Теразозин (Terazosin)

• 1.1.1 Альфа-адреноблокаторы
• 11.7.4 Средства, влияющие на обмен веществ в предстательной железе, и корректоры уродинамики

Механизм действия и фармакодинамические эффекты. Теразозин расширяет артерии благодаря конкурентному антагонизму по отношению к постсинаптическим α₁-адренорецепторам. Теразозин вызывает постепенное снижение АД с последующим длительным гипотензивным действием.

Влияние на липидный обмен. Теразозин в терапевтических дозах уменьшает концентрацию общего холестерина (ХС) крови на 2–3 % и сумму концентраций ХС липопротеинов низкой плотности (ЛПНП) и ХС липопротеинов очень низкой плотности (ЛПОНП) крови на 3–7 % по сравнению с показателями до лечения. Кроме того, повышение концентрации общего ХС, отмечавшееся на фоне приема других гипотензивных препаратов, не наблюдали, если в комбинации с ними использовали теразозин. Доброкачественная гиперплазия предстательной железы. Антагонисты α₁-адренорецепторов улучшают уродинамику у пациентов с ДГПЖ. Симптомы ДГПЖ связаны с повышением тонуса гладкой мускулатуры выходного отдела мочевого пузыря (треугольника и шейки мочевого пузыря, проксимальной части уретры) и простаты, которое контролируют α₁-адренорецепторы. In vitro теразозин тормозил сокращения гладких мышц простаты человека, вызванные фенилэфрином. В клинических исследованиях теразозин улучшал уродинамику и устранял симптомы у пациентов с ДГПЖ.

Всасывание. Теразозин быстро и почти полностью (80–100 %) всасывается из желудочно-кишечного тракта (ЖКТ) вне зависимости от приема пищи. Обладает очень малым эффектом первичного прохождения через печень. Действие теразозина начинается примерно через 15 мин после введения однократной дозы, максимальная концентрация в плазме крови (Cmax) достигается в течение 1 ч, а максимальный эффект наступает через 2–3 ч после приема внутрь. Продолжительность действия — 24 ч.

Распределение. Теразозин в значительной степени (90–94 %) связывается с белками плазмы крови. Связь с белками не зависит от общей концентрации действующего вещества.

Биотрансформация. Основные метаболиты теразозина образуются в печени путем деметилирования и конъюгации.

Элиминация. Примерно 10 % принятой внутрь дозы выводится почками и 20 % — через кишечник в неизменной форме. Функция почек не влияет на выведение препарата.

Линейность (нелинейность). При приеме теразозина внутрь в дозном интервале от 2 до 10 мг значения площади под кривой «концентрация—время» (AUC) и Cmax повышаются пропорционально дозе.

• Симптоматическое лечение доброкачественной гиперплазии предстательной железы (ДГПЖ) (Таблетки 2 мг, 5 мг)
• Лечение артериальной гипертензии (в составе комбинированной терапии) (Таблетки 2 мг, 5 мг)

• Гиперчувствительность к теразозину, другим хиназолинам и α-адреноблокаторам
• Одновременное применение с ингибиторами фосфодиэстеразы-5 (ФДЭ-5), такими как силденафил, тадалафил и варденафил
• Сопутствующая обструкция верхних мочевыводящих путей
• Хронические инфекционные заболевания мочевыводящих путей или камни в мочевом пузыре
• Артериальная гипотензия
• Склонность к ортостатическим нарушениям регуляции, в том числе в анамнезе
• Печеночная недостаточность тяжелой степени
• Почечная недостаточность тяжелой степени
• Снижение скорости оттока мочи
• Анурия
• Обмороки при мочеиспускании в анамнезе
• Беременность и период грудного вскармливания
• Детский возраст до 18 лет

• Заболевания сердечно-сосудистой системы: отек легких при аортальном или митральном стенозе; сердечная недостаточность (СН) с повышенным минутным выбросом; правожелудочковая недостаточность, обусловленная тромбоэмболией легочной артерии (ТЭЛА) или экссудативным перикардитом; левожелудочковая СН с низким давлением наполнения желудочков
• Печеночная недостаточность легкой и средней степени тяжести
• Почечная недостаточность легкой и средней степени тяжести
• Нарушения мозгового кровообращения
• Пожилой возраст (старше 65 лет)
• Ишемическая болезнь сердца (ИБС)
• Гипертензивная ретинопатия III или IV степени
• Сахарный диабет 1 типа
• Одновременное применение теразозина с тиазидными диуретиками или другими гипотензивными средствами
• Дегидратация, снижение потребления поваренной соли (например, соблюдение бессолевой диеты)
• Нарушения водно-солевого обмена

Беременность. Применение теразозина во время беременности противопоказано. Исследования репродуктивной токсичности у крыс и кроликов показали, что при применении токсичных для самок доз (в 60–280 раз превышающих максимально рекомендуемую дозу для человека) наблюдались резорбция плода, уменьшение массы тела плода, более частое развитие дополнительных ребер и снижение послеродовой выживаемости.

Лактация. Данных о проникновении теразозина в грудное молоко нет. Период грудного вскармливания является противопоказанием; при необходимости применения препарата в период лактации грудное вскармливание следует прекратить.

Данные о влиянии теразозина на фертильность у человека отсутствуют. При многократном применении теразозина у крыс в дозах, в 20–30 раз превышающих максимально рекомендуемую дозу для человека, наблюдалось снижение фертильности и атрофия яичек у самцов.

Таблетки 2 мг, 5 мг (взрослые). Внутрь. Таблетку следует глотать целиком, не разжевывая, запивая стаканом воды, независимо от времени приема пищи.

Симптоматическая терапия ДГПЖ. Дозу подбирают индивидуально на основании ответной реакции пациента на проводимую терапию. Начальная доза для всех пациентов, которую не следует превышать в течение первой недели терапии, — 1 мг 1 раз в сутки (1/2 таблетки по 2 мг) перед сном, после чего пациент должен находиться в постели 6–8 часов. При применении первой дозы необходимо тщательно контролировать артериальное давление (АД), чтобы снизить риск развития ортостатической артериальной гипотензии. Доза может быть увеличена до 2 мг 1 раз в сутки в течение 14 дней, после чего переходят на применение по 5 мг 1 раз в сутки в течение 7 дней (как правило, на ночь). Увеличение дозы возможно только при хорошей переносимости ранее принимаемой дозы. Терапевтический ответ оценивается в течение 4 недель после начала терапии. Обычно для достижения терапевтического эффекта требуются поддерживающие дозы 5–10 мг 1 раз в сутки. Максимальная суточная доза — 10 мг. Если применение препарата прерывается на несколько дней или более, терапию следует возобновлять с начальной дозы.

Артериальная гипертензия (в составе комбинированной терапии). Доза и интервалы между приемом доз (12–24 часа) подбираются в соответствии с реакцией снижения АД для каждого пациента индивидуально. При добавлении препарата к уже проводимой гипотензивной терапии за пациентом следует тщательно наблюдать на случай возникновения артериальной гипотензии. При совместном применении теразозина с диуретиком или другим гипотензивным препаратом может потребоваться снижение дозы теразозина и повторное ее титрование под наблюдением врача. Начальная доза для всех пациентов, которую не следует превышать, — 1 мг (1/2 таблетки по 2 мг) перед сном; необходимо наблюдение за пациентом, чтобы снизить риск развития выраженного снижения АД. Доза может быть постепенно увеличена для достижения желаемого снижения АД. Обычная доза колеблется в пределах от 1 мг до 5 мг 1 раз в сутки. Максимальная суточная доза — 20 мг. В конце промежутка между дозами следует измерить АД для того, чтобы убедиться в поддержании целевого уровня АД; также может оказаться полезным измерение АД через 2 или 3 часа после приема препарата для того, чтобы убедиться, что снижение АД стабильно. Если действие препарата через 24 часа значительно уменьшается, можно попытаться увеличить дозу или применить препарат 2 раза в сутки; в последнем случае следует также выяснить, наблюдаются ли такие нежелательные реакции, как головокружение, ощущение сердцебиения или ортостатическая гипотензия через 2–3 часа после приема препарата. Если прием препарата прерывается на несколько дней или более, терапию следует возобновлять с начальной дозы.

Пациенты пожилого возраста. Коррекция дозы не требуется, но необходим постоянный контроль за состоянием пациентов.

Пациенты с нарушением функции почек. При почечной недостаточности легкой и средней степени тяжести суточную дозу следует подбирать с осторожностью. Применение теразозина у пациентов с почечной недостаточностью тяжелой степени противопоказано.

Пациенты с нарушением функции печени. При печеночной недостаточности легкой и средней степени тяжести суточную дозу следует подбирать с особой осторожностью. Применение у пациентов с печеночной недостаточностью тяжелой степени не изучалось, в связи с чем противопоказано.

Дети. Применение теразозина у детей и подростков в возрасте до 18 лет противопоказано.

Инфекции и инвазии

Синусит — Часто

Инфекции верхних дыхательных путей — Частота неизвестна

Бронхит — Частота неизвестна

Фарингит — Частота неизвестна

Ринит — Частота неизвестна

Гриппоподобный синдром — Частота неизвестна

Инфекции мочевыводящих путей — Частота неизвестна

Лихорадка — Частота неизвестна

Нарушения со стороны крови и лимфатической системы

Тромбоцитопения — Частота неизвестна

Нарушения со стороны иммунной системы

Анафилактические реакции — Очень редко

Эндокринные нарушения

Увеличение массы тела — Редко

Психические нарушения

Повышенная раздражительность — Часто

Депрессия — Нечасто

Тревожность — Частота неизвестна

Нарушения со стороны нервной системы

Головокружение — Часто

Слабость — Часто

Головная боль — Часто

Сонливость — Часто

Парестезия — Часто

Бессонница — Частота неизвестна

Нарушения со стороны органа зрения

Снижение остроты зрения — Часто

Нарушение цветового восприятия — Часто

Конъюнктивит — Частота неизвестна

Нарушения со стороны органа слуха и лабиринта

Вертиго — Очень часто

Шум в ушах — Частота неизвестна

Нарушения со стороны сердца

Ощущение сердцебиения — Часто

Тахикардия — Часто

Боль в груди — Часто

Фибрилляция предсердий (причинно-следственная связь с приемом препарата не установлена) — Частота неизвестна

Нарушения сердечного ритма — Частота неизвестна

Нарушения со стороны сосудов

Обморок (особенно при быстром переходе из положения «лежа» в положение «стоя» или «сидя» — постуральная гипотензия) — Часто

Вазодилатация — Частота неизвестна

Ортостатическая гипотензия — Частота неизвестна

Нарушения со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения

Одышка — Часто

Заложенность носа — Часто

Кашель — Частота неизвестна

Носовые кровотечения — Частота неизвестна

Желудочно-кишечные нарушения

Тошнота — Часто

Боль в области живота — Частота неизвестна

Запор — Частота неизвестна

Диарея — Частота неизвестна

Рвота — Частота неизвестна

Диспепсия — Частота неизвестна

Сухость слизистой оболочки полости рта — Частота неизвестна

Метеоризм — Частота неизвестна

Нарушения со стороны кожи и подкожных тканей

Гипергидроз — Частота неизвестна

Кожная сыпь — Частота неизвестна

Кожный зуд — Частота неизвестна

Крапивница — Частота неизвестна

Нарушения со стороны мышечной, скелетной и соединительной ткани

Боль в конечностях — Часто

Боль в спине — Часто

Артралгия — Частота неизвестна

Артрит — Частота неизвестна

Артропатия — Частота неизвестна

Боль в области шеи — Частота неизвестна

Боль в плече — Частота неизвестна

Нарушения со стороны почек и мочевыводящих путей

Недержание мочи (в основном у женщин в постменопаузе) — Частота неизвестна

Позывы к мочеиспусканию (учащение) — Частота неизвестна

Нарушения со стороны репродуктивной системы и молочных желез

Эректильная дисфункция — Часто

Снижение либидо — Нечасто

Приапизм — Частота неизвестна

Общие нарушения и реакции в месте введения

Астения — Очень часто

Повышенная утомляемость — Часто

Периферические отёки — Часто

Отёк слизистых — Часто

Отёк лица — Частота неизвестна

Гипертермия — Частота неизвестна

Боль в грудной клетке — Частота неизвестна

Лабораторные и инструментальные данные

Гемодилюция (например, снижение гематокрита, гемоглобина, количества лейкоцитов, концентрации общего белка и альбумина) — Частота неизвестна

Классификация частот: очень часто (≥1/10), часто (≥1/100, но <1/10), нечасто (≥1/1000, но <1/100), редко (≥1/10 000, но <1/1000), очень редко (<1/10 000), частота неизвестна (невозможно оценить на основании имеющихся данных).

Симптомы. Наиболее частыми проявлениями передозировки теразозином являются выраженное снижение АД, нарушение координации движений, обморок, нарушение водно-электролитного баланса, недостаточность периферического кровообращения.

Лечение. Проводится промывание желудка, применение адсорбирующих средств, симптоматическая терапия. При выраженном снижении АД пациента необходимо уложить на спину с приподнятыми нижними конечностями. При необходимости в случае возникновения шока назначают плазмозамещающие средства с последующим применением вазопрессорных препаратов. Следует контролировать функцию почек и поддерживать водный и электролитный баланс. Специфического антидота нет. Гемодиализ при указанных состояниях не эффективен.

Другие гипотензивные средства

При одновременном применении теразозина с другими гипотензивными средствами возможно усиление антигипертензивного действия. Может потребоваться снижение дозы теразозина или даже его отмена и повторное титрование дозы препарата под контролем врача.

Тиазидные диуретики

При одновременном применении с тиазидными диуретиками может потребоваться снижение дозы теразозина или даже его отмена и повторное титрование дозы препарата под контролем врача.

Другие α-адреноблокаторы

Одновременное применение теразозина с другими α-адреноблокаторами не рекомендуется в связи с увеличением частоты проявления нежелательных реакций.

Вазодилататоры и нитраты

При одновременном применении с вазодилататорами и нитратами может усиливаться антигипертензивное действие теразозина.

Ингибиторы фосфодиэстеразы-5 (ФДЭ-5)

Одновременное применение теразозина и ингибиторов ФДЭ-5 (таких как силденафил, тадалафил и варденафил) может быть причиной развития выраженного снижения АД; одновременное применение противопоказано.

Нестероидные противовоспалительные препараты (особенно индометацин)

Нестероидные противовоспалительные препараты (особенно индометацин) могут снижать антигипертензивный эффект теразозина вследствие подавления синтеза простагландинов и/или задержки жидкости и натрия.

Эстрогены

Эстрогены могут снижать антигипертензивный эффект теразозина вследствие подавления синтеза простагландинов и/или задержки жидкости и натрия.

Допамин, эпинефрин, норэпинефрин, метараминол, метоксамин, фенилэфрин

Теразозин может ослаблять периферический сосудосуживающий эффект допамина, эпинефрина, норэпинефрина, метараминола, метоксамина и фенилэфрина.

Симпатомиметики

Симпатомиметики могут ослаблять антигипертензивный эффект теразозина.

Клонидин

Теразозин снижает антигипертензивный эффект клонидина, введенного внутривенно.

Адсорбенты и антациды

Всасывание теразозина снижается при одновременном приеме адсорбентов и антацидов.

Подтверждение диагноза ДГПЖ и оценка эффективности. Перед началом лечения пациентов с ДГПЖ следует исключить злокачественное новообразование предстательной железы или другие причины, приводящие к задержке мочи. Эффективность проводимой терапии оценивают через 4–6 недель лечения поддерживающими дозами. Уменьшение симптомов ДГПЖ возможно уже на второй неделе лечения, однако наступление терапевтического эффекта может затянуться до 6 и более недель. Если после 6 недель применения максимально рекомендованной дозы улучшение показателей урофлоуметрии незначительно отличается от исходных показателей, прием препарата рекомендуется прекратить. Лечение следует прекратить, если возникающие нежелательные реакции более серьезны, чем симптомы ДГПЖ, или при развитии у пациента осложнений со стороны мочевыводящего тракта во время приема препарата.

«Эффект первой дозы». Независимо от показаний, по которым принимается препарат, во избежание развития «эффекта первой дозы» начальная доза теразозина не должна превышать 1 мг. Для снижения риска развития ортостатической артериальной гипотензии первую дозу рекомендуется принимать в вечернее время перед сном, после чего пациент должен находиться в постели в течение 6–8 ч. Риск возникновения выраженного снижения АД наиболее высок в течение 30–90 мин после приема препарата, а также повышен у пациентов, одновременно получающих бета-адреноблокаторы и диуретики, при уменьшении объема циркулирующей крови (ОЦК), малосолевой диете, а также при возобновлении лечения после перерыва (несколько дней).

Информирование пациента. Пациента необходимо проинформировать о том, что при первых признаках ортостатической гипотензии (головокружение, слабость) он должен сесть или лечь и оставаться в этом положении до тех пор, пока самочувствие не улучшится, а также об увеличении риска развития выраженного снижения АД при употреблении алкоголя, длительном стоянии или выполнении физических упражнений, а также при высокой температуре окружающей среды.

Одновременное применение с гипотензивными средствами и ингибиторами ФДЭ-5. Следует соблюдать осторожность при одновременном применении с тиазидными диуретиками или другими гипотензивными средствами; при необходимости комбинированной терапии дозу теразозина снижают. Одновременное применение ингибиторов ФДЭ-5, в том числе силденафила, тадалафила, варденафила, и теразозина может привести к выраженному снижению АД у некоторых пациентов и противопоказано.

Пожилые пациенты. Подбор поддерживающей дозы у пожилых пациентов, особенно у пациентов с ДГПЖ в возрасте более 65 лет, рекомендуется проводить с осторожностью под врачебным контролем в связи с высоким риском развития ортостатической гипотензии в этой группе пациентов.

Заболевания сердца. В связи с сосудорасширяющим действием теразозин следует с осторожностью применять у пациентов с заболеваниями сердца: отек легких, обусловленный стенозом аортального или митрального клапана; СН с высоким сердечным выбросом; правожелудочковая СН, обусловленная ТЭЛА или перикардиальным выпотом; левожелудочковая СН с низким давлением наполнения желудочков. У пациентов с тяжелой ИБС очень быстрое или чрезмерное снижение АД может привести к утяжелению стенокардии.

Интраоперационный синдром атоничной радужки. У некоторых пациентов, ранее принимавших тамсулозин, при проведении хирургического вмешательства по поводу катаракты был отмечен «интраоперационный синдром атоничной радужки» (Intraoperative floppy iris syndrome, IFIS; разновидность синдрома узкого зрачка). При проведении хирургического вмешательства по поводу катаракты необходимо проинформировать хирурга-офтальмолога о применении блокаторов α₁-адренорецепторов.

Нарушение функции печени. При применении у пациентов с нарушением функции печени следует соблюдать осторожность в связи с тем, что метаболизм теразозина осуществляется в печени. Применение у пациентов с тяжелой печеночной недостаточностью противопоказано. В процессе лечения не изменяется концентрация простат-специфичного антигена (ПСА).

Препарат в значительной мере влияет на способность управлять транспортными средствами и механизмами. Могут возникать головокружение, ощущение потери сознания и обморок, особенно в первые дни применения препарата, при увеличении дозы или при возобновлении терапии. Пациентов следует предупредить о возможных нежелательных реакциях и ситуациях, когда они могут появляться, а также им следует посоветовать воздержаться от управления транспортными средствами и механизмами и занятий потенциально опасными видами деятельности в течение примерно 12 часов после приема первой дозы или при повышении дозы. Позднее в процессе лечения степень ограничений следует устанавливать для каждого пациента индивидуально.