candida albicans), — в тех случаях, когда локализация, выраженность или распространённость инфекции обусловливают целесообразность пероральной терапии (B35.3, B35.4, B37.2) (Таблетки [1, 2])
• Профилактика и лечение грибковых инфекций кожи, в том числе микозов стоп («грибок» стопы, «стопа атлета»), паховой эпидермофитии (tinea cruris), грибковых поражений гладкой кожи тела (tinea corporis), вызванных дерматофитами (Trichophyton, Microsporum canis, Epidermophyton floccosum) (B35.3, B35.4, B35.6) (Крем [3, 4], гель [5, 6], мазь [8], раствор [7], спрей [9, 10])
• Дрожжевые инфекции кожи, вызываемые грибами рода Candida (например, Candida albicans), в частности опрелость (B37.2) (Крем [3, 4], мазь [8])
• Разноцветный лишай (Pityriasis versicolor), вызываемый Pityrosporum orbiculare (Malassezia furfur) (B36.0) (Крем [3, 4], гель [5, 6], мазь [8], спрей [9, 10])
• Микозы (дерматофитии) стоп («грибок» стопы, Tinea pedis) (B35.3) (Раствор для наружного применения [7])

• Гиперчувствительность к тербинафину.
• Детский возраст до 3 лет и/или дети с массой тела менее 20 кг — для таблеток [1, 2].
• Хроническое или активное заболевание печени — для таблеток [1, 2].
• Не рекомендуется применение у пациентов с нарушениями функции почек (клиренс креатинина < 50 мл/мин или концентрация креатинина в сыворотке крови более 300 мкмоль/л), поскольку применение у данной категории пациентов недостаточно изучено, — для таблеток [1, 2].
• Период грудного вскармливания — для наружных лекарственных форм [3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10].
• Детский возраст до 12 лет — для крема [3, 4] и мази [8].
• Детский возраст до 15 лет — для раствора для наружного применения [7].
• Детский возраст до 18 лет — для геля [5, 6] и спрея [9, 10].

• Угнетение костномозгового кроветворения [1, 2, 3, 7, 8, 9, 10].
• Кожная красная волчанка или системная красная волчанка (из-за возможного обострения) [1, 2].
• Псориаз (из-за возможного обострения) [1, 2].
• Печёночная и/или почечная недостаточность [3, 7, 8, 9, 10].
• Алкоголизм [3, 7, 9, 10].
• Опухоли [3, 7, 8, 9, 10].
• Болезни обмена веществ [3, 7, 8, 9, 10].
• Окклюзионные заболевания сосудов конечностей [3, 7, 8, 9, 10].
• Беременность [3, 4, 7, 9, 10].

Беременность. Адекватных или хорошо контролируемых клинических исследований с участием беременных женщин, принимающих тербинафин, не проводилось. В наблюдательных реестровых когортных исследованиях не отмечалось повышения риска врождённых пороков развития или спонтанных абортов у беременных, принимавших тербинафин перорально, по сравнению с теми, кто не принимал. В репродуктивных исследованиях на крысах и кроликах при пероральных дозах, в 12 и 23 раза превышающих максимально рекомендованную дозу для человека (с учётом площади поверхности тела) соответственно, тербинафин не демонстрировал репродуктивную токсичность у животных. В случае необходимости тербинафин может быть назначен во время беременности [1, 2]. Для наружных лекарственных форм: в экспериментальных исследованиях тератогенных свойств тербинафина выявлено не было; поскольку клинический опыт применения у беременных женщин очень ограничен, наружные формы не следует применять, кроме случаев крайней необходимости — только если предполагаемая польза для матери превышает потенциальный риск для плода [3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10].

Лактация. Тербинафин проникает в грудное молоко. Максимальное соотношение концентрации тербинафина в молоке и плазме крови составляет 7:1; ожидается, что ребёнок, находящийся на грудном вскармливании, максимально получит 16 % от суточной дозы кормящей матери. Самая высокая концентрация тербинафина в грудном молоке наблюдалась в течение первых 6 часов после приёма препарата и затем уменьшалась приблизительно на 70 % в следующие 6–12 часов. Преимущества грудного вскармливания для здоровья и развития ребёнка должны сопоставляться с клинической ситуацией у матери и любыми потенциальными нежелательными реакциями тербинафина для ребёнка [1, 2]. Для наружных лекарственных форм грудное вскармливание является противопоказанием: тербинафин выделяется с грудным молоком, препарат не следует назначать кормящим матерям; не следует допускать контакта младенца с любой поверхностью кожи, обработанной препаратом [3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10].

Данных о влиянии тербинафина на фертильность у людей нет. Исследования у крыс не выявили нежелательного влияния на фертильность и репродуктивную способность. Отсутствуют специальные рекомендации для женщин с сохранённым репродуктивным потенциалом [1, 2].

Таблетки (взрослые): внутрь, вне зависимости от приёма пищи, запивая водой; желательно применять препарат в одно и то же время суток. Взрослым — 250 мг 1 раз в сутки. Рекомендуемая продолжительность лечения: дерматомикоз стоп (межпальцевый, подошвенный или по типу носков) — 2–6 недель; дерматомикоз туловища, голеней — 2–4 недели; кандидоз кожи — 2–4 недели; микоз волосистой части головы — 4 недели; онихомикоз — 6–12 недель (при онихомикозе кистей в большинстве случаев достаточно 6 недель, при онихомикозе стоп — 12 недель) [1, 2].

Таблетки (дети старше 3 лет): 1 раз в сутки, доза зависит от массы тела: 20–40 кг — 125 мг (1/2 таблетки 250 мг); более 40 кг — 250 мг [1, 2].

Таблетки (лица пожилого возраста): изменения режима дозирования не требуется; при применении следует учитывать возможность сопутствующего нарушения функции печени или почек [1, 2].

Крем (взрослые и дети с 12 лет): наружно, 1 или 2 раза в сутки тонким слоем на предварительно очищенную и высушенную поражённую кожу и прилегающие участки, слегка втирая. Средняя продолжительность лечения: дерматомикоз туловища, голеней — 1 неделя; дерматомикоз стоп — 1 неделя; кандидоз кожи — 1–2 недели; разноцветный лишай — 2 недели [3, 4].

Гель (взрослые и дети старше 18 лет [5]; взрослые от 18 лет [6]): наружно, тонким слоем на поражённую и прилегающую интактную кожу, слегка втирая. Средняя продолжительность лечения: микозы стоп, паховая эпидермофития, грибковые поражения гладкой кожи, разноцветный лишай — 1 неделя, 1 раз в день [5, 6].

Мазь (взрослые и дети с 12 лет): наружно, 1 или 2 раза в сутки тонким слоем на очищенную и подсушенную поражённую кожу и прилегающие участки, слегка втирая. Средняя продолжительность лечения: дерматомикоз туловища, голеней — 1 неделя; дерматомикоз стоп — 1 неделя (ороговелости, трещины, зуд и шелушение кожи, вызванные грибком стопы, — 2 недели); кандидоз кожи — 1–2 недели; разноцветный лишай — 2 недели [8].

Раствор для наружного применения пленкообразующий (взрослые и подростки с 15 лет): наружно, однократно на обе стопы. Перед нанесением вымыть и высушить стопы и руки; нанести тонкий слой между пальцами и вокруг них, на подошву и боковые части стопы на высоту до 1,5 см; так же обработать вторую стопу, даже если она выглядит здоровой; высушить раствор в течение 1–2 минут до образования плёнки. Повторное нанесение не проводится; обработанную область не следует мыть в течение 24 часов [7].

Спрей (взрослые от 18 лет): наружно, распыляют на предварительно очищенные и подсушенные поражённые участки в количестве, достаточном для их увлажнения, и на прилегающие участки. Режим дозирования: дерматомикоз туловища, голеней — 1 раз в сутки в течение 1 недели; паховый дерматомикоз (опрелость) — 1 раз в сутки в течение 1 недели; дерматомикоз стоп — 1 раз в сутки в течение 1 недели; разноцветный лишай — 2 раза в сутки в течение 1 недели [9, 10].

Нарушения со стороны крови и лимфатической системы

Анемия — Нечасто (Таблетки [1, 2])

Нейтропения, агранулоцитоз, панцитопения, тромбоцитопения — Очень редко (Таблетки [1, 2])

Нарушения со стороны иммунной системы

Анафилактоидные реакции (включая ангионевротический отёк), кожная и системная красная волчанка (или их обострение) — Очень редко (Таблетки [1, 2])

Анафилактические реакции, синдром, подобный сывороточной болезни — Частота неизвестна (Таблетки [1, 2])

Реакции гиперчувствительности (сыпь) — Частота неизвестна (Наружные формы [3, 4, 5, 6, 8, 9, 10])

Нарушения психики

Депрессия — Часто (Таблетки [1, 2])

Тревога — Нечасто (Таблетки [1, 2])

Нарушения со стороны нервной системы

Головная боль — Очень часто (Таблетки [1, 2])

Головокружение, нарушение вкусовых ощущений вплоть до их потери — Часто (Таблетки [1, 2])

Парестезия, гипестезия — Нечасто (Таблетки [1, 2])

Потеря обоняния (в том числе длительная), снижение обоняния — Частота неизвестна (Таблетки [1, 2])

Нарушения со стороны органа зрения

Нарушение зрения — Нечасто (Таблетки [1, 2])

Затуманивание зрения, снижение остроты зрения — Частота неизвестна (Таблетки [1, 2])

Раздражение глаз — Редко (Наружные формы [3, 4, 5, 6, 8, 9, 10])

Нарушения со стороны органа слуха и лабиринтные нарушения

Шум в ушах — Нечасто (Таблетки [1, 2])

Тугоухость, нарушение слуха — Частота неизвестна (Таблетки [1, 2])

Нарушения со стороны сосудов

Васкулит — Частота неизвестна (Таблетки [1, 2])

Нарушения со стороны желудочно-кишечного тракта

Вздутие живота, снижение аппетита, диспепсия, тошнота, слабо выраженная боль в животе, диарея — Очень часто (Таблетки [1, 2])

Панкреатит — Частота неизвестна (Таблетки [1, 2])

Нарушения со стороны печени и желчевыводящих путей

Гепатобилиарная дисфункция (преимущественно холестатической природы), в том числе печёночная недостаточность (включая очень редкие случаи тяжёлой печёночной недостаточности), гепатит, желтуха, холестаз, повышение активности «печёночных» ферментов — Редко (Таблетки [1, 2])

Нарушения со стороны кожи и подкожных тканей

Кожная сыпь, крапивница — Очень часто (Таблетки [1, 2])

Реакции фоточувствительности — Нечасто (Таблетки [1, 2])

Синдром Стивенса—Джонсона, токсический эпидермальный некролиз, острый генерализованный экзантематозный пустулёз, многоформная эритема, токсическая кожная сыпь, эксфолиативный дерматит, буллёзный дерматит, псориазоподобные высыпания или обострение псориаза, алопеция — Очень редко (Таблетки [1, 2])

Лекарственная реакция с эозинофилией и системными проявлениями (DRESS-синдром) — Частота неизвестна (Таблетки [1, 2])

Шелушение кожи, зуд — Часто (Наружные формы [3, 4, 6, 8, 9, 10])

Повреждение кожи, образование корок, поражение кожи, нарушение пигментации, эритема, ощущение жжения кожи — Нечасто (Наружные формы [3, 4, 5, 6, 8, 9, 10])

Ощущение сухости кожи, контактный дерматит, экзема — Редко (Наружные формы [3, 4, 5, 6, 8, 9, 10])

Сыпь — Частота неизвестна (Наружные формы [3, 4, 5, 6, 8, 9, 10])

Аллергические реакции (сыпь, покраснение, буллёзный дерматит, крапивница) — Очень редко (Раствор для наружного применения [7])

Нарушения со стороны скелетно-мышечной и соединительной ткани

Артралгия, миалгия — Очень часто (Таблетки [1, 2])

Рабдомиолиз — Частота неизвестна (Таблетки [1, 2])

Общие расстройства и нарушения в месте введения

Чувство усталости — Часто (Таблетки [1, 2])

Повышение температуры тела — Нечасто (Таблетки [1, 2])

Гриппоподобный синдром — Частота неизвестна (Таблетки [1, 2])

Боль, боль в месте нанесения, раздражение в месте нанесения — Нечасто (Наружные формы [3, 4, 5, 6, 8, 9, 10])

Обострение симптомов заболевания — Редко (Наружные формы [3, 4, 5, 6, 8, 9, 10])

Лабораторные и инструментальные данные

Снижение массы тела (вторично по отношению к нарушению вкусовых ощущений) — Нечасто (Таблетки [1, 2])

Повышение активности креатинфосфокиназы (КФК) в сыворотке крови — Частота неизвестна (Таблетки [1, 2])

Классификация частот: очень часто (≥ 1/10); часто (≥ 1/100, но < 1/10); нечасто (≥ 1/1000, но < 1/100); редко (≥ 1/10 000, но < 1/1000); очень редко (< 1/10 000); частота неизвестна (на основании имеющихся данных оценить невозможно).

Симптомы. Имеются сообщения о нескольких случаях передозировки таблеток (принятая доза до 5 г), при которых отмечались головная боль, тошнота, боль в эпигастральной области и головокружение [1, 2]. Для наружных лекарственных форм передозировка практически исключена вследствие низкого системного всасывания; при случайном приёме содержимого упаковки внутрь можно ожидать развития тех же симптомов, что и при передозировке таблеток; следует учитывать содержание в наружных препаратах этилового спирта [3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10].

Лечение. Мероприятия по выведению препарата — в первую очередь назначение активированного угля и промывание желудка; при необходимости — симптоматическая и поддерживающая терапия [1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10].

Взаимодействия клинически значимы для системной (пероральной) формы; для наружных лекарственных форм клинически значимых лекарственных взаимодействий не описано [3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10].

Ингибиторы изоферментов CYP2C9 и CYP3A4

Флуконазол увеличивает Cmax и AUC тербинафина на 52 % и 69 % соответственно вследствие угнетения изоферментов CYP2C9 и CYP3A4. Подобное увеличение экспозиции тербинафина может возникать при применении других препаратов, ингибирующих CYP2C9 и CYP3A4, например кетоконазола и амиодарона [1, 2].

Циметидин

Циметидин может усиливать действие тербинафина или увеличивать его концентрацию в плазме, снижая клиренс тербинафина на 33 % [1, 2].

Индукторы метаболизма (рифампицин)

Плазменный клиренс тербинафина может ускоряться под влиянием препаратов — индукторов метаболизма. Рифампицин может ослаблять действие тербинафина или уменьшать его концентрацию в плазме, увеличивая клиренс тербинафина на 100 % [1, 2].

Субстраты изофермента CYP2D6

Тербинафин подавляет метаболизм, опосредуемый изоферментом CYP2D6. Это может быть клинически значимо для препаратов, метаболизирующихся преимущественно этим ферментом (трициклические антидепрессанты, бета-адреноблокаторы, селективные ингибиторы обратного захвата серотонина, антиаритмические препараты IA, IB, IC классов и ингибиторы моноаминоксидазы типа B), в случае, если применяемый одновременно препарат имеет малый диапазон терапевтической концентрации. Тербинафин снижает клиренс дезипрамина на 82 % [1, 2].

Циклоспорин

Тербинафин может ослаблять действие циклоспорина и уменьшать его концентрацию в плазме крови, повышая клиренс циклоспорина на 15 % [1, 2].

Кофеин

Тербинафин может усиливать действие кофеина или увеличивать его концентрацию в плазме крови, снижая клиренс кофеина при внутривенном введении на 19 % [1, 2].

Пероральные контрацептивы

Имеются сообщения о нескольких случаях нарушения менструального цикла у пациенток, принимавших тербинафин одновременно с пероральными контрацептивами, хотя частота этих нарушений не превышает среднюю частоту таких нарушений у пациенток, принимающих только пероральные контрацептивы [1, 2].

Оценка функции печени. До начала применения тербинафина в таблетках необходимо провести анализ функции печени. Гепатотоксичность может возникнуть как у пациентов с предшествующими заболеваниями печени, так и без них. В течение терапии рекомендовано периодическое исследование функции печени (через 4–6 недель после начала лечения). Лечение должно быть немедленно прекращено в случае повышения активности «печёночных» проб. Пациенты должны быть предупреждены о необходимости немедленно информировать врача о возникновении таких симптомов, как стойкая тошнота, снижение аппетита, чувство усталости, рвота, боли в правом подреберье, желтуха, тёмная моча или светлый кал [1, 2].

Серьёзные кожные реакции. На фоне применения тербинафина крайне редко отмечались серьёзные кожные реакции (синдром Стивенса—Джонсона, токсический эпидермальный некролиз, лекарственная сыпь с эозинофилией и системными симптомами). При появлении прогрессирующей кожной сыпи лечение следует прекратить [1, 2].

Реакции со стороны крови. При применении тербинафина в таблетках отмечались крайне редкие изменения клеточного состава крови (нейтропения, агранулоцитоз, тромбоцитопения, панцитопения). В случае развития качественных или количественных изменений форменных элементов крови следует установить причину нарушений и рассмотреть вопрос о снижении дозы или прекращении терапии [1, 2].

Псориаз и красная волчанка. Тербинафин следует применять с осторожностью у пациентов с псориазом и красной волчанкой из-за возможного обострения данных заболеваний [1, 2].

Ингибирование CYP2D6. Тербинафин подавляет метаболизм, опосредуемый изоферментом CYP2D6, поэтому необходимо постоянное наблюдение за пациентами, получающими одновременно препараты, преимущественно метаболизирующиеся с участием этого фермента и имеющие малый диапазон терапевтической концентрации [1, 2].

Наружное применение. Наружные лекарственные формы предназначены только для наружного применения; их не следует наносить на кожу лица (гель, спрей) [5, 6, 9, 10]; следует избегать попадания препарата в глаза и на слизистые оболочки. При случайном попадании в глаза необходимо немедленно промыть их проточной водой. При развитии аллергических реакций препарат следует отменить. Нерегулярное применение или преждевременное прекращение лечения повышает риск рецидива инфекции [3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10].

Влияние тербинафина в таблетках на способность управлять автотранспортом и работать с механизмами не изучалось. При развитии головокружения на фоне терапии пациентам не следует управлять автотранспортом и/или работать с механизмами [1, 2]. При наружном применении тербинафин не оказывает влияния на способность управлять транспортными средствами и работать с механизмами [3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10].